El riesgo sísmico es un concepto que considera la posibilidad de que se produzcan pérdidas de vidas humanas y pérdidas económicas debidas a la acción de un terremoto. Tiene dos componentes principales: la peligrosidad sísmica y la vulnerabilidad sísmica. Para evaluar la peligrosidad sísmica en un punto del territorio se deben considerar conjuntamente la peligrosidad regional y la peligrosidad local. El cálculo de la peligrosidad regional se basa en la estimación del movimiento del suelo producido por el mayor terremoto representativo de la sismicidad de una región o por la contribución de toda la sismicidad regional. La peligrosidad local considera los efectos de suelo, los efectos topográficos, o los efectos inducidos por los sismos como son los deslizamientos o la licuefacción. En la mayor parte de los terremotos destructivos recientes (Michocán en 1985, Loma Prieta en 1989, Kobe en 1995, Turquía en 1999) se ha observado la importancia de los efectos sísmicos locales, como por ejemplo la amplificación del movimiento del suelo debida a efectos de sitio, en la distribución de los daños.El principal objetivo de esta tesis doctoral es exponer y aplicar distintas técnicas y metodologías, tanto experimentales como de simulación numérica, para la evaluación de la peligrosidad sísmica a escala local, adaptadas a distintos grados o niveles de exigencia y para ámbitos con distintas densidades de población. A lo largo de este trabajo se han comprobado las ventajas e inconvenientes de la aplicación de estos métodos en ámbitos rurales y urbanos.En este trabajo se ha realizado un estudio de microzonación sísmica en dos zonas urbanas: la cubeta de Andorra la Vella y la ciudad de Málaga, y en una zona rural: el valle de la Cerdanya. Partiendo de los cálculos de la amplificación del movimiento del suelo en la cubeta de Andorra la Vella, el valle de la Cerdanya y la ciudad de Málaga se propone una metodología avanzada para el cálculo de la amplificación del movimiento del suelo debida a efectos locales, en términos de la intensidad macrosísmica y en términos de la aceleración espectral. Finalmente, se propone un conjunto de metodologías que respondan a distintos requerimientos o exigencias para la obtención de la microzonación o evaluación de la peligrosidad sísmica a escala local.Por otro lado, se ha aplicado el método de Newmark de cálculo de estabilidad de laderas para obtener la peligrosidad de desprendimientos activados por vibraciones del terreno producidas por voladuras. Los resultados obtenidos en este estudio se han aplicado como criterios de prevención durante la excavación de un túnel en el macizo rocoso del Roc del Dui, en el municipio de Queralbs situado en el Pirineo Oriental catalán. / This project is divided in two sections. The first one deals with seismic microzonation for urban and rural areas and the second one evaluates the slope stability under vibratory loads generated by blasting in a tunnel excavation.Seismic risk assessment considers the possibility of human and economic losses due to a seismic motion. This concept has two principal components: the seismic hazard and the seismic vulnerability. Regional and local seismic hazard must be considered to evaluate overall seismic hazard in a specific location. The regional seismic hazard can be calculated assuming a deterministic approach, the soil motion is produced by the largest representative earthquake of the region, or assuming a probabilistic approach that considers the contribution of the regional seismicity in the seismic motion. Local seismic hazard considers the soil effects, the topographic effects, or the induced effects due the seismic motion, as landslides or liquefaction. In most of the recent destructive earthquakes (e.g. Michocán 1985; Loma Prieta 1989; Kobe 1995; Turkey 1999) the high influence of seismic local effects, for example the soil motion amplification, has been observed in the damage distribution.One of the main goals of this doctoral dissertation (PhD) is to explain and to apply different experimental and numerical simulation methodologies for local seismic hazard evaluation, adapting different levels of priority for areas with different population densities. This work verifies advantages and disadvantages of the application of these methods in rural and urban areas.Seismic microzonation studies in urban zones has been performed in Andorra la Vella basin and in the city of Malaga. Microzonation for a rural area has been conducted in the Cerdanya valley. Based on the soil motion amplification calculations in the three pilot areas a more advanced methodology for amplification characterization due to local effects has been proposed, in terms of the macroseismic intensity and spectral acceleration. Finally, a set of seismic microzonation methodologies are proposed depending on different degrees of resolution, evaluation resources, and social requirements.The second main objective of this dissertation is to apply and to validate the Newmark's method for calculations of hillsides stability to obtain the susceptibility of rock falls activated by blasting vibrations. The results obtained have been applied as a criteria of prevention during the excavation at Roc del Dui tunnel rock mass, in the municipality of Queralbs located in the Oriental Catalan Pyrenees.

