Memoria para optar al título de Periodista / La salud mental constituye una dimensión que se ha observado hace miles de años. En nuestro tiempo se define como “un estado de bienestar en el cual el individuo es consciente de sus propias capacidades, puede afrontar las tensiones normales de la vida, puede trabajar de forma productiva y fructífera y es capaz de hacer una contribución a su comunidad”. Hoy la extremada normalización a la que nos vemos sometidos como sujetos pertenecientes a una sociedad neoliberal donde los cánones de belleza, los rígidos parámetros laborales, la falta de actividad ciudadana y colectiva, hacen que formemos parte de un sistema que pareciera valorar la diversidad, pero que no admite con facilidad la diferencia como parte constituyente de las estructuras de poder y de la vida cotidiana. Chile, como país neoliberal, suele vivir de espalda a los espacios comunitarios y a la formación de redes de apoyo humano, razón por la que cada vez es más complejo hacerse cargo, como país y como comunidad política, de problemas sociales que nos aquejan desde el interior de nosotros y que son gatillados por nuestro entorno cultural, político e histórico; tal es el caso de la locura. Este conflicto se ha incorporado en nuestras sociedades como una tarea difícil. El malestar, el dolor, la pena son sentimientos que no queremos soportar y que no aceptamos como procesos. Los problemas de salud mental y quienes los padecen se han instalado como un grupo de “otros” sobre los cuales se han instalado estigmas, etiquetas que limitan a quienes han sido diagnosticados, sobre todo, al momento de desenvolverse en diversas áreas de la vida: sociales, laborales, académicas, entre otras. Los medios de comunicación han sido uno de los principales cómplices de este círculo vicioso que atrapa a las personas que experimentan algún trastorno psíquico, mediante la difusión masiva de estereotipos asociados a la locura. A esto se suma una elitización del saber por parte de la psiquiatría, que le imposibilita a quien ha sido diagnosticado, explorar diversas formas de sanación, instalando una lógica donde el especialista supone conocer más sobre el malestar de una persona que el propio afectado. Asimismo, las políticas públicas en materia de salud mental no han sido lo suficientemente efectivas por cuanto los cuerpos médicos y administrativos no parecieran seguir la orientación comunitaria que teóricamente proliferan las medidas y planes implementados desde el Gobierno durante los últimos años. Todas las razones recién expuestas han generado, entre quienes viven con un algún tipo de trastorno psíquico, un estado de pérdida de sentido. Un diagnóstico clínico, más la estigmatización que ello conlleva y la discriminación que se ejerce, provocan que se generen conflictos más profundos, como la apropositividad vital, el desgano y la desmotivación. El final puede ser el más extremo: el suicidio. En esta investigación, donde se mezclan diversas narrativas que esperan hacer de este un texto más cercano a los lectores, se intentan exponer formas comunitarias de comprender y abordar la esquizofrenia; uno de los diagnósticos que más controversia genera a la hora de implementar planes de tratamiento y control. Se propone la diversificación, la desaparición del límite entre especialidades con el fin de dejar de hablar de salud mental solo desde un enfoque sanitario, recordando que se necesita un enfoque de derechos, desde las comunicaciones, desde las artes. La perspectiva desde la cual se construye esta investigación busca articularse con otros espacios donde se promueven redes de apoyo. El enfoque con que está escrito este texto promueve una red entre y hacia las personas que padecen afecciones psíquicas. Lo importante es que ellas se sientan respaldadas por un entorno de comprensión y contención, libre. De esto se trata lo que sigue, de dar ejemplos sobre alternativas en medio de un sistema donde la salud mental suele estar disociada de la persona como un ser integral y social.

GALDINO, Daniel Sobreira. Possíveis benefícios do óleo essencial de Alpinia zerumbet sobre os sintomas negativos e cognitivos da esquizofrenia induzidos pela administração de cetamina em ratos. 2013. 91 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2013. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2014-03-11T12:47:30Z No. of bitstreams: 1 2013_dis_dsgaldino.pdf: 1147310 bytes, checksum: 12bed76720f8c507a0668b7bb7bc64d8 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2014-03-11T12:49:34Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2013_dis_dsgaldino.pdf: 1147310 bytes, checksum: 12bed76720f8c507a0668b7bb7bc64d8 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-03-11T12:49:34Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2013_dis_dsgaldino.pdf: 1147310 bytes, checksum: 12bed76720f8c507a0668b7bb7bc64d8 (MD5) Previous issue date: 2013 / Antipsychotics represent the basis in treatment of schizophrenia, a severe mental disorder, disabling, with high social burden. Schizophrenia is a syndrome characterized by the presence of positive, negative and cognitive symptoms. The current therapy does not manage satisfactorily the negative and cognitive symptoms. One of the most relevant models for the study of schizophrenia in a preclinical approach is the administration of ketamine. In this sense the repeated administration of the drug can largely mimic the symptoms of schizophrenia in rodents. The Alpinia zerumbet is a plant whose essential oil (EOAZ) has shown significant antipsychotic effect as evidenced in previous studies of our research group. Based on this statement the present study aimed to determine the effects of EOAZ against positive, negative and cognitive schizophrenia induced by acute and repeated administration of ketamine-like symptoms. For this it was used male Wistar rats treated with EOAZ 100 or 200 mg/kg alone or following the administration of ketamine. In repeated