京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第21337号 / 医博第4395号 / 新制||医||1031(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 武藤 学, 教授 富樫 かおり, 教授 川口 義弥 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

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La Tomographie par Emission de Positons (TEP) au Fluoro-déoxyglucose marqué au Fluor 18 (¹⁸F-FDG), analogue du glucose, permet d'obtenir une image de la consommation de glucose dans l'organisme. La plupart des foyers tumoraux présentant une consommation excessive de glucose, son utilisation en oncologie permet d'améliorer la prise en charge des patients en diminuant le temps nécessaire pour évaluer l'efficacité des traitements tels que la chimiothérapie et la radiothérapie. Mon projet de recherche visait à proposer et améliorer des méthodes de quantification en TEP au ¹⁸F-FDG afin de caractériser au mieux l'évolution métabolique des volumes tumoraux.De nombreux facteurs biaisent la quantification en TEP. Parmi eux, l'Effet de Volume Partiel (EVP) reste difficile à corriger, notamment à cause de la faible résolution spatiale des images TEP. Afin de déterminer l'impact de la correction de l’EVP sur l’évaluation des réponses des tumeurs, une étude sur données simulées par Monte Carlo a tout d’abord été effectuée. Cette étude a été complétée par l’analyse de données TEP/TDM (Tomodensitométrie) acquises chez 40 patients atteints de cancers colorectaux métastatiques (CCM), traités par chimiothérapie à l'Institut Jules Bordet (Bruxelles). L’analyse de 101 tumeurs a montré que les critères tels que le SUV, n’incluant pas de correction de l'EVP, et qui reflètent alors le volume tumoral et son activité, prédisaient mieux l’évolution tumorale que les critères corrigés de l’EVP. Compte tenus des résultats prometteurs récents de méthodes de caractérisation de l’hétérogénéité de la fixation du FDG dans les tumeurs, un second volet de notre travail a consisté à étudier l’intérêt de la prise en compte de la texture dans le cadre du suivi thérapeutique. L’application de l’analyse de texture aux cas de CCM étudiés précédemment n’a pas permis de démontrer une valeur ajoutée des indices de texture par rapport aux index quantitatifs couramment employés en clinique. Nous avons montré que cette conclusion s’expliquait en partie par la non-robustesse des indices de texture vis-à-vis des paramètres impliqués dans leur mesure. Nous avons enfin cherché à évaluer une méthode d’Analyse Factorielle de Séquences d’Images Médicales (AFSIM), appliquée au contexte du suivi thérapeutique, pour caractériser l’évolution tumorale tout au long du traitement. Cette étude a porté sur 9 séries de 4 à 6 examens TEP/TDM de patients traités par radiothérapie au Centre Hospitalier Universitaire Henri Becquerel de Rouen. Outre l’information visuelle globale apportée par cette méthode, l’analyse quantitative des résultats obtenus a permis de caractériser l’hétérogénéité de la réponse vue par l’AFSIM. L’échec des index classiques, provenant entre autres de leur incapacité à distinguer les processus inflammatoires de l’activité métabolique tumorale, a permis de monter la valeur ajoutée de l’AFSIM par rapport aux index tels que le SUV maximal ou moyen. / Positron Emission Tomography (PET) using ¹⁸F-FluoroDeoxyGlucose (¹⁸F-FDG), a radiolabelled analogue of the glucose, is used to get an image of the glucose consumption in the body. As most tumor masses show a high glucose consumption, PET is widely used in oncology for diagnosis and patient monitoring. In the context of patient monitoring, the motivation is to decrease the time interval needed to assess treatment (radiotherapy or chemotherapy efficieny) compared to therapeutic follow-up based only on anatomic imaging only (Computed Tomography or Magnetic Resonance Imaging). My research project aimed at proposing and improving quantitative methods in FDG-PET to better characterize tumor evolution.In PET, many factors affect the accuracy of parameters estimated from the images. Among them, Partial Volume Effect (PVE) remains difficult to correct, mainly due to the low spatial resolution of PET images. To determine the impact of PVE on treatment response evaluation, a preliminary study was performed using Monte Carlo simulated PET scans. An additional study was conducted based on the analysis of the PET/CT (Computed Tomography) data of 40 Metastatic Colorectal Cancer (MCC) patients treated with chemotherapy at the Jules Bordet Institute (Brussels, Belgium). The analysis of the 101 tumors showed that criteria such as the Standardized Uptake Value (SUV), which does not include PVE correction, were better predictors of tumors evolutions than PVE corrected criteria. This is because without PVE correction, SUV includes information on both metabolic volume and metabolic activity, which are two relevant pieces of information to characterize the tumor. A second part of our work was to study the potential of tumor texture analysis in patient monitoring, following promising results reported in the literature. Texture analysis was applied to the MMC patients data previously mentioned but did allow to a better segregation of tumors responses as compared to indices currently used in the clinics. We found that this was partly due to the lack of robustness of the textures indices.Finally, we evaluated a Factor Analysis in Medical Images Series (FAMIS) method to characterize tumor evolution during treatment. This study focused on 9 series of 4 to 6 PET/CT scans acquired all along the radiotherapy/radio-chemotherapy of patients treated at the Centre Hospitalier Universitaire Henri Becquerel (Rouen, France). In addition to the rich visual information brought by this method, a quantitative analysis of the results made it possible to characterize response heterogeneity as seen using FAMIS. In particular, FAMIS clearly demonstrated the occurrence of inflammatory processes. In addition, due to the low metabolic activity of the tumors at the end of the treatment, many conventional indices could not describe the tumor changes, while FAMIS gave a full assessment of the tumor change over time.

