O transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH) é um transtorno prevalente tanto em crianças quanto em adultos, estando relacionado com uma ampla gama de prejuízos. Além disso, o TDAH apresenta uma alta prevalência de uma série de comorbidades, as quais contribuem para a sua grande heterogeneidade clínica. Tais comorbidades apresentam uma distribuição diferenciada de acordo com o sexo, com homens apresentando mais frequentemente transtornos externalizantes, enquanto mulheres têm uma prevalência aumentada dos fenótipos internalizantes – o que constitui uma evidência de dimorfismo sexual. Genes do sistema serotoninérgico já foram associados com diversos transtornos psiquiátricos, inclusive com TDAH, além de também apresentarem evidências de influências em dimorfismo sexual. Dos diversos genes serotoninérgicos analisados, o HTR1B destaca-se por apresentar maior consistência nos diversos estudos, o que foi apoiado por uma meta-análise. Dessa forma, investigamos o efeito das variantes rs11568817, rs130058, rs6296 e rs13212041 do gene HTR1B sob o TDAH em adultos e sob suas principais comorbidades, separadamente por sexo. Não foram observados efeitos dos SNPs estudados diretamente sobre o TDAH. Contudo, em homens, o rs130058 – alelo T foi associado ao transtorno por uso de substâncias. Já em mulheres, verificou-se um efeito protetivo do rs6296 – alelo C em relação ao transtorno de ansiedade generalizada. Quanto ao rs11568817 – alelo G houve associações com os transtornos por uso de substâncias e dependência de nicotina em homens e com transtorno de ansiedade generalizada em mulheres. Nossos resultados acerca deste último polimorfismo sugerem um interessante efeito de dimorfismo sexual quanto ao gene HTR1B. No presente trabalho reforçamos a contribuição de SNPs do HTR1B em diferentes transtornos psiquiátricos, apoiando a necessidade de análises em grupos mais homogêneos, separados por sexo. Este tipo de abordagem pode aumentar o poder de identificação de fatores genéticos implicados nos diferentes transtornos. / Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder is a highly prevalent disorder both in children and adults and is associated with a broad spectrum of impairments. Besides that, the disorder shows a high prevalence of comorbidities which contribute to high clinic heterogeneity of the disorder. These comorbidities show a differential prevalence according to sex, in which men are more frequently affected by externalizing disorders while women by internalizing ones – which is an evidence of sexual dimorphism. Genes of serotonergic system were associated with several psychiatric disorders, including ADHD, and also show evidence of to influence sexual dimorphism effect. Among serotonergic genes, HTR1B is the receptor with most consistent evidence of association according to a meta-analysis. In this way, we analyzed the effect of rs11568817, rs130058, rs6296 and rs13212041 variants of HTR1B in relation to ADHD in adults and to its major comorbidities, separately by sex. No association was found between the SNPs tested and adults with ADHD. Otherwise, in men the rs130058 – T allele shows association with substance use disorder. In the other hand, in women we found a protective effect of rs6296 – C allele with generalized anxiety disorder. Concerning rs11568817 – G allele, there were associations with substance use disorder and nicotine dependence in men and with generalized anxiety disorder in women. Our findings about this last polymorphism suggest an interesting sexual dimorphic effect of HTR1B gene. In the present study, we confirm the contribution of HTR1B variants to several psychiatric disorders, supporting the necessity of analyses of more homogenous groups, separately by sex. This approach could increase the power of identifying genetic factors involved in different disorders.

Resumo não disponível.

O Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) está entre as doenças psiquiátricas mais comuns na infância e adolescência. O TDAH é uma doença bastante heterogênea caracterizada por sintomas de desatenção, hiperatividade e impulsividade, determinando prejuízo significativo na qualidade de vida dos pacientes. O metilfenidato (MFD) é o fármaco estimulante mais utilizado e o único disponível no Brasil para o tratamento do TDAH, possuindo grande efetividade no tratamento dos sintomas. Embora os efeitos adversos do metilfenidato não sejam graves, eles podem ter impacto em curto e em longo prazo nos domínios do funcionamento. O efeito adverso mais relatado durante o tratamento é a redução de apetite com perda de peso. O gene CES1 codifica a enzima responsável pela hidrólise do MFD ao metabólito inativo ácido ritalínico antes de entrar na corrente sanguínea. Apesar de vários estudos farmacogenéticos do TDAH já terem sido publicados, pouca atenção foi dedicada à variabilidade da farmacocinética do MFD. O objetivo deste estudo foi avaliar a associação entre o polimorfismo -75T>G (rs3815583) no gene CES1 e a redução de apetite em crianças com TDAH. Um total de 213 crianças com TDAH preencheram os critérios de inclusão para participar do estudo. O diagnóstico de TDAH e suas comorbidades foram realizados através de três estágios, previamente descritos na literatura. As dosagens de metilfenidato foram aumentadas até não haver mais melhora clínica ou até existirem efeitos adversos significativos (doses acima de 0,3 mg/kg/dia). A medida dos efeitos adversos foi baseada na Barkley Stimulant Side Effect Rating Scale (BSSERS) e aplicada por psiquiatras, sem o conhecimento prévio dos genótipos, antes do tratamento, no primeiro e terceiro mês de tratamento. Uma piora significante nos escores redução do apetite desde o início até o primeiro e terceiro mês de tratamento [n = 205; F (2,270) = 82,07, p <0,001] foram observados. O alelo G foi significativamente associado com redução do apetite durante o tratamento [F (1,197) = 4,04, p = 0,046]. Uma interação significativa entre o alelo G e o tempo de tratamento também foi observada [F (2,265) = 3,71, p = 0,026]. Portadores do alelo G apresentavam 3,5 vezes o risco de maiores escores de redução do apetite comparados com indivíduos homozigotos para o alelo T (OR = 3,47, 95% (CI) = 1,38-8,77, p = 0,009). Os resultados sugerem uma influência do polimorfismo -75 T> G do gene CES1 na piora da redução de apetite durante o tratamento com MFD em crianças com TDAH. Este é o primeiro estudo farmacogenético de uma associação de efeitos adversos ao MFD com um gene envolvido na farmacocinética deste fármaco, portanto, a replicação é necessária. / Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is one of the most prevalent psychiatry disorders in childhood and adolescence, affecting 5.3% of children worldwide. ADHD is a very heterogeneous disorder characterized by symptoms of inattention, hyperactivity and impulsivity determining significant impairment across the life cycle. Methylphenidate (MPH) is the most widely and the only prescribed stimulant drug for ADHD treatment in Brazil, and it has great effectiveness on the treatment for ADHD symptoms. Although adverse effects of methylphenidate are mild, they can have an impact on the short and long term domains of functioning. The most frequently reported adverse effect during treatment is appetite reduction with weight loss. The CES1 gene encodes the enzyme responsible for hydrolysis of the inactive metabolite MPH to ritalin acid before entering the systemic circulation. Although several ADHD pharmacogenetic studies have been published, little attention has been paid to the genetic variability associated with MPH pharmacokinetics. The aim of the present study was to evaluate the association between the -75 T>G (rs3815583) polymorphism CES1 and appetite reduction in children with ADHD. A total of 213 children with ADHD fulfilled inclusion criteria to participate in the study. A consensus diagnosis of ADHD with or without comorbidity was achieved through a three-stage process, as previously described in the literature. Dosages of short-acting MPH were augmented until no further clinical improvement was detected or until there were significant adverse events (MPH dose always > 0.3 mg/kg/day). The primary outcome measured was the parent-rated Barkley Stimulant Side Effect Rating Scale (BSSERS). The scale was applied by child psychiatrists blinded to genotype at baseline and at 1 and 3 months of treatment. A significant worsening in