administration protocol ketamine was applied for five days and in the subsequent five days the animals received both ketamine and EOAZ 100 or 200 mg/kg. One group of animals was treated with the atypical antipsychotic risperidone and other received saline (control). After treatment the animals were subjected to behavioral assessments for the determination of positive symptoms (locomotor activity) , negative (social interaction) and cognitive (Y maze and object recognition memory) . The results showed that acute administration of ketamine was not able to cause changes in all models used , especially in relation to recognition memory of objects that was even enhanced by acute drug administration. The EOAZ at both doses was able to reverse those changes. Repeated administration of ketamine was able to mimic more accurately the changes related to schizophrenia , and in this model the administration of EOAZ was superior to risperidone , particularly in working memory. Therefore, the results of this study show that EOAZ may be a new pharmacological approach in treating negative and cognitive symptoms of schizophrenia. / Antipsicóticos representam o alicerce no tratamento da esquizofrenia, um transtorno mental grave, incapacitante, com elevada carga social. A esquizofrenia é uma síndrome caracterizada pela presença de sintomas positivos, negativos e cognitivos. A terapia atual não trata de maneira satisfatória os sintomas negativos e cognitivos. Um modelo relevante para o estudo da esquizofrenia em uma abordagem pré-clínica é o da administração de cetamina. Neste sentido a administração repetida desta droga é capaz de mimetizar grande parte dos sintomas da esquizofrenia em roedores. A Alpinia zerumbet é uma planta cujo óleo essencial (OEAZ) vem apresentando importante efeito antipsicótico como evidenciado em publicações prévias de nosso grupo de pesquisa. Com base nesta afirmativa o presente trabalho objetivou determinar os efeitos do OEAZ contra sintomas positivos, negativos e cognitivos tipo esquizofrenia induzidos pela administração aguda e repetida de cetamina. Para tanto foram utilizados ratos Wistar machos tratados com OEAZ 100 ou 200 mg/kg sozinho ou após a administração de cetamina. No protocolo de administrações repetidas a cetamina foi administrada por cinco dias e por mais cinco dias os animais receberam cetamina e OEAZ 100 ou 200 mg/kg. Um grupo de animais foi tratado com o antipsicótico atípico risperidona e outro recebeu solução salina (controle). Após os tratamentos os animais foram submetidos a avaliações comportamentais para a determinação de sintomas positivos (atividade locomotora), negativos (interação social) e cognitivos (labirinto em Y e memória de reconhecimento de objetos). Os resultados mostraram que a administração aguda de cetamina não foi capaz de causar alterações em todos os modelos utilizados, principalmente em relação à memória de reconhecimento de objetos que foi inclusive melhorada pela administração aguda da droga. O OEAZ em ambas as doses foi capaz de reverter estas alterações. A administração repetida da cetamina foi capaz de mimetizar de forma mais fiel as alterações relacionadas à esquizofrenia, sendo que neste modelo a administração do OEAZ foi superior à da risperidona, principalmente na memória de trabalho. Portanto, os resultados do presente estudo mostram que o OEAZ pode ser uma nova abordagem farmacológica no tratamento dos sintomas negativos e cognitivos da esquizofrenia

VASCONCELOS, Germana Silva. Reversão de sintomas comportamentais tipo-esquizofrenia e alterações neuroquímicas induzidos por cetamina pela administração de ácido alfa-lipóico sozinho e combinado à clozapina em camundongos. 2015. 76 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2015. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2015-04-10T14:01:26Z No. of bitstreams: 1 2015_dis_gsvasconcelos.pdf: 1035686 bytes, checksum: f701a1844ab1cdde30650b0cbab31918 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2015-04-10T14:03:00Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_dis_gsvasconcelos.pdf: 1035686 bytes, checksum: f701a1844ab1cdde30650b0cbab31918 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-04-10T14:03:00Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_dis_gsvasconcelos.pdf: 1035686 bytes, checksum: f701a1844ab1cdde30650b0cbab31918 (MD5) Previous issue date: 2015 / Schizophrenia is partially mimicked by the repeated administration of ketamine (KET) being this model sensitive to atypical antipsychotics. Oxidative imbalance is an important alteration seen in schizophrenia. Alpha-lipoic acid (ALA) is a natural acid synthesized in human tissues presenting antioxidant properties. Herein we aimed to determine the effect of ALA alone or combined with clozapine (CZP) in the reversal of KET-induced alterations. Adult male mice received KET or saline during 7 days. From the 8 th to 14th days, saline, ALA (100 mg/kg), CZP 2.5 or 5 mg/kg were added. Schizophrenia-like symptoms were evaluated by prepulse inhibition (PPI) of the startle and locomotor activity (positive - like), social preference (negative - like) and Y maze (cognitive - like). Oxidative alterations (reduced glutathione - GSH and lipid peroxidation - LP) and nitrite in the prefrontal cortex (CPF), hippocampus (HC) and striatum (ST) and BDNF in the CPF were also addressed. Ketamine caused deficits in PPI, working memory, social interaction together with hyperlocomotion. Additionally, decreases in GSH, nitrite and BDNF and increases in LP were observed. ALA alone reversed KET - induced behavioral alterations. It also reversed the decreases in GSH in the HC, BDNF and increase in LP (CPF, HC and ST). The combination CZP 2.5 + ALA reversed behavioral and some neurochemical parameters. However, CZP 5 + ALA caused motor impairment. Overall, ALA seems to present an atypical antipsychotic-like profile reversing KET - induced positive and negative - like symptoms. The