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Nuestros resultados previos han mostrado que una sola exposición a un estímulo estresante de elevada intensidad como la inmovilización (IMO) causa una reducción de la respuesta del eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA) al mismo, pero no a un nuevo, estímulo estresante y este efecto se incrementa con el tiempo transcurrido (días o semanas) entre las dos exposiciones. La menor respuesta al mismo estímulo sugiere que una exposición previa a la IMO es capaz de inducir un cierto nivel de adaptación frente al mismo estímulo. Por lo tanto, la adaptación observada en respuesta al estrés crónico podría ser consecuencia del tiempo transcurrido entre la primera y la última exposición al estrés y no de la repetición del estímulo. Los objetivos del presente trabajo han sido: (a) comparar los efectos a largo plazo de una sola exposición al nado o a la IMO con los efectos de la exposición repetida; (b) estudiar el papel de los glucocorticoides o el miedo generados durante la primera exposición a la IMO en la inducción de los efectos a largo plazo de una sola exposición al estrés. Se utilizaron ratas macho adultas como animales de experimentación y se analizaron los niveles plasmáticos de ACTH, corticosterona y glucosa.No observamos adaptación del eje HPA, pero sí de la glucosa y otras variables, al nado crónico. Una sola exposición al nado no causó efectos a largo plazo en la respuesta del eje HPA al mismo estímulo, en contraposición con lo observado con la IMO. Por ello, decidimos comparar los efectos de una exposición única o repetida a la IMO en animales intactos y en animales adrenalectomizados suplementados con corticosterona en el agua de bebida (ADX+B). En los intactos, los efectos de la exposición repetida a la IMO sobre el eje HPA fueron muy similares a los de una sola exposición, pero en los ADX+B, una sola exposición a la IMO no modificó la respuesta de la ACTH al mismo estímulo, lo que sugiere que los glucocorticoides no serían necesarios para la adaptación a la IMO crónica, pero estarían implicados en la inducción o en la expresión de los efectos a largo plazo. Para profundizar en el papel de los glucocorticoides en la inducción de los efectos a largo plazo se manipuló su efecto biológico durante la primera exposición a la IMO inhibiendo su síntesis con metirapona, bloqueando sus receptores con el RU38486 o potenciando su liberación con la administración de ACTH. Los resultados sugieren que los glucocorticoides podrían estar implicados, aunque sólo parcialmente, en la inducción de los efectos a largo plazo sobre el eje HPA. La manipulación de los niveles de miedo/ansiedad con el fármaco ansiogénico FG7142 antes de la exposición al nado o el ansiolítico diazepam antes de la exposición a la IMO no modificó los efectos a largo plazo del estrés per se, lo que sugiere que el miedo/ansiedad no es un factor importante en la inducción de los efectos a largo plazo. Aunque una sola exposición previa a la IMO protegió parcialmente de la anorexia asociada a una nueva exposición al mismo estímulo, ninguna manipulación experimental fue capaz de modificar el efecto del estrés previo, indicando que los mecanismos neuroquímicos implicados en la inducción de los efectos a largo plazo de la IMO sobre la ingesta y el eje HPA son distintos. La futura caracterización de la respuesta conductual a la IMO podría ser de gran valor para determinar si la exposición a la IMO es un modelo experimental del síndrome de estrés postraumático en humanos. / We have previously observed that a single exposure of rats to severe stressors such as immobilization in wooden boards (IMO) results in a desensitization of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) response to the same, but not a novel, stressor and this process enhances with time (days/weeks) elapsed between the two exposures to the stressor. The lower HPA response to the same stressor suggests that some degree of adaptation developed after a single exposure to IMO and therefore is unclear whether adaptation to chronic repeated IMO may be explained by the time elapsed between the first and the final exposure rather than by repetition of the stressful situation. Thus the purposes of the present work were: (a) to compare the long-term effects of single exposure to forced swimming (FS) or IMO with repeated exposure; (b) to study the role of glucocorticoids or fear generated during the first exposure to IMO on the induction of long-term effects of an acute exposure to the same stressor. Two-month-old male Sprague-Dawley rats maintained under controlled conditions were used. Plasma levels of ACTH, corticosterone and glucose levels were measured. We found no significant adaptation of the HPA axis to chronic FS, but did of glucose and other variables. A single exposure to FS did not cause long-term effects on the responsiveness of the HPA axis to the same stressor in contrast to that observed after IMO. We then studied the effects of single versus repeated exposure to IMO on the HPA response to the same stressor in both sham-operated and adrenalectomized rats maintained with corticosterone in their drinking saline (ADX+B). In sham rats, daily exposure to IMO had similar effects on the HPA axis that a previous single session. In contrast, in ADX+B rats, a reduction of the ACTH response to the stressor was observed in repeated but not single IMO rats. The present result suggest that the glucocorticoids are not mandatory for the development or adaptation of the HPA axis to chronic IMO, but they may be involved in the induction or expression of long-term effects of IMO on the HPA responsiveness to the same stressor. In order to better study the role of glucocorticoids in the induction of long-term effects to IMO, three different experimental approaches were used during the first exposure to IMO: (i) inhibition of corticosterone synthesis with metyrapone; (ii) blockade of glucocorticoid receptors with RU38486; and (iii) potentiation of glucocorticoids release with the concomitant administration of exogenous ACTH. Taken together, the data suggest that glucocorticoids play only a partial role in the induction of long-term effects of IMO on the HPA. To study the contribution of fear/anxiety generated during the first exposure to stress we study the effect of the administration of the anxiogenic drug FG7142 in rats exposed to a moderate stressor (FS) or that of the anxiolytic diazepam in rats exposed to IMO. No effect of drugs was observed, suggesting that fear/anxiety is not one of the factors involved in the induction of the long-term effects of stress on the responsiveness of the HPA axis. Although a previous exposure to IMO was able to induce a partial protection on the effects on subsequent IMO-induced anorexia, neither the manipulation of glucocorticoid levels or function nor the administration of anxiety-related drugs were able to modify this protective effect. These results indicate that neurochemical mechanisms inducing long-term effects of food intake are different from those inducing changes in the HPA axis. The characterization of the behavioural response to IMO may be of value to determine whether or not exposure to IMO is an animal model for post-traumatic stress disorder.