appetite reduction scores from baseline to the first and three months of treatment [n = 205; F (2,270) = 82.07, p<.001] were observed. The G allele was significantly associated with appetite reduction scores during treatment [F (1,197) =4.04, p = .046]. A significant interaction between the G allele and treatment over time for appetite reduction scores was also observed [F (2,265) = 3.71, p = .026]. G allele carriers presented 3.5 times the risk to develop the highest scores of appetite reduction when compared with subjects homozygous for the T allele (OR=3.47, 95% (CI) = 1.38 - 8.77, p = .009). The present results suggest an influence of the CES1 –75 T>G on appetite reduction worsening of with MPH treatment in children with ADHD. This is the first pharmacogenetic report of an association of MPH side effects with a gene involved in the pharmacokinetics of this drug, therefore replication is warranted.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:28:59Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2011-03-31Bitstream added on 2014-06-13T20:37:58Z : No. of bitstreams: 1 gomes_ca_me_bauru.pdf: 1374295 bytes, checksum: 22275eb64f143526d831ad96c22b7b9f (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / A literatura nacional e internacional, especializada nos estudos a respeito do TDAH e subtipos esclarece a dificuldade em se diagnosticar o transtorno, visto a necessidade de indícios do mesmo em mais de um ambiente, bem como a manifestação do estresse no infante e suas estratégias de enfrentamento. Deste modo, a proposta em questão trás à tona a relevância de investigações abrangendo a temática, devido à grande quantidade de discordâncias entre o desenvolvimento dos sinais preditivos e sua manifestação, os indicativos de estresse e as estratégias de enfrentamento utilizadas por estas crianças no contexto escolar. Os dados coletados receberam abordagem quanti-qualitativa conforme evidenciado nas figuras, quadros e nas inferências extraídas dos resultados. Por meio do Protocolo para Hipótese Diagnóstica para o TDAH foi possível fazer o levantamento de sinais preditivos para o TDAH. Para detectar ocorrência de indicativos de estresse no infante foi utilizado o Inventário de Estresse Infantil (ESI), o qual forneceu respaldo para o conhecimento da emissão de comportamentos inadequados, diante da vivência da quebra do equilíbrio no funcionamento normal da criança. A recuperação deste desequilíbrio exige a utilização de estratégias de enfrentamento, cujo uso depende da forma e como a criança vivencia o estressor, a idade que apresenta os sinais preditivos para o TDAH e subtipos e o contexto em que se encontra, vista sua influência no enfrentamento. A análise destas estratégias envolveu então, a categorização em Ação, Acting Out ou Fuga/Esquiva. Para a categorização das estratégias utilizou-se do questionário Presença de Estressores no Contexto Escolar. Com isso, participaram da pesquisa 15 crianças do sexo masculino com sinais preditivos para o TDAH e subtipos, com indicativos para estresse presente em uma das fases... / National and international literature, specializing in studies of ADHD subtypes and clarifies the difficulty in diagnosing the disorder, as the need for evidence in more than one environment, as well as the manifestation of stress in the infant and its coping strategies. Thus, the proposal in question back to the fore the importance of investigations covering the topic, due to the large amount of inconsistencies between the development of predictive signals and its manifestation, indicative of stress and the coping strategies used by these children in the school context. The data collected were qualitative approach quanti-as evidenced in the figures, tables and inferences drawn from the results. Through Protocol for Diagnostic Hypothesis to ADHD could survey of predictive signals for ADHD. To detect occurrence of indicative of stress in the infante was used Infant Stress inventory (ESI), which provided backing for the knowledge of the issue of inappropriate behavior, given the experience of breaking balance in normal functioning, for the child. Recovery of this imbalance requires using coping strategies, whose use depends on the shape and how the child experiences the stressor, the age that introduces the predictive signs for ADHD and subtypes and the context in which it is, view influences in the confrontation. The analysis of these strategies has involved then, categorization into action, Actiong Out or Leak/Dodging. For the categorization of the strategies used questionnaire presence of Stressors in the school context. With this, surveyed 15 male children with predictive signals for ADHD ans subtypes, with indicative to stress this in one of the stages of model quadrifásico (alarm, resistance, almost-exaustão and exhaust). In addition, analysed the confrontational Styles (aggresive, agressive or passive). The results show that, as the process maturacional... (Complete abstract click electronic access below)