mechanism partially involves antioxidant, neurotrophic and nitrergic pathways. The combination with CZP presented positive results mainly with the lower dose. / A esquizofrenia é parcialmente mimetizada pela administração repetida de cetamina (KET), sendo este modelo sensível a antipsicóticos atípicos. Desequilíbrio oxidativo é uma alteração importante observada na esquizofrenia. O ácido alfa-lipóico (ALA) é um ácido natural sintetizado em tecidos humanos que apresenta propriedades antioxidantes. O objetivo deste trabalho foi determinar o efeito de ALA sozinho ou associado com clozapina (CZP) na reversão de alterações induzidas por KET. Camundongos machos adultos receberam KET ou solução salina durante 7 dias. Do 8º ao 14º dia, salinas, ALA (100 mg/kg), CZP 2,5 ou 5 mg/kg foram adicionados. Sintomas do tipo esquizofrenia foram avaliados através da inibição de pré-pulso (IPP) e atividade locomotora (sintomas positivos), preferência social (sintomas negativos) e labirinto em y (sintomas cognitivos). Alterações oxidativas (glutationa reduzida-GSH e peroxidação lipídica-LP) e nitrito no córtex pré-frontal (CPF), hipocampo (HC) e corpo estriado (CE); e fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) no CPF também foram abordadas. Cetamina causou déficits no IPP, memória de trabalho, interação social; e também causou hiperlocomoção. Além disso, diminuiu GSH, nitrito e BDNF; e aumentou LP. ALA sozinho reverteu alterações comportamentais induzidas por KET. Também reverteu a diminuição de GSH no HC, BDNF e o aumento da LP (CPF, HC e CE). A combinação de CZP 2,5 + ALA reverteu o comportamento e alguns parâmetros neuroquímicos. No entanto, CZP 5 + ALA causou deficiência motora. No geral, ALA parece apresentar um perfil semelhante aos antipsicótico atípicos revertendo os sintomas positivos e negativos induzidos pela KET. O mecanismo envolve parcialmente ação antioxidante, neurotrófica e as vias nitrérgicas. A combinação com CZP apresentaram resultados positivos, principalmente, com a dose mais baixa.

SAMPAIO, Luis Rafael Leite. Efeitos comportamentais e neuroquímicos da clorpromazina e clozapina no modelo de esquizofrenia induzido pela cetamina em camundongos. 2011. 85 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2011. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-05-02T12:06:57Z No. of bitstreams: 1 2011_dis_lrsampaio.pdf: 1075134 bytes, checksum: c2fea219525a5117a90a9a9ea3eea4ef (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-05-03T15:56:04Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2011_dis_lrsampaio.pdf: 1075134 bytes, checksum: c2fea219525a5117a90a9a9ea3eea4ef (MD5) / Made available in DSpace on 2012-05-03T15:56:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2011_dis_lrsampaio.pdf: 1075134 bytes, checksum: c2fea219525a5117a90a9a9ea3eea4ef (MD5) Previous issue date: 2011 / Schizophrenia is a serious and debilitating chronic mental disease, affecting about 1% of the world population and whose symptoms can be induced by ketamine. In this sense, evidences show that oxidative stress has an important role in the pathogenesis of this condition. Thus, this study evaluated the neurobehavioral and neurochemical effects, through the dosage of oxidative stress, after acute administration of Chlorpromazine (Cp) or Clozapine (Cz), in a model of schizophrenia induced by ketamine (Ket) in mice. Neurobehavioral changes were examined after administration of Cp (1 or 5 mg/Kg, ip) or Cz (5 or 10 mg/Kg, ip), either alone or 30 minutes before Ket (10mg/kg, ip) in mice, and during oxidative stress after administration of the previous scheme including Vitamin E (Vit E) (400 mg/Kg) alone or 30 minutes before the Ket. Results showed that ketamine induced hyperlocomotion and increased the number of rearring and grooming events in the open field test and decreased the immobility time in the tail suspension test. Interestingly, these effects were blocked by Cp or Cz administration in the neurobehavioral tests. In addition to the behavioral changes, ketamine induced increase in lipid peroxidation, catalase activity and nitrite concentration. Again, either Cp or Cz reversed the effects of ketamine, this time on oxidative stress. In conclusion, these findings demonstrate effects similar to schizophrenia, antidepressant activity and pro-oxidative conditions induced by ketamine and reversal of these effects by Cp or Cz. / A esquizofrenia é um transtorno mental crônico, grave e incapacitante que afeta cerca de 1% da população mundial, cujos sintomas podem ser induzidos pela Cetamina. Neste sentido, há evidências de que o estresse oxidativo tenha importante papel na patogênese desta doença. Desta forma, o presente estudo avaliou os efeitos neurocomportamentais e neuroquímicos, através da determinação de parâmetros do estresse oxidativo, após administração aguda da Clorpromazina (Cp) ou Clozapina (Cz), no modelo de esquizofrenia induzido pela Cetamina (Ket) em camundongos. Este estudo examinou alterações neurocomportamentais, após administração de Cp (1 ou 5mg/Kg, ip) ou Cz (5 ou 10mg/Kg, ip), sozinhos ou 30 minutos antes da Ket (10mg/kg, i.p) em camundongos, e no estresse oxidativo após administração de esquema anterior incluindo Vitamina E (Vit E) (400 mg/kg) sozinha ou 30 minutos antes da Ket. Os resultados mostraram que a Cetamina induziu a hiperlocomoção e aumentou o número de rearring e grooming no teste de campo aberto. No teste de suspensão de cauda, a Cetamina diminuiu o tempo de imobilidade. Sendo esses efeitos bloqueados pela Cp ou Cz nos testes neurocomportamentais. Em adição as mudanças comportamentais, a cetamina induziu aumento na peroxidação lipídica, atividade da catalase e concentração de nitrito. A Cp ou Cz reverteram os efeitos da Cetamina sobre estresse oxidativo. Em conclusão, os resultados confirmam efeitos semelhantes à Esquizofrenia, atividade antidepressiva e pro-oxidativa pela cetamina e reversão destes efeitos pela Cp ou Cz.