The differential role that airborne particulate matter (PM) size fractions, sources, and components play in producing adverse health effects is not fully understood. Specific gaps include the role of PM generated by traffic and the effects of PMs generated by natural sources. Source specific air pollution epidemiological research still lacks integration in the risk assessment process, a fundamental tool to inform policy makers and the public about the current situation or the impact of future or past air pollution policies. This thesis addresses both these gaps. To explore the effects of PM from different sources, we investigated the association between different PM size fractions and mortality in Barcelona, Spain and used PM chemical composition data to help determine the different sources and components linked to toxicity. To illustrate that local air pollution risk assessments are useful tools in evidence-based public health, we estimated the health and economic benefits that would result from different scenario of improved air quality in the Barcelona metropolitan area and in two communities of Southern California. These case studies include new methods to integrate into the risk assessment process the recent epidemiological evidence related to the effects of traffic exposure.This thesis contributes to a better understanding of the link between particulate matter size fraction, sources, and components and health effects, and to improve air pollution health impact assessment methods. Both contributions have important implications for public health and air pollution public policy. / El papel diferencial en que las diferentes fracciones de partículas en suspensión en el aire (PMs), sus fuentes y componentes producen efectos adversos para la salud no está completamente entendido. Las lagunas actuales incluyen el papel de las PMs generadas por el tráfico y los efectos de las PMs generadas por fuentes naturales. La investigación epidemiológica relacionada con fuentes todavía falta ser integrada en el proceso de evaluación de impacto, una herramienta fundamental para informar a los tomadores de decisiones y el público sobre la situación actual o el impacto de futuras o pasadas políticas de contaminación atmosférica. Esta tesis trata estas áreas. Para explorar el papel de las PMs generadas por diferentes fuentes, se ha investigado la asociación entre diferentes fracciones de PMs y mortalidad en Barcelona (España) y se ha usado datos de composición química de PMs para identificar las fuentes y los componentes relacionados con la toxicidad. Para ilustrar que las evaluaciones de impacto a nivel local son herramientas útiles en salud pública, se ha estimado el beneficio en salud y económico que resultaría de diferentes escenarios de mejora de la calidad del aire en el área metropolitana de Barcelona y en dos comunidades de California del Sur. Estos estudios de casos incluyen nuevos métodos para integrar en las evaluaciones de impacto las nuevas evidencias epidemiológicas que relacionan la exposición al tráfico con los efectos en salud. Esta tesis contribuye a un mayor entendimiento del vínculo entre las fracciones de PM, sus fuentes y componentes y los efectos en salud así como a la mejora de los métodos de las evaluaciones de impacto. Estas contribuciones tienen importantes implicaciones para la salud pública y las políticas públicas de contaminación atmosférica.

1) MOTIVOS Y JUSTIFICACIONESDos han sido los motivos que nos han impulsado a rea1izar la presente tesis; por una parte la evidencia de la enfermedad litiásica que abarca la tercera parte de los enfermos urológicos, siendo el 94% de ellos subsidiarios de tratamiento de litotricia extracorpórea por ondas de choque, ya sea como monoterapia o como tratamiento combinado. El segundo motivo es la laguna de conocimientos que existe en la literatura respecto de los efectos adversos de las ondas de choque y especialmente en lo concerniente a los modelos piezoeléctrico y electromagnético.2) FUNDAMENTOS TÉCNICOSEn este capitulo se realiza un estudio de los aspectos técnicos de los distintos litotriptores especialmente en los aspectos que puedan incidir en la Clínica Humana. Se realiza asimismo un estudio comparativo de los tres modelos: electrohidráulico, piezoeléctrico y electromagnético.3) FUNDAMENTOS BIOLÓGICOSSe revisan los conocimientos actuales acerca de la interacción de las ondas de choque con los tejidos vivos. Se revisan las series clínicas publicadas y los trabajos experimentales realizados, cuyas conc1usiones son:1. Los litotriptores electrohidráulicos resultan más lesivos que los piezoeléctricos y los electromagnéticos.2. Las lesiones son, por lo general, dosis dependientes.3. Un mismo número de ondas de choque resulta más lesivo ap1icado en un solo tratamiento que repetido en varios.4. Resulta más lesivo aumentar el kilovoltaje que el número total de ondas aplicadas.5. El tamaño de 1as lesiones observadas es por lo general pequeño.6. Las lesiones pueden conllevar riesgo de hipertensión arterial.7. Resultan especialmente vulnerables los órganos conteniendo gas: pulmón e intestino.8. El tipo de 1esión observado por los distintos autores es similar y sólo se apuntan diferencias cuantitativas: fenómenos hemorrágicos y de necrosis, infiltrados ce1ulares (po1imorfonucleares y mononucleares), destrucción glomerular y tubular, lesiones vasculares y curación por cicactrización fibrosa.4) OBJETIVOS1. Diseñar un modelo que permita reproducir los tratamientos realizados en el humano sobre un animal de experimentación.2. Describir 1as lesiones que puedan aparecer en el riñón y órganos adyacentes, desde un punto de vista macroscópico, microscópico y ultraestructural.3. Estudiar, en su caso, la evolutividad de las lesiones.4. Determinar