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Educação, 2008. / Submitted by Larissa Ferreira dos Angelos (ferreirangelos@gmail.com) on 2009-09-17T20:05:30Z No. of bitstreams: 1 2008_PatriciaPNPita.pdf: 718521 bytes, checksum: 15a47f4b714474cd632ab1d22a3fa538 (MD5) / Approved for entry into archive by Luanna Maia(luanna@bce.unb.br) on 2010-01-28T14:01:49Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2008_PatriciaPNPita.pdf: 718521 bytes, checksum: 15a47f4b714474cd632ab1d22a3fa538 (MD5) / Made available in DSpace on 2010-01-28T14:01:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2008_PatriciaPNPita.pdf: 718521 bytes, checksum: 15a47f4b714474cd632ab1d22a3fa538 (MD5) Previous issue date: 2008-06-27 / Pelo menos desde a década de 90 do século passado o Transtorno do Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) vem se confirmando como um dos diagnósticos psiquiátricos mais comuns entre crianças escolares. Muitos casos assim diagnosticados são encaminhados, inclusive pela escola, à clínica psicanalítica, que os tem tratado para além da fenomenologia psiquiátrica. Mas seria possível partir de outro referencial para se tratar e escolarizar crianças com esse transtorno? Eis o pressuposto desta dissertação de mestrado, construída na interface psicanálise-educação, cujo objetivo é estudar o TDAH a partir do ensino de Freud e Lacan, sem desconsiderar, tampouco destituir a nosografia deste sintoma, nem todas as questões cognitivas e neuropsicológicas que o circulam. As hipóteses gerais sobre o TDAH são formuladas em dois campos: como um sintoma escolar e como um sintoma analítico. Enquanto um sintoma escolar, o TDAH é proposto como um sintoma da escola e não da criança. A razão desta proposição devese ao fato de que a escola, também para atender à proposta inclusiva, fundamenta sua prática psicopedagógica na visão médica, concentrando-se assim na patologização e reeducação do sintoma. Como um sintoma analítico, é visto como um sintoma da criança, com todas as suas vicissitudes para a psicanálise. Neste sentido, surge como hipótese específica desta dissertação a idéia de que o sintoma em TDAH está mais próximo do sintoma-metáfora da neurose, porque é compreendido como um apelo da criança ao Nome-do-Pai, para tirá-la do lugar da causa de desejo na fantasia materna. Como suporte deste postulado apresenta-se o resumo do Caso Nizan, no qual houve espaço para uma interlocução com a escola. _________________________________________________________________________________________ ABSTRACT / At least since the 1990s, Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) has been confirmed as one of the most common diagnoses in psychiatry among schoolchildren. Many such cases reach the psychoanalytical clinic, where they are treated beyond the psychiatric phenomenology. In order to do this, psychoanalysis neither disregards nor dismisses the nosography of this symptom as well as all the cognitive and neuropsychological issues that surround it. This is the a priori of this Master’s Degree dissertation, developed on the interface between education and psychoanalysis, based on the teachings of Freud and Lacan. The aim is to present ADHD as a school symptom and as an analytical symptom. The general hypotheses are located within these two fields in the following way. As a school symptom, ADHD is proposed as a symptom of the school, not the child. The reason for this proposition is that the school, in order to meet its inclusive agenda, bases its educational practice on a medical and psycho-pedagogical view of the pathologicalization and reeducation of the symptom. As an analytical symptom, it is seen as a symptom of the child, with all the vicissitudes of this symptom for psychoanalysis. This leads to the idea, and the specific hypothesis of this dissertation, that the symptom in ADHD is closer to the metaphorsymptom of neurosis because it is understood as the child’s appeal to the Name-of-the-Father to escape the cause of desire in the maternal fantasy. Supporting this assumption, a summary of the Nizan case is presented, in which there was room for a dialogue with the school.

O transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) é um dos problemas psiquiátricos mais comuns na infância, o qual apresenta uma herdabilidade significativa e se caracteriza pela presença de desatenção, hiperatividade e impulsividade. Cerca da metade das crianças com TDAH permanecem com o transtorno durante a vida adulta. Embora os estudos em amostras de crianças tenham explorado diversos genes de suscetibilidade ao TDAH, os resultados são inconclusivos e há poucos estudos em adultos. A amostra aqui estudada é composta por 308 adultos portadores de TDAH e 233 doadores de sangue do Hemocentro do Rio Grande do Sul.Ambos os grupos são compostos por brasileiros descendentes de europeus. Os diagnósticos psiquiátricos foram realizados por uma equipe treinada, seguindo os critérios do DSM-IV. Este trabalho objetivou testar possíveis associações entre polimorfismos nos genes do receptor D4 de dopamina (DRD4) e da proteína transportadora de dopamina (DAT1) com o TDAH, tendo em conta os subtipos, gravidade, comorbidades e idade de início dos sintomas de TDAH. Não foi encontrada associação entre os dois polimorfismos estudados no gene DRD4 (duplicação de 120 pares de base da região 5’ e VNTR de 48 pares de base do éxon III) e o TDAH. Porém, o alelo de 7-repetições do éxon III mostrou-se associado a uma menor idade de início dos sintomas e com o transtorno bipolar do humor associado ao TDAH. Genótipos contendo o alelo de 9-repetições do VNTR de 40pb na região 3’ não traduzida do gene DAT1 predisporiam ao subtipo desatento de TDAH entre os pacientes do sexo masculino e ao TDAH em geral entre as mulheres. Pacientes com o genótipo homozigoto para o alelo de 10-repetições apresentaram um maior número de sintomas de hiperatividade. Os resultados aqui obtidos apontam para a existência de diferenças substanciais no perfil genético entre as amostras de TDAH em crianças e adultos. As características amostrais relacionadas com o sexo, idade, subtipo e comorbidades mais prevalentes podem modificar a associação entre os polimorfismos estudados e o transtorno.

O transtorno de déficit de atenção e hiperatividade/ impulsividade (TDAH) é um transtorno bastante comum, afetando aproximadamente 5.3% das crianças em idade escolar e 4.4% dos adultos. O Manual Diagnóstico e Estatístico dos Transtornos Mentais (DSM-IV) da Associação Norte-Americana de Psiquiatria divide os sintomas do TDAH em dois grupos: desatenção e hiperatividade/ impulsividade. A contribuição genética é substancial no TDAH e, embora muitos genes sejam considerados como possíveis fatores de susceptibilidade ao transtorno, poucos apresentam claras evidências de associação. No presente estudo, foram abordados polimorfismos em genes candidatos do sistema serotoninérgico. Selecionamos para tanto o polimorfismo MAOA-uVNTR, no gene que codifica a enzima monoamino oxidase A (MAOA), e os polimorfismos HTR2A A-1438G, HTR1B –A161T, T-261G e G861C nos genes codificadores dos receptores de serotonina 2A e 1B.A amostra foi composta por 377 adultos com TDAH. As entrevistas psiquiátricas seguiram os critérios do DSM-IV, utilizando o K-SADS-E para o TDAH e transtorno de oposição desafiante e o SCID-I e MINI para as comorbidades. Os grupos controle foram compostos por 235 homens doadores de sangue e 217 mulheres avaliadas no laboratório de análises da Faculdade de Farmácia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Os polimorfismos foram genotipados com técnicas envolvendo reação em cadeia da polimerase (PCR), digestão enzimática e eletroforese em gel. Nenhum dos polimorfismos analisados mostrou-se diretamente associado com o TDAH na nossa amostra. No entanto, foi evidenciada associação do alelo de 3 repetições do polimorfismo MAOA-uVNTR com escores mais baixos de QI estimado na amostra de adultos com TDAH (P=0.02). Além disto, a análise haplotípica dos polimorfismos no gene HTR1B evidenciou uma freqüência maior de um haplótipo específico nos pacientes com TDAH e um segundo haplótipo mais freqüente no grupo controle. Nossos resultados sugerem que os polimorfismos analisados neste trabalho não influenciam diretamente o TDAH em adultos. No entanto, apóiam evidências prévias de uma associação entre um haplótipo no gene HTR1B com o TDAH e do envolvimento do gene MAOA em funções cognitivas. / Attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD) affects aproximately 5.3% of school age children and 4.4% of adults. The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) distinguishes two groups of ADHD symptoms, inattention and hyperactivity/ impulsivity. The genetic contribuition in ADHD is substantial and, although many genes are considered as possible susceptibility