MONTE, Aline Santos. Minociclina na prevenção e reversão dos sintomas tipo esquizofrenia induzidos por cetamina em camundongos : possível envolvimento do estresse oxidativo e da via nitrérgica. 2013. 82 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2013. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2016-03-22T11:55:10Z No. of bitstreams: 1 2013_dis_asmonte.pdf: 1294914 bytes, checksum: 583baf4acf89dcc4d2c2bf32b3ff32f5 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2016-03-22T12:45:23Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2013_dis_asmonte.pdf: 1294914 bytes, checksum: 583baf4acf89dcc4d2c2bf32b3ff32f5 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-03-22T12:45:23Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2013_dis_asmonte.pdf: 1294914 bytes, checksum: 583baf4acf89dcc4d2c2bf32b3ff32f5 (MD5) Previous issue date: 2013 / Schizophrenia is a serious mental disorder that affects approximately 1 % of the population over the age of 18 and is able to compromise the thought, will, perception, social interaction and affection. The insufficient effect of current pharmacotherapy on negative symptoms and cognitive deficits reflects our poor understanding of the etiology of schizophrenia. It has been hypothesized that oxidative imbalance and alterations in nitrergic signaling play a role in the neurobiology of schizophrenia. Preliminary evidence suggests that adjunctive minocycline treatment is efficacious for cognitive and negative symptoms of schizophrenia. Thus, this study investigated the effects of minocycline in the prevention and reversal of ketamine-induced schizophrenia-like behaviors in mice. In the reversal protocol, different groups of animals received ketamine (20 mg/kg) or DMSO (vehicle used in controls) for 14 days, and, from the 8th to 14th day, additionally received minocycline (25 or 50mg/kg), risperidone (0.5 mg / kg) or DMSO 30 minutes after. In the prevention protocol, mice were pre-treated with both doses of minocycline, risperidone or DMSO for 14 days, from the 8th to 14th day, additionally received ketamine 30 minutes later. All drugs were administered intraperitoneally and once a day. Behaviors related to positive (locomotor activity and prepulse inhibition of startle), negative (social interaction) and cognitive (Y maze) symptoms of schizophrenia were also assessed. Glutathione (GSH), thiobarbituric acid-reactive substances (TBARS) and nitrite levels were measured in the prefrontal cortex (PFC), hippocampus (HC) and striatum (ST). The result of behavioral tests showed that ketamine promoted a deficit in sensorimotor filter, increased locomotor activity, decreased social interaction and prejudice in working memory. Virtually all of these parameters were prevented and reversed by the administration of minocycline (25 and 50 mg/kg) and risperidone. Ketamine also promoted changes in oxidative markers by increasing lipid peroxidation and antioxidant GSH levels decrease, in addition to increased levels of nitrite in the ST. Following the same line of the behavioral results, minocycline and risperidone were able to prevent and reverse such changes.These data provide a rationale for evaluating minocycline as a novel psychotropic agent and suggest that its mechanism of action includes antioxidant and nitergic systems. / A esquizofrenia é um transtorno mental grave que afeta cerca de 1 % da população acima da idade de 18 anos e é capaz de comprometer o pensamento, vontade própria, percepção, afeto e interação social. O efeito insuficiente da farmacoterapia atual sobre os sintomas negativos e déficits cognitivos reflete nossa má compreensão da etiologia da esquizofrenia. Tem sido hipotetizado que as alterações na sinalização nitrérgica e o desequilíbrio oxidativo desempenham um papel na neurobiologia da esquizofrenia. Evidências preliminares sugerem que o tratamento adjuvante com minociclina é eficaz para sintomas negativos e cognitivos desse transtorno. Assim, esse estudo investigou os efeitos da minociclina na prevenção e reversão de comportamentos tipo esquizofrenia induzidos por cetamina em camundongos. No protocolo de reversão, diferentes grupos de animais receberam cetamina (20 mg/kg) ou DMSO (veículo usado nos grupos controles) por 14 dias e, do 8º ao 14º dia, receberam adicionalmente minociclina (25 ou 50mg/kg), risperidona (0,5mg/kg) ou DMSO 30 minutos depois. No protocolo de prevenção, os camundongos foram pré-tratados com ambas as doses de minociclina, risperidona ou DMSO por 14 dias e, do 8º ao 14º dia, receberam adicionalmente cetamina 30 minutos depois. Todas as drogas foram administradas intraperitonealmente e uma vez ao dia. Comportamentos relacionados aos sintomas positivos (inibição pré-pulso e atividade locomotora), negativos (interação social) e cognitivos (labirinto Y) da esquizofrenia também foram avaliados. Glutationa (GSH), substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS) e os níveis de nitrito foram medidos no córtex pré-frontal (CPF), hipocampo (HC) e no corpo estriado (CE). Os resultados dos testes comportamentais mostraram que a cetamina promoveu um déficit no filtro sensório-motor, aumento da atividade locomotora, diminuição da interação social e prejuízo na memória de trabalho. Praticamente todos esses parâmetros foram prevenidos e revertidos pela administração de minociclina (25 e 50mg/kg) e risperidona. A cetamina também promoveu alterações nos marcadores oxidativos, através do aumento da peroxidação lipídica e diminuição dos níveis do antioxidante GSH, além do aumento dos níveis de nitrito no CE. Seguindo a mesma linha dos resultados comportamentais, a minociclina e risperidona foram capazes de prevenir e reverter tais alterações. Estes dados fornecem evidências pré-clínicas para uma melhor avaliação da minociclina como um novo agente antipsicótico e sugerem que seu mecanismo de ação inclui efeitos nos sistemas antioxidantes e nitrérgicos.