y cuantificar, mediante estudios biológicos en sangre y orina, las posibles alteraciones de la hemostasis producida por afectación renal, de órganos vecinos u otros.5. Efectuar un estudio comparativo entre los efectos producidos por las ondas de choque piezoeléctricas y las que utilizan otras fuentes de energía (electrohidráulicas o electromagnéticas).5) MATERIAL Y MÉTODOSNuestro modelo experimental está formado por 41 conejos distribuidos en grupos: un grupo general integrado por 30 conejos birrenos subdividido en grupos de cinco animales sacrificados respectivamente a las 2 horas, 24 h., 14 días, 21 d. y 31 d. después del tratamiento con O. de C; un segundo grupo formado por 5 conejos a los que previamente se había extirpado el riñón derecho y un tercer grupo formado por 6 conejos que constituye el grupo control.Todos los conejos han sido bombardeados con 5.000 ondas de choque piezoeléctricas en un litotriptor "Piezolith 2.300" rea1izadas a intensidad máxima (4).Los estudios realizados han sido:1. Estudio macroscópico de orina, piel, tejido celular subcutáneo, masa muscular lumbar, riñón. retroperitoneo y contenido peritoneal.2. Determinaciones analíticas en sangre y orina: Hto, Hb, Htíes, leucocitos, plaquetas, creatinina, creatinfosfoquinasa, láctico-deshidrogenasa y gamma-glutamiltranspeptidasa, excreción urinaria de creatinina, beta-2 microglobu1ina y N. acetilglucosaminidasa.3. Estudio histológico renal de todos los conejos.4. Estudio ultraestructural mediante M/E de transmisión.5. Estudio ultraestructural mediante M/E de barrido.6) RESULTADOS- Aspectos macroscópicos: hematuria en todos los animales, lesiones equimóticas en piel en el 54% de los animales, un 5.7% de hematomas retroperitoneales y colecciones hemáticas perirrenales, un 45.7% de lesiones parenquimatosas.- Aspectos analíticos: descenso moderado de HTO, aumentos de leucocitos, ASAT, amilasa, CPK y LDH, en general normalizada a las 72 horas. No presentan cambios significativos la creatinina, ALAT, gammaglutamiltranspeptidasa, bilirrubina y fosfatasas alca1inas.- En las determinaciones urinarias destaca la proteinuria y el aumento de excreción urinaria de NAG.Se describen igualmente las alteraciones histológicas y ultraestructurales (transmisión y barrido).7) CONCLUSJONES1. El modelo elegido ha resultado valido por su manejabilidad, homogeneidad y capacidad para reproducir el experimento.2. En ningún caso, el tratamiento con ondas de choque piezoeléctricas ha resultado letal para los conejos.3. La acción de las ondas de choque piezoeléctricas, a dosis "standard", sobre el riñón alitiásico de conejo, ha comportado lesiones parenquimatosas macroscópicamente detectables en el 45.7% de los casos.4. La hematuria detectada en todos los animales del experimento traduce la existencia de lesión renal por haberse descartado todos los fenómenos relacionados con la litiasis. 5. No se ha observado lesión o alteración en ningún órgano intraperitoneal.6. Los descensos importantes de los valores de hematocrito y hemoglobina traducen la existencia de colecciones hemáticas significativas.7. Existe en todos los casos una afectación del tejido muscular interpuesto entre el riñón y aparato, cuantificable a través de la elevación de la creatinfosfoquinasa (CPK).8. No se han producido déficits de función renal significativos en los animales de nuestro experimento.9. Las lesiones histológicas observadas han demostrado una gran expresividad en la fase aguda y una práctica "restitutio ad integrum" a los 31 días.10. El número y tamaño de las colecciones hemáticas subcapsulares y perirrenales, son suficientes para preveer la aparición, en algún caso, de hipertensión arterial por el "mecanismo de Page".11. La cantidad de tejido renal lesionado, con la dosis "standard" de ondas de choque piezoeléctricas, es insuficiente para producir déficits funcionales significativos.12. En todos los casos de tratamiento con ondas de choque piezoeléctricas se produce una proteinuria significativa, máxima en las primeras 72 h. y todavía detectable a los 31 días.13. El modelo experimental elegido ha sido valido para dar respuesta a los objetivos propuestos. / Extracorporeal Shock Wave Lithotripsy is an accepted procedure for the treatment of renal lithiasis, and there are currently over a million patients who have been treated. Although we have some information about its side effects, there is unanimous acceptance of the need to perform more studies and in particular with regard to piezoelectric and electromagnetic models.We designed an experimental model with 41 rabbits divided into three groups: 30 birenal rabbits, 5 monorenal rabbits and 6 rabbits as a control group. All except the control group received 5000 impulses on their 1eft kidney. Prior to treatment, blood and urine tests were performed on all rabbits. Subsequent tests were performed 2 hours, 24 h., 72 h., 14 days, 21 d. and 31 days after treatment. Macroscopic, microscopic and ultrastructural (M/E and S.E.M.) studies were also made of the treated kidneys.The results include: 45.7% of blood collections, of which 12.5% are perirenal and 87.5% subcapsular; 45.7% of parenchymatous lesions of between 13 x 10 mm and 3 x 2 mm in size.As regards the analytical tests, the most notable are rises in the number of leucocytes, CPK and creatinine in b1ood, and proteinuria. All figures appear to have returned to normal 14 days after treatment.Morphological analysis showed the presence of very expressive and variable phenomena of haemorrhage, vascular lesions, lesions of tubular necrosis and in advanced stages, the presence of focal fibrosis. The M/E study made it possible to assess accurately the lesions of the tubular cell and the S.E.M. was particularly valid for examining glomerular impairment.