factors for the disorder, few have shown clear evidences of association. This study investigated polymorphisms in candidate genes of the serotonergic system. We selected the MAOA-uVNTR, in the gene that codes the monoamine oxidase A enzyme (MAOA), and the polymorphisms HTR2A A-1438G, HTR1B –A161T, T-261G and G861C in the genes that code for the serotonin 2A and 1B receptors. The sample was composed by 377 adults with ADHD. The interviews followed the DSM-IV criteria, using the K-SADS-E for ADHD and oppositional defiant disorder, and SCID-I and MINI for comorbidities. The control groups were composed by 235 blood donor men and 217 women recruted from the clinical analysis laboratory of the Pharmacy School of the Federal University of Rio Grande do Sul. The polymorphisms were genotyped with standard techniques comprising PCR, enzymatic digestion and gel electrophoresis. None of the polymorphisms analyzed showed direct association with ADHD. However, there is an association between the 3-repeat allele of the MAOA-uVNTR polymorphim and lower estimated IQ scores in the sample of adult ADHD (P=0.02). Moreover, the haplotype analysis of the polymorphisms in the HTR1B gene showed a high frequency of a specific haplotype in ADHD patients and a second haplotype more frequent in the control group. Our results suggest that the polymorphisms analyzed in this study do not influence directly the ADHD in adults. However, support previous evidences of an association between ADHD and a haplotype in the HTR1B gene and the involvement of the MAOA gene in cognitive functions.

Existem muitos tratamentos para o transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH) em adultos. O metilfenidato é a medicação mais estudada neste transtorno. Embora eficaz, pouco se sabe sobre os fatores associados ao início e ao abandono do metilfenidato em adultos com TDAH. Diversas variáveis sócio-demográficas e clínicas associadas ao início e à permanência em uso de metilfenidato foram avaliadas neste estudo prospectivo de adultos atendidos em um ambulatório especializado em TDAH. Foram diagnosticados 320 pacientes de acordo com os critérios do DSM-IV. O diagnóstico de TDAH foi realizado com a versão para o português do K-SADS, adaptada para adultos. A presença de comorbidades psiquiátricas do eixo I foi avaliada através do SCID-IV. Variáveis categóricas foram analisadas pelo teste do qui-quadrado, seguido de análise dos resíduos. As associações significativas (p ≤ 0,05) foram incluídas conjuntamente em uma regressão logística. Variáveis contínuas foram analisadas através de ANOVA. O abandono pré-tratamento com metilfenidato esteve associado aos diagnósticos de transtorno bipolar e de pânico em remissão e aos diagnósticos atuais de depressão maior, abuso de álcool e transtorno opositor desafiante. A fobia social (atual e em remissão) foi associada ao abandono do tratamento após o início do metilfenidato. Fatores sócio-demográficos e gravidade do TDAH não foram associados aos desfechos estudados. Os achados deste estudo sugerem que as comorbidades desempenham um papel importante no desfecho do tratamento do TDAH em adultos. / There are many treatments available to adult Attention-Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD). The most studied medication in this disorder is methylphenidate. Although effective, little is known about factors associated to pretreatment attrition and dropout from methylphenidate in adults with ADHD. The present study evaluates several sociodemographic and clinical variables possibly associated to pretreatment attrition (non-attendance and refusal) and dropout from methylphenidate in a sample of adult ADHD patients in a prospective naturalistic design. Three hundred and twenty subjects were evaluated according DSM-IV criteria. ADHD diagnosis was performed with the Portuguese version of KSADS adapted to adults and the presence of Axis 1 psychiatric comorbidities was evaluated with SCID-IV. Comparisons between categorical variables were performed with the chi-square test followed by residual analysis. All significant associations (p ≤ 0.05) were included in a logistic regression analysis. Continuous variables were analyzed by ANOVA. Non-attendance was more common among patients with lifetime diagnoses of bipolar and panic disorders, and current diagnoses of major depressive episode, alcohol abuse and oppositional defiant disorder. Dropout was associated with current and lifetime social phobia. Sociodemographic factors and ADHD severity were not associated to treatment outcomes. The present findings suggest that psychiatric comorbid disorders have a major role in methylphenidate outcomes in adults with ADHD.