RIBEIRO, Bruna Mara Machado. Determinação de alterações comportamentais e mecanismos neuroinflamatórios no modelo neurodesenvolvimental de esquizofrenia induzida por desafio imune em ratos neonatos. 2013. 117 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2013. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2016-03-22T12:44:27Z No. of bitstreams: 1 2013_dis_bmmribeiro.pdf: 1290233 bytes, checksum: 745091b5c12c8de08fddd5f6ddac92e8 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2016-03-22T12:55:25Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2013_dis_bmmribeiro.pdf: 1290233 bytes, checksum: 745091b5c12c8de08fddd5f6ddac92e8 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-03-22T12:55:25Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2013_dis_bmmribeiro.pdf: 1290233 bytes, checksum: 745091b5c12c8de08fddd5f6ddac92e8 (MD5) Previous issue date: 2013 / Schizophrenia is a major mental disorder. This disorder can impair thought processes, volition, perception, affect and social interaction. The causes of schizophrenia are still unknown, ranging from genetic influences, environmental factors, and dysfunction of brain areas, pathophysiological alterations and neurodevelopmental impairments. This work aims to determine the behavioral and neuroinflammatory changes in a neurodevelopment model of schizophrenia induced by neonatal immune challenge induced by Poly I:C in rats. For this, Wistar rats of both sex in the periods of 5-7 days (neonates), 35 days (adolescents), 60 days (young adults) and 74 days (adulthood) were used. To determine the preventive and theraputical effects of Clozapine, this antipsychotic was administered to adolescent and adult rats, respectively. The behavioral data was presented as mean ± standard error of the mean (SEM) and analyzed by two-way ANOVA followed by Bonferroni test as post-hoc test. The Y-maze test, in turn, was analyzed by one-way ANOVA followed by Student Newman Keuls. Values were considered significant when p <0.05. The results showed that the administration of Poly I: C at a dose of 2.0 mg/kg to neonates from 5-7 post natal days was able to induce schizophrenia as observed in young adults and adulthood by decreases in the pencentage of prepulse inhibition (PPI) of the startle reflex. These animals also presented working memory deficits noticed by increases in the number of error displayed in the Y maze test. Adolescent poly I:C treated animals did not present significant behavioral alterations as compared to adult poly I:C animals. Evaluation of inducible nitric oxide synthase (iNOS) by immunohistochemical technique in rat brain tissues (PFC, hippocampus and striatum), showed an intense diffuse staining of iNOS in the tissues of the PFC and the striatum and a strong to moderate staining in the hippocampus of poly I:C adult animals when compared to the adult control group. However, a light staining was observed in adolescent animals when compared to other groups. There were differences in the intensity of staining between adolescent and adult Poly I: C animals, where the adult group showed higher intensity staining. Treatment with clozapine, in turn, decreased the staining of iNOS in some areas such as the hippocampus and PFC, being less evident in other as the striatum. These different results regarding the intensity of immunohistochemical stainning can be explained by the difference of dopaminergic receptors of the brain tissues studied. It is believed that these systems are modulated by nitric oxide. The evaluation by immunofluorescence for Iba-1 (a microglia marker) in the brain areas investigated, particularly in the hippocampus showed a decrease in the presence of ramifications and processes in the microglial cells from adult rats exposed to Poly I: C. In addition, the microglial cell bodies of the poly I:C adult rats were enlarged when compared to control adult animals, therefore indicating that adult poly I:C presented a higher microglial activation. In adolescent animals this activation was shown to be mild to moderate. Taken together, the current results showed, for the first time, an activation of microglial cells in adult animals submmited to the neonatal immune challenge accompanied by increases in iNOS staining. In addition, the atypical antipsychotic clozapine was able to