La esquizofrenia es una enfermedad mental en la que se producen trastornos del lenguaje, delirios, alucinaciones, así como trastornos afectivos y trastornos de la conducta. Su causa todavía se desconoce, aunque la susceptibilidad individual parece tener una base genética, con una herencia estimada del 80% (Miyamoto S. et al. 2003). La hipótesis más aceptada de la etiopatogenia es la que postula que en la enfermedad se daría una hiperactividad dopaminérgica.El tratamiento de los pacientes esquizofrénicos se basa en la utilización de fármacos antipsicóticos (APs), aunque su utilización a largo plazo está comprometida por la aparición, en un alto porcentaje, de determinados trastornos de movimiento llamados efectos extrapiramidales (EPS, del inglés extrapyramidal síndromes), entre los que destacan el parkinsonismo, la distonía aguda, la acatisia y la aparición de efectos tardíos como la discinesia y la distonía tardía. Se ha sugerido que la aparición de los EPS podría estar relacionada con la ocupación de los receptores dopaminérgicos D2 en el estriado, por lo que se piensa que polimorfismos genéticos relacionados con la densidad de dichos receptores podrían jugar un papel en la aparición de EPS.En nuestro estudio se intenta relacionar los polimorfismos DRD2 TaqIA/IB, DRD2 -141C Ins/Del, DRD3 Ser9Gly y SLC6A3 VNTR con la aparición de EPS en enfermos que recibían terapia antipsicótica (AP), así como con la susceptibilidad de padecer esquizofrenia. Para ello se diseñó un estudio observacional caso-control prospectivo con pacientes, reclutados en el Servicio de Psiquiatría del Hospital Clínico de Barcelona que recibían tratamiento AP. De cada individuo se obtuvo muestra de sangre, de las que se aisló el DNA. Los genotipos se analizaron por RFLP (restriction fragment length polymorphism) mediante técnicas de PCR (polymerase chain reaction) y digestión con enzimas de restricción. El cálculo del riesgo asociado a cada polimorfimo se realizó mediante análisis univariantes y multivariantes con el programa SPSS. Además, para el polimorfismo SLC6A3 VNTR se hizo una asociación genotipo-fenotipo con datos obtenidos por SPECT (single photon emission computerized tomography).El genotipo DRD2 -141C Del ha resultó actuar como factor protector en la susceptibilidad de padecer esquizofrenia, reduciendo el riesgo en un 70%, sin embargo no se obtuvo asociación entre los otros polimorfismos estudiados y el riesgo de esquizofrenia. No se encontró asociación entre los polimorfismos analizados y el riesgo de EPS inducidos por AP, aunque el alelo DRD2 TaqIA1 mostró carácter protector en el subgrupo de pacientes con trastorno bipolar. La edad fue un factor protector en la aparición de EPS, en cambio la dosis de AP fue un factor de riesgo. En el estudio de correlación genotipo-fenotipo no hallamos ninguna asociación significativa. / INTRODUCTION: Dopaminergic system has long been implicated in the pathogenesis of schizophrenia. Several lines of evidence suggest that antipsychotic (AP) induced extrapyramidal symptoms (EPS) are also associated with altered dopaminergic neurotransmission. Genetic and environmental factors might also be involved in both disorders.OBJECTIVE: We examine the relationship between dopamine D2-receptor (DRD2) polymorphism (TaqIA, TaqIB, -141C Ins/Del), dopamine D3-receptor (DRD3) Ser9Gly polymorphism and dopamine transporter (DAT) SLC6A3 VNTR polymorphism and the risk of AP induced EPS in schizophrenia and bipolar disorders, as well as the risk of schizophrenia.METHODS: 81 patients treated with AP presenting with EPS (Simpson-Angus >3) considered as cases and 189 patients treated with AP presenting without EPS (Simpson-Angus ≤3) considered as controls participated in this case-control study. 17 schizophrenia patients, AP naive, participated in a DAT genotype-phenotype study. 211 schizophrenia patients and 291 healthy controls from the general population participated in the study to evaluate the risk of schizophrenia. RESULTS: No significant associations were found for the studied polymorphisms and the risk of EPS, nevertheless a protective tend in bipolar patients was observed for DRD2 TaqIA polymorphism. Age (p=0.01) and dosage (p=0.05) were reported to act as susceptibility factors for EPS. No significant differences were observed in DAT expression between the different SLC6A3 VNTR genotypes identified. The frequency of the -141C Ins/Del allele was significantly lower in the healthy control group; the -141C Del allele, which produces lower expression of the DRD2, may protect against dopaminergic hyperactivity in schizophrenia. No significant differences were observed in the allele and genotype frequencies of the rest of studied polymorphisms.CONCLUSION: Our results suggest the association of -141C Ins/Del polymorphism and the risk of schizophrenia, reinforcing the hypothesis that excess dopaminergic activity leads to schizophrenia.