Resumo não disponível

O sistema de neurotransmissão está envolvido na maioria dos transtornos psiquiátricos e por isso tem sido alvo de muitos estudos genéticos. Genes de receptores e transportadores de neurotransmissores, principalmente do sistema dopaminérgico e serotoninérgico, estão entre os mais estudados; no entanto genes envolvidos com a liberação de tais neurotransmissores também podem estar contribuindo na etiologia desses transtornos. O Complexo SNARE possui um papel central na liberação de neurotransmissores e dessa forma é possível o seu envolvimento no desenvolvimento de transtornos psiquiátricos. Sendo o Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) um dos transtornos mais comuns, causando prejuízo a milhares indivíduos e a sociedade, esse estudo avaliou o efeito de variantes genéticas do Complexo SNARE sobre o TDAH. Foram avaliadas seis variantes nos principais componentes formadores do complexo: Synaptosomal-Associated Protein 25 (SNAP25), Sintaxina 1A (STX1A), Vesicle-Associated Membrane Protein 2 (VAMP2/sinaptobrevina) e Sinaptotagmina 1 (SYT1) (SNAP25-rs8636; SNAP25-rs6108461; STX1A-rs2228607; VAMP2-indel26pb; SYT1-rs1880867; SYT1-rs2251214). Encontramos uma associação entre a presença do genótipo GG do SYT1-rs2251214 e o TDAH. Uma exploração mais profunda dessa variante revelou um efeito significativo sobre a idade de início da manifestação dos sintomas, onde o genótipo que confere risco para TDAH (GG) está associado a um início de sintomas mais precoce. Esse genótipo se mostrou ainda associado a diferentes fenótipos externalizantes e comorbidades, o que corrobora com a hipótese de que transtornos externalizantes possuem fatores genéticos em comum. Em suma, o presente estudo destaca a importância da heterogeneidade clínica em estudos genéticos e demonstra um efeito da sinaptotagmina sobre diversos fenótipos externalizantes, reforçando a ideia dos transtornos externalizantes compartilharem fatores genéticos de risco. / The neurotransmitter system is involved in most psychiatric disorders and therefore has been the focus of several genetic studies. Genes encoding neurotransmitter receptors and transporters, mainly regarding the dopamine and serotonin system, are the most studied; however genes involved in the release of such neurotransmitters may also be contributing to the etiology of these disorders. The SNARE complex has a central role in the release of neurotransmitters. Given that Attention Deficit Disorder/Hyperactivity Disorder (ADHD) is one of the most common disorders, causing injury to individuals and society, this study evaluated the effect of gene variants of the SNARE complex on ADHD and related genotypes. We evaluated six variants in the main components forming the SNARE complex: Synaptosomal-Associated Protein 25 (SNAP25; rs8636; rs6108461), Syntaxin 1A (STX1A; rs2228607) Vesicle-Associated Membrane Protein 2 (VAMP2/synaptobrevin; indel26pb) and synaptotagmin 1 (SYT1; rs1880867; rs2251214). We found an association of SYT1-rs2251214 with susceptibility to ADHD. Further exploration of this variant showed a significant effect on the age of onset of symptoms, in which the genotype that confers risk for ADHD (GG) is associated with early onset of symptoms. Moreover, this genotype was associated with different externalizing phenotypes and comorbidities. Overall, this study highlights the importance of clinical heterogeneity in genetic studies and demonstrates an effect of Synaptotagmin on various externalizing phenotypes, reinforces the idea that externalizing disorders share common genetic risk factors.