revert poly I:C induced alterations indicating iNOS as a possible novel target for clozapine action. / A esquizofrenia é um grave transtorno mental. Este transtorno é capaz de comprometer o pensamento, vontade própria, percepção, afeito, e a interação social. As causas da esquizofrenia são ainda desconhecidas, variando desde influências genéticas, fatores ambientais, disfunções de áreas cerebrais, alterações fisiopatológicas e comprometimentos neurodesenvolvimentais. Este trabalho tem como principal objetivo determinar as alterações comportamentais e neuroinflamatórias no modelo neurodesenvolvimental de esquizofrenia induzida por desafio imune neonatal provocado por Poly I:C em ratos. Foram utilizados desde o nascimento ratos Wistar neonatos de ambos os sexos, nos seguintes períodos 5-7 dias (neonatos), 35 dias (adolescentes), 60 dias (adultos jovens) e 74 dias (adultos). Para a determinação dos efeitos preventivos ou terapêuticos da clozapina os animais foram tratados com o antipsicótico atípico na adolescência ou idade adulta, respectivamente. Os resultados foram expressos como média ± erro padrão da média (EPM). Os dados comportamentais foram analisados por two-way ANOVA seguido pelo teste de Bonferroni como teste post-hoc. Os resultados do teste de Y-maze foram analisados por Two-way ANOVA no caso da avaliação de animais adolescentes e adultos seguido do teste de Bonferroni ou por One-way ANOVA seguido do teste de Student Newman Keuls no caso das avaliações dos animais na mesma idade. Valores significativos foram considerados quando p< 0,05. Os resultados mostraram que a administração intraperitoneal de Poly I:C 2,0 mg/kg em ratos Wistar neonatos (5º - 7° dia pós-natal), foi capaz de induzir um comportamento tipo-esquizofrenia na fase adulto jovem e adulto dos animais evidenciada por diminuições significativas do percentual de inibição pré-pulso (PPI) do reflexo do sobressalto. Estes animais também apresentaram aumento significativo no número de erros no teste de Y maze indicativo de comprometimento de memória de trabalho. As alterações comportamentais registradas nas idades adulto jovem e adulto não foram evidenciadas na adolescência dos animais. A avaliação por imunohistoquimica da enzima óxido nítrico sintase induzida (NOSi) nos tecidos cerebrais (CPF, CE e hipocampo), mostrou uma intensa marcação difusa nos tecidos do CPF e do CE e uma marcação de forte a moderada nas aréas do hipocampo de animais adultos submetidos ao desafio imune em comparação ao grupo adulto controle. Porém, uma leve marcação foi observada nos animais adolescentes, quando comparado aos demais grupos. Também foram observadas diferenças na intensidade de marcação entre os grupos adulto e adolescente tratados com Poly I:C, onde o grupo adulto apresentou maior intensidade de marcação. O tratamento com clozapina, por sua vez, foi capaz de reverter as alterações comportamentais e diminuir significativamente a marcação de NOSi em algumas áreas como o CPF e hipocampo, sendo menos evidente no corpo estriado. Os variados resultados de intensidade para as marcações imunohistoquímicas da NOSi podem ser justificados possivelmente pela diferença de receptores dopaminérgicos dos tecidos cerébrais estudados, onde se acredita que estes sistemas sofram influência moduladora direta do óxido nítrico. A avaliação por imunofluorescência para Iba-1 (marcador de micróglia) nas áreas cerebrais estudadas, principalmente no hipocampo demonstrou que as ramicações e os processos derivados das células microgliais dos ratos adultos expostos a Poly I:C apresentaram uma forte diminuição. Já o corpo celular microglial destes animais encontrava-se aumentado quando comparados aos animais adultos pertencentes ao grupo controle indicando, assim, uma elevada ativação microglial nos animais adultos desafiados com Poly I:C. Nos animais adolescentes tratados com Poly I:C esta ativação apresentou-se de forma leve a moderada. Em conclusão, os resultados do presente trabalho mostram de forma inédita a ativação de células microgliais em animais adultos submetidos ao desafio imune neonatal com poly I:C acompanhado por aumento na marcação de NOSi. A habilidade da clozapina em reverter as alteraçõs causadas pelo desafio imune em animais adultos indica a NOSi como novo possível alvo para a ação terapêutica da clozapina.