El objetivo de los estudios de farmacogenética es aumentar la eficacia y la seguridad de los fármacos. En este trabajo hemos analizado la posible asociación entre los polimorfismos en los genes ECA, COMT y CYP2D6 con el riesgo de desarrollar efectos extrapiramidales (EPS) en pacientes tratados con antipsicóticos. Como estudios secundarios hemos realizado un estudio descriptivo de la frecuencia de los polimorfismos anteriormente mencionados en nuestra población general de referencia y hemos analizado la posible asociación entre estos polimorfismos con el riesgo de desarrollar esquizofrenia. Para el análisis de los cuatro polimorfismos en el gen CYP2D6 analizados en este trabajo hemos diseñado un método de genotipado basado en la combinación de una PCR multiplex con una reacción de minisecuenciación. Los resultados obtenidos de este trabajo han sido los siguientes :1) en el estudio de riego de EPS la edad actuó como un factor protector. La dosis y la potencia de los APs por producir EPS, en cambio, resultaron ser un factor de riesgo; 2) Los genotipos ECA ID y ECA DD presentan una tendencia a actuar como un factor de riesgo de desarrollar EPS en los pacientes con trastorno bipolar tratados con antipsicóticos; 3) El genotipo COMTLL y el alelo COMTL confieren, respectivamente, un 90% y un 70% de protección frente a los EPS en los pacientes con trastorno bipolar; 4) Los haplotipos A-G y A-A formados por los polimorfismos COMTVal158Met y el polimorfismo COMTA-278G han resultado estar relacionados con la aparición de EPS inducidos por APs en los pacientes con trastorno bipolar; 5) Los polimorfismos ECAI/D y COMTVal158Met presentan efectos independientes y no sinérgicos en relación con la parición de EPS en los pacientes con trastorno bipolar; 6) Para el grupo de pacientes esquizofrénicos, ni el polimorfismo COMTVal158Met ni el haplotipo formado por éste y el polimorfismo COMTA-278G parecen estar relacionados con la aparición de EPS inducidos por los APs, ya que no se ha encontrado ninguna asociación; 7) El polimorfismo CYP2D6*4 actúa como un factor de riesgo de desarrollar EPS en pacientes tratados con antipsicóticos, con un riesgo de hasta cinco veces mayor. Este polimorfismo ha resultado ser el principal contribuyente al genotipo PM en nuestra población. Para el genotipo PM se ha observado una tendencia a actuar como un factor de riesgo a desarrollar estos efectos adversos; 8) Los otros tres polimorfismos analizados en el gen CYP2D6 (CYP2D6*3, *5 y *6) no modificaron el riesgo de EPS inducidos por APs; 9) Las frecuencias de los polimorfismos analizados en este trabajo obtenidas en nuestra población general de referencia, han resultado muy similares a las descritas en otras poblaciones caucásicas; 10) El genotipo ECA DD y el alelo ECA D se comportan como un factor protector para la esquizofrenia, reduciendo el riesgo en un 70% y un 50%, respectivamente; 11) El polimorfismo COMTVal158Met, los haplotipos formados por este polimorfismo y el COMTA-278G, y los cuatro polimorfismos analizados en el gen CYP2D6 no modificaron el riesgo de sufrir esquizofrenia; 12) El método diseñado para la detección de los cuatro polimorfismos en el gen CYP2D6 mostró una total concordancia con las técnicas estándares para todos los genotipos. / Pharmacogenetic studies could help to predict antipsychotic (AP) efficacy and toxicity susceptibility and facilitate the choice of treatment. AP treatment-emergent extra pyramidal symptoms (EPS) are frequent and serious acute adverse reactions to AP drugs. AP acts by competing with dopamine to block the dopaminergic receptors: this competition results in both efficacy and toxicity. Therefore, EPS depends on drug and dopamine availability and also on dopamine D2 receptor density.In this study we examined whether polymorphism in the ACE and COMT gene, potentially related to dopamine levels, and polymorphism in the CYP2D6 gene, potentially related to AP levels, are risk factors for AP treatment-emergent EPS or schizophrenia. Moreover, we performed a descriptive study of these polymorphisms in our reference population. For the detection of CYP2D6 polymorphisms we have designed a method to detect all four polymorphisms in a single reaction.The results of the present study indicate that: 1) ECA ID and ECA DD genotypes show a tendency to act as risk factors for the development EPS in bipolar disorder patients; 2) COMTLL genotype and COMTL allele act as protective factors for EPS in bipolar disorder patients; 3) Two haplotypes formed by COMTVal158Met and COMTA-278G polymorphisms are correlated with EPS in bipolar disorder patients; 4) In schizophrenic patients, neither COMTVal158Met nor the haplotype formed by this polymorphism and COMTA-278G polymorphism seems to be correlated with EPS; 5) CYP2D6*4 polymorphism acts as a risk factor for the development EPS in patients treated with AP. PM genotype showed a tendency to act as a risk factor for the development of theses adverse effects; 6) CYP2D6*3, *5 and *6 polymorphisms in CYP2D6 gene did not modify EPS risk; 7) ECA DD genotype and ECA D allele act as protector factors for schizophrenia; 8) Polymorphism frequencies obtained in our general population were similar to those described in other Caucasian populations; 9) The method designed for the detection of the four polymorphisms in the CYP2D6 gene showed complete concordance with other standard techniques for all genotypes.