Modelos de estadiamento para transtornos mentais graves têm sido propostos para personalizar e otimizar o tratamento. A lógica do estadiamento é baseada na avaliação de cada paciente para fornecer diferentes abordagens de acordo com a patofisiologia, sintomatologia e alterações estruturais da doença. Alterações do sistema inflamatório, regulado pelas citocinas, e desequilíbrio oxidativo são cada vez mais estudados como possíveis responsáveis pela patofisiologia da esquizofrenia (SZ). O objetivo deste estudo foi investigar os níveis séricos de marcadores de estresse oxidativo e de inflamação em pacientes com início recente de doença (RO) e pacientes crônicos (CP) com SZ em remissão sintomática. Medimos dois grupos de possíveis biomarcadores séricos para estadiamento da doença: marcadores de estresse oxidativo e de defesa antioxidante (artigo 1) e marcadores inflamatórios (artigos 1 e 2). A fim de examinar os marcadores de estresse oxidativo e inflamatórios, foram selecionados vinte e dois pacientes RO (com até 10 anos de doença), trinta e nove CP (com no mínimo 10 anos de diagnóstico de SZ) e seus respectivos controles pareados. Analizamos TBARS, PCC, TRAP, IL-6, IL-10 e TNF-alfa. Encontramos aumento significativo dos níveis séricos de TBARS, IL-6 e PCC em ambos os grupos RO e CP com SZ comparados com os controles saudáveis. Não ocorreu diferença nos níveis séricos de TRAP e TNF-alfa em ambos os grupos RO e CP comparados aos seus controles. Níveis séricos de IL-10 aumentados foram encontrados no grupo CP, e ocorreu uma tendência ao aumento desta interleucina no grupo RO em comparação aos controles (artigo 1). Para caracterizar o papel das quimiocinas no curso da SZ, medimos os níveis séricos da CCL-11 (Eotaxin) e da CCL-24 (Eotaxina-2) em vinte e três pacientes RO (com até 5 anos de doença) e dezoito CP (com no mínimo 20 anos de diagnóstico de esquizofrenia) e seus respectivos controles pareados. Os níveis séricos da CCL- 24 estavam significativamente aumentados nos dois grupos de pacientes comparados com os controles. Os níveis séricos da CCL-11 não estavam diferentes nos pacientes RO, mas estavam significativamente aumentados nos CP em relação aos seus controles (artigo 2). Nossos resultados sugerem que a SZ está associada com a inflamação e que os marcadores biológicos têm níveis similares ao longo do curso da doença. Sendo assim, o conceito de estadiamento proposto para outros transtornos não é visto nesta coorte de pacientes com SZ, pelo menos para citocinas e marcadores de estresse oxidativo. Contudo, a CCL-11 parece indicar um caminho promissor na investigação de marcadores associados ao envelhecimento precoce para fins de estadiamento. / Staging models for severe mental disorders have been proposed to personalize and optimize the treatment. The logic of staging is based on accessing each patient to provide them different approaches according to the pathophysiological, symptomatomatic and structural changes of the disease. Alterations on the immune system, which is regulated by cytokines, and oxidative imbalance are increasingly being studied as potentially implicated in the pathophysiology of schizophrenia (SZ). The aim of this study was to investigate serum markers of oxidative stress and inflammation in recent onset (RO) and chronic patients (CP) with SZ in symptomatic remission. We measured two groups of potential biomarkers for staging the disease: oxidative stress and antioxidant defense serum markers (article 1) and inflammatory markers (articles 1 and 2). In order to examine serum markers of oxidative stress and inflammation, we selected twenty-two RO patients (within 10 years of disease), thirty-nine CP (minimum of 10 years after the diagnosis of SZ) and their matched controls. We analyzed TBARS, PCC, TRAP, IL-6, IL-10 and TNF-alpha. We found a significant increase in serum levels of TBARS, PCC and IL-6 in both RO and CP groups with SZ compared with healthy controls. There was no difference in TRAP and TNF-alpha serum levels in both RO and CP groups compared with their controls. IL-10 levels were increased in CP group, and an increase trend in RO group was found compared with controls (article 1). In order to characterize the role of chemokines in the course of SZ, we measured serum levels of CCL-11 (Eotaxin) and CCL-24 (Eotaxin-2) in twenty-three RO patients (within first 5 years of SZ diagnosis) and nineteen CP (minimum of 20 years after the diagnosis of SZ) and their matched controls. CCL-24 serum levels were significantly increased in both groups of patients with SZ compared with controls. CCL-11 serum levels were not different in RO, but were significantly increased in CP when compared with their controls (article 2). Our results suggest that SZ is associated with infflamation and that biological markers have similar levels throughout the course of the chronic disease. Thus, the proposed staging concept for other disorders is not seen in this cohort, at least for cytokines and oxidative stress markers. However, CCL-11 seems to indicate a promising path in the investigation of accelerated aging markers for staging.

A farmacogenética busca entender a base hereditária da variabilidade da resposta e dos efeitos adversos dos agentes farmacológicos entre os indivíduos. Os medicamentos antipsicóticos são utilizados em tratamentos bastante efetivos para a esquizofrenia, mas seu uso apresenta complicações por diversos fatores. Embora boa parte dos pacientes responda às terapias com antipsicóticos, 20-40% mostram resposta inadequada, e o custo de cada tentativa de medicação não-efetiva para os pacientes pode levar a semanas de permanência da doença, ocorrência de efeitos adversos potenciais e não-aderência ao tratamento. Este estudo tem como objetivo identificar genes que podem potencialmente influenciar a resposta ao tratamento com antipsicóticos em pacientes esquizofrênicos. Essa abordagem envolveu genes que determinam aspectos farmacocinéticos (enzimas metabolizadoras de fármacos: CYP2D6, CYP3A4 e CYP3A5) e farmacodinâmicos (receptores: DRD2, DRD3, DRD4, HTR2A, HTR2C e HTR1B, transportadores de neurotransmissores: SLC6A3, SLC6A4, e outros genes relacionados: COMT, MAOA, BDNF e GNB3) potencialmente envolvidos na eficácia do tratamento. No presente trabalho foram estudados 208 pacientes esquizofrênicos, sendo 135 refratários aos neurolépticos e 121 em tratamento com clozapina. Os polimorfismos investigados foram estudados por métodos baseados na Reação em Cadeia da Polimerase (PCR), e alguns deles seguidos por análises de alta resolução, através da plataforma Sequenom (Sequenom, Inc.), em colaboração com o laboratório de Medicina Molecular na Espanha. Os principais resultados incluem alguns inéditos, como a associação de polimorfismos nos genes GNB3 (825C>T) e COMT (Val158Met) com ocorrência de convulsão no tratamento com clozapina; a associação de polimorfismos em DRD3 (Ser9Gly) e CYP3A5 (6986A>G) com resposta aos neurolépticos típicos; e a primeira descrição detalhada de freqüências alélicas e genotípicas no gene CYP2D6 em brasileiros. Adicionalmente, polimorfismos nos genes 5HTT (HTTLPR) e GNB3 (825C>T) foram associados significativamente com resposta à clozapina. Estes resultados sugerem que variantes genéticas podem desempenhar um papel importante na efetividade do tratamento com antipsicóticos, e podem ser considerados como sugestivos do efeito de polimorfismos em genes candidatos para estudos farmacogenéticos na esquizofrenia. / The focus of pharmacogenetics is the knowledge of hereditary basis of response and adverse drug reactions to pharmacologic agents among individuals. Antipsychotics are quite effective for schizophrenia treatment, but their use remain complicated by several factors. Although a number of patients may respond to antipsychotic therapy, 20-40% of them exhibit inadequate response and the cost of ineffective medication trial for patients may entail weeks of unremitted illness, potential adverse drug reactions and nonadherence to treatment. This study aims to identify genes that potentially influence treatment response with antipsychotic in schizophrenics. This approach involved genes which determine pharmacokinetic (drug-metabolizing enzymes: CYP2D6, CYP3A4, and CYP3A5) and pharmacodynamic pathways (receptors: DRD2, DRD3, DRD4, HTR2A, HTR2C, and HTR1B, neurotransmitter-transporters: SLC6A3 and SLC6A4, and other related genes: COMT, MAOA, BDNF, and GNB3) potentially involved with treatment efficacy. In the present study, we studied 208 schizophrenic patients, 135 neuroleptic resistants and 121 under clozapine treatment. The investigated polymorphisms were analyzed by Polymerase Chain Reaction (PCR), and some of them were followed by high-throughput analyzes of Sequenom (Sequenom, Inc.), in collaboration with the Laboratory of Molecular Medicine, in Spain. The main results include original findings, such as the association of GNB3 (825C>T) and COMT (Val158Met) gene polymorphisms and seizure occurrence under clozapine treatment; the association of DRD3 (Ser9Gly) and CYP3A5 (6986A>G) gene polymorphisms and response to typical neuroleptics; and the first detailed description of CYP2D6 allele and genotype frequencies in Brazilians. Additionally, the 5HTT (HTTLPR) and GNB3 (825C>T) gene polymorphisms were significantly associated to clozapine response. These results suggest that genetic variants may have an important role in antipsychotic treatment effectiveness, and they may be considered as suggestive of the effect of candidate polymorphisms for pharmacogenetic studies in schizophrenia.

Resumo não disponível.

O presente trabalho investiga o funcionamento da referência no discurso do esquizofrênico, tomando como arquivo quatro entrevistas com pacientes esquizofrênicos internados nos hospitais Afonso Martins e Espírita. O referencial teórico-analítico para essa pesquisa é a Análise do Discurso de Michel Pêcheux. A fim de estudarmos tal funcionamento, a dissertação será dividida em duas partes. A primeira, que serve de base para a análise, é constituída de quatro capítulos. A segunda, que trata da análise propriamente dita, possui três capítulos. O primeiro capítulo da primeira parte justifica o acolhimento da teoria da Análise do Discurso para a realização da análise proposta. No segundo capítulo, vislumbramos o sujeito singular que será estudado: o esquizofrênico. Para isso, o esquizofrênico é situado nos diferentes tipos de psicose e colocado em oposição à neurose. Como objetivamos estudar o funcionamento da referência no discurso do esquizofrênico, pesquisaremos, ainda no segundo capítulo, a questão da perda da realidade na psicose, a fim de, posteriormente, percebermos como isso influencia o funcionamento estudado. No terceiro capítulo, definiremos noções da Análise do Discurso pertinentes para a análise pretendida. No quarto, estudaremos a metodologia utilizada nas análises que serão desenvolvidas na segunda parte. Nele, estudaremos a constituição do corpus a partir do arquivo utilizado, refletindo sobre o trabalho do analista do discurso frente ao seu objeto de análise. Também refletiremos a respeito do que permite à Análise do Discurso estudar um corpus de discurso de esquizofrênico. Na segunda parte do trabalho, analisaremos três formas de referência, uma em cada capítulo. No primeiro capítulo, estudaremos a referência estabelecida a referentes préconstruídos em formações discursivas que afetam o discurso do esquizofrênico. Pesquisaremos a noção de referência e analisaremos como ela está sendo estabelecida no discurso estudado. No segundo capítulo, estudaremos a referência estabelecida, nesse discurso, a referentes préconstruídos de discurso-outro. Este funcionamento será estudado a partir da questão das incisas e examinaremos como o referido funcionamento ocorre no discurso do esquizofrênico. No terceiro, examinaremos a referência que se estabelece no intradiscurso, a partir do estudo dos elementos fóricos. Para tanto, faz-se necessário estudar, nesse capítulo, a noção de condensação e de deslocamento, porque tais funcionamentos estão presentes na análise em questão. Esta dissertação se encerra com considerações finais, nas quais pensamos a importância da Análise do Discurso para pensar o discurso do esquizofrênico.