La Tesi s'emmarca en els estudis de risc sísmic que es duen a terme en Servei Geològic de Catalunya, la contribució d'aquest treball a aquests estudis ha consistit en la determinació precisa del moviment sísmic que es pot esperar en un emplaçament determinat, a partir de diferents mètodes de simulació numèrica y comparant els resultats amb dades reals. L'aplicació de tècniques de simulació numèrica permet analitzar les característiques del moviment sísmic del sòl i ajudar a la comprensió de les seves relacions amb els fenòmens de generació i propagació de les ones sísmiques. En aquesta Tesi es descriu breument la base teòrica de diferents mètodes de modelització del moviment del sòl, uns basats en conceptes que provenen del camp de la sismologia, no utilitzats fins ara al nostre país y altres, més utilitzats, que són propis del camp de la Dinàmica de sols. Es dedica especial atenció a la amplificació de les ones deguda a les característiques geològiques i geomètriques locals. La implementació d'un conjunt de programes basats en aquests mètodes ha permès aplicar-los a diferents casos concrets y comparar els resultats obtinguts amb dades reals. La aplicació de mètodes diversos al mateix problema concret ens ha permès tenir una visió més completa dels processos associats al moviment sísmic, visió que és enriquidora tant per el camp de la sismologia com de l'enginyeria sísmica.Els mètodes presentats s'han aplicat als següents casos concrets:- Modelització del moviment del sòl degut al sisme del 15/12/1991 de Ml=4.2, amb epicentre al sud de Barcelona, a les estacions de Poblet (3 components) i Vandellós (1 component) situades a una distància de 100 km de l'epicentre. S'estudia la influència del medi de propagació i dels paràmetres focals, obtenint-se un model d'estructura i uns paràmetres focals semblants als determinats a partir del mètode habitual basat en les primeres arribades de la fase P.- Modelització del moviment del sòl en diferents emplaçaments de la Vall d'Ashigara (Japó) a partir de dos sismes- fort i feble- considerant efectes de font puntual, del medi de propagació i de la geologia i topografia locals. Aquest estudi és el resultat de la nostra participació, junt amb el LGIT de Grenoble, en un exercici internacional de cal·libració de mètodes d'estimació d'efectes locals. La posterior comparació de les prediccions realitzades amb registres reals ha permès calibrar els mètodes i definir el seu rang de validesa.- Estudi de la influència de diferents paràmetres en la resposta el sòl i la seva dependència amb el nivell sísmic d'entrada (no linealitat) a partir dels registres obtinguts a la xarxa d'accelerògrafs SMART-1 de Taiwan. Paral·lelament a la observació s'apliquen diferents mètodes de modelització per verificar si les respostes del sòl observades poden ser predir-se. / This Thesis is produced in the framework of the seismic risk studies developed by the Geological Survey of Catalonia, the contribution of this work has been the seismic ground motion characterisation thought the application of different numerical simulation methods and comparing the synthetic results with real data. With the application of different numerical simulation techniques we can analyse the seismic soil response and to know their relations with the seismic wave generation and propagation.In this work, the theory of different 1D and 2D ground motion modelling methods are described, ones of them are seismological methods, used in this Thesis as a first time in our country, and the others are engineering methods, more usually used in our country. Special attention is done to the wave amplification in relation with the local geological and geometrical characteristics. A set of programs based on this methods have been implemented and they have been applied to several cases and the synthetic results compared with the real ones. The application of several methods to the same problem gives us to have a complete definition of the processes involved in the soil seismic motion, and is useful as much for the field of the Seismology like from the Seismic Engineering.The numerical methods have been applied to the following cases:- Ground motion numerical simulation for one Ml=4.2 earthquake, with epicentre in South Barcelona (15/12/1991), in Poblet station (3 components) and Vandellós (1 component), both at 100 km of distance form the epicentre. The influence of focal parameters and propagation have been studied and a good structural model and focal parameters obtained, similars to the obtained with classical methods.- Modelling of ground motion in different soil sites in Ashigara-Valley (Japan), considering two earthquakes (strong and moderate) a point source and a realistic structural and topographical model of the local sites. This study is the result of our participation, with the LGIT (Grenoble), in one international experiment for the calibration of numerical site effects estimation. The later comparison between predictions and real records in soil sites it allows the methods calibration and their validation.- Experimental study of the soil response and their dependency with the input ground motion in rock (possible non linear behaviour), in the Smart-1 accelerometer array in Taiwan. The empirical study is completed with a numerical one to verify if the observed behaviour can be predicted.

El treball que es presenta constitueix una tesi doctoral per conveni de publicacions, la línia d’investigació de la qual s'emmarca és l'estudi de l'impacte dels Programes de Prevenció de Càncer Colorectal (PPCCR). Els PPCCR han tingut una ràpida implantació a la Unió Europea des de l'any 2003 (Union, 2003), i, concretament a Espanya, s’han implantat en les diverses comunitats autònomes. Els PPCCR a Espanya van dirigits a homes i dones entre 50 i 69 anys, utilitzen com a prova de cribratge el test de sang oculta en femta (TSOF) i com a prova de confirmació diagnòstica la colonoscòpia. Aquests programes poden tenir un gran impacte en la població perquè van dirigits a un gran nombre de persones, i aquest impacte es pot traduir en beneficis i en efectes adversos. Els principals indicadors per mesurar el benefici dels PPCCR són la reducció de la mortalitat i la incidència per aquest tumor. No obstant això, per a mesurar l'impacte en terminis de reducció de mortalitat i incidència, cal que passe un llarg període amb aplicació continuada de PPCCR. L’impacte en la població està directament relacionat amb la participació, i augmentant la participació es poden augmentar els beneficis. L’impacte també es pot traduir en possibles efectes adversos del programa, la qual cosa fa que establir mecanismes que minimitzen els efectes adversos sigui fonamental. Un dels efectes adversos més greus són les complicacions en la colonoscòpia, que tenen una taxa baixa, però que cal minimitzar al màxim. Per tant, conèixer els factors que estan relacionats amb la participació i amb l'aparició de complicacions en la colonoscòpia és essencial. Aquesta investigació forma part d’un projecte d’investigació anomenat CRIBEA, en què participen 6 PPCCR implantats a les comunitats autònomes de Canàries, Catalunya, Cantabria, Comunitat Valenciana, País Basc i Regió de Múrcia. El projecte té com a objectiu analitzar el balanç entre els indicadors predictors de beneficis i d'efectes adversos dels PPCCR a Espanya. Es tracta d’un estudi retrospectiu d’una cohort d’homes i dones entre 50 i 69 anys convidats a participar en els PPCCR, des de l'inici dels programes fins al 31/12/2012, i que recull informació d’1.995.719 invitacions. La investigació està estructurada en dues parts: a la primera part s’analitzen factors que poden influir en la participació en el PPCCR, indicador clau per a obtenir beneficis a llarg termini, i, a la segona, s’analitzen factors que poden influir en l'aparició de complicacions greus a la colonoscòpia (CG), l’efecte advers més greu dels PPCCR. En aquesta investigació es van analitzar factors que influeixen en la participació en els PPCCR en un total d’1.748.853 invitacions, corresponents a les invitacions de les 3 primeres rondes de cribratge dels programes que participen en el projecte CRIBEA. Es va estudiar la influència que tenen en la participació certs factors organitzatius dels PPCCR, com el model d'enviament del TSOF, el tipus de TSOF i factors sociodemogràfics com l'edat, el sexe i l'àmbit territorial. Es van utilitzar models estadístics multivariants que tenen en compte l'estructura de mesures repetides a les dades, degut a que una persona pot tenir més d’una invitació al programa. La participació es va analitzar tenint en compte la història individual de les persones al programa, estratificat la mostra per tipologia de cribratge en cribratge inicial en la 1a invitació (persones convidades per primera volta), cribratge inicial de 2a o 3a invitació (persones convidades anteriorment, però que mai avanç havien participat), cribratge successiu regular (persones que han participat en la ronda de programa anterior) i cribratge successiu irregular (persones que han participat abans però no en la ronda anterior). Per a investigar els factors que poden influir en l'aparició de CG, es van identificar totes les CG d'entre 48.730 colonoscòpies de confirmació diagnòstica realitzades en la cohort d’homes i dones de l'estudi CRIBEA. Es defineix CG com aquella complicació que requereix hospitalització o que causa la mort per perforació, hemorràgia que necessita transfusió, síndrome vagal greu o peritonitis, i que ocorre en un termini de 0 a 30 dies des de la realització de la colonoscòpia (Segnan, 2010). Es va dissenyar un estudi de casos-controls, on els casos foren totes les CG i els controls van ser seleccionats entre les colonoscòpies que no tingueren complicació i van ser aparellats per sexe, edat, període i PPCCR. Finalment, el número de CG va ser de 161 (98 perforacions i 63 hemorràgies) i el nombre de controls va ser 314. Es va estudiar l’exposició a antecedents personals, de característiques del procediment i de troballes en la prova. Els resultats més rellevants mostren que la participació en els PPCCR està influenciada per característiques organitzatives dels PPCCR, mostrant que la probabilitat de participar és major quan la població no requereix cap acció per rebre el TSOF, independentment de la tipologia del cribratge, sent l'increment en la participació més marcat en persones amb cribratge successiu irregular. El tipus de TSOF immunològic quantitatiu també augmenta la probabilitat de participar, front a quan s’ofereix el TSOF guaiac o el TSOF immunològic qualitatiu, independentment de la tipologia de cribratge. Les persones residents en àmbit territorial rural o semi urbà mostraren més probabilitat de participar que residents en territoris urbans. Es van trobar desigualtats per edat i sexe en la participació: la participació inicial va ser major en dones i especialment en el grup d'edat més major, i la participació successiva regular va ser major en homes de més edat. En relació a les complicacions greus en la colonoscòpia, els resultats mostren que els antecedents de tractament previ de cirurgia a la pelvis o radioteràpia abdominal incrementen el risc de partir CG. S’ha mostrat associació amb la qualitat de la preparació en la colonoscòpia, sent menor el risc de patir CG quan la preparació és excel.lent. El risc de CG és major quan la colonoscòpia és terapèutica al mateix temps que diagnòstica i quan es detecten lesions més greus. Per a CG d'hemorràgia i CG tardanes es va mostrar més risc per a pacients amb tractament regular previ anticoagulant i pacients amb tractament regular antiplaquetari.

La tesis doctoral pretén determinar els factors que contribueixen a la satisfacció amb la conciliació del domini laboral i familiar, avaluar si existeixen diferències en l'explicació de dita satisfacció en funció del gènere i de la intensitat de cures, i concloure si les característiques de la Societat del Coneixement incideixen de manera positiva o negativa. A través de les dades de l'enquesta de Satisfacció en el Treball del any 2010 elaborada pel Ministeri d'Ocupació es realitza un estudi agregat del mercat laboral centrant l'atenció en les dones i sent el homes la variable de control. La intensitat de cures en funció de si es tenen o no fills menors de 15 anys al càrrec constitueix l'altra categoria d'estudi. A través de l'anàlisi causa s'obtenen els perfils satisfets i insatisfets, i a través de l'anàlisi causal se van desgranant els efectes de la societat del coneixement sobre cada un dels grups d'estudi. / La tesis doctoral pretende determinar los factores que contribuyen a la satisfacción con la conciliación del dominio laboral y familiar, evaluar si existen diferencias en la explicación de dicha satisfacción en función del género y de la intensidad de cuidados, y concluir si las características de la Sociedad del Conocimiento inciden de manera positiva o negativa. A través de los datos de la encuesta de Satisfacción en el Trabajo del año 2010 elaborada por el Ministerio de Empleo se realiza un estudio agregado del mercado laboral centrando la atención en las mujeres y siendo los hombres la variable de control. La intensidad de cuidados en función de si se tienen o no hijos menores de 15 años a cargo constituye la otra categoría del estudio. A través del análisis descriptivo se obtienen los perfiles satisfechos e insatisfechos, y a través del análisis causal se van desgranando los efectos de la sociedad del conocimiento sobre cada uno de los grupos de estudio. / The aim of the doctoral thesis is analyze the factors that contribute to work and life satisfaction. Evaluating whether there are differences in the explanation of this satisfaction by gender and intensity of care. Also is evaluated if the Information Society tools affect positively or negatively. It is used the survey data of Job Satisfaction 2010 prepared by the Ministry of Employment. Focusing on women data (men are the control variable). The intensity of care based on whether or not they have children less than 15 years is the other category of the study. The satisfied and dissatisfied profiles are obtained through a descriptive analysis, and the effects of the Information Society tools are obtained through a causal analysis.