The pathological process behind abdominal aortic aneurysm (AAA) formation is poorly understood and difficult to study. The aim of the thesis was to study the pathophysiology of AAA formation with positron emission tomography (PET) technology, a molecular imaging technique, allowing in vivo studies of pathophysiological changes. In study I 18F-FDG, a glucose analogue, was tested. It had previously been reported as a useful tracer studying inflammation in AAAs. These studies included, however, foremost large, symptomatic, and inflammatory AAAs. In the present study on five small and seven large asymptomatic AAAs, no increase in 18F-FDG uptake could be revealed in vivo. In study II 11C-PK11195, a macrophage tracer, and 11C-D-deprenyl, an unspecific inflammatory tracer, previously never tested on asymptomatic AAAs, were tested in vivo on five and 10 AAA-patients respectively, without signs of increased levels of inflammatory activity in the aorta. In study III several tracers were screened in vitro through autoradiography on AAA tissue. [18F]fluciclatide, targeting the integrin αVβ3 receptor upregulated in angiogenesis, was the only tracer with an increased uptake. In study IV [18F]fluciclatide-autoradiography was performed on AAA tissue from five patients and non-aneurysmal aortic tissue obtained from five age and sex matched organ donors. The study showed a 56% increased specific uptake in AAA, although not significant (P=0.136). Immunohistochemical revealed inflammatory cell foci in close relation to the vessels. In conclusion, PET has potential to elucidate the pathophysiology of AAA formation. For the large group of small asymptomatic AAAs, 18F-FDG is not suitable, as the chronic inflammation in asymptomatic AAA is not sufficiently metabolically active. Furthermore, 11C-PK11195 and 11C-D-deprenyl were unable to show the chronic inflammation seen in asymptomatic AAA. The interesting finding with uptake of [18F]fluciclatide showed that angiogenesis may be imaged in large asymptomatic AAAs in vitro, through the integrin αVβ3 receptor. Thus, it is likely that future studies of the role of angiogenesis in AAA formation in vivo, in small AAAs, could use this target site. The development of an integrin αVβ3 receptor tracer, preferably with higher affinity, is in progress for further in vitro and in vivo studies.

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La Tomographie par Emission de Positons (TEP) au 18Fluoro-désoxyglucose (18F-FDG) est l’imagerie de référence pour la quantification in vivo du métabolisme glucidique des cellules tumorales. Elle permet, entre autre, de suivre les modifications du métabolisme tumoral en cours de chimiothérapie. Le cancer du sein regroupe différentes entités génomiques dont les comportements clinico-biologiques et la prise en charge thérapeutique divergent. L’objectif de cette thèse était d’étudier le lien entre ces diverses entités biologiques du cancer du sein et le comportement métabolique tumoral en cours de chimiothérapie néoadjuvante. Nous avons également extrait, parmi les différents paramètres métaboliques tumoraux des images TEP, les critères les plus robustes pour prédire dès la fin dès la première cure de chimiothérapie néoadjuvante la réponse histologique finale et la survie des patientes. Nous avons également appliqué un modèle de mesure de la perfusion tumorale, dérivée d’une acquisition dynamique du premier passage artériel et tumoral du 18F-FDG.Le premier article de cette thèse souligne l’impact majeur du phénotype tumoral sur le comportement métabolique en cours de chimiothérapie de la tumeur primitive mammaire. Les trois articles suivants montrent que, pour les tumeurs triple-négatives et HER2 positives, les modifications métaboliques tumorales observées par la TEP au 18F-FDG prédisent la réponse histologique complète à l’issue du traitement. Concernant le phénotype tumoral luminal/HER2 négatif, la réponse métabolique apporte surtout une information pronostique. L’imagerie TEP au 18F-FDG pourrait permettre dans un avenir proche de guider les choix thérapeutiques du clinicien, en proposant une alternative thérapeutique aux patientes non-répondeuses identifiées dès la première cure de chimiothérapie néoadjuvante. / Positron Emission Tomography (PET) with 18Fluoro-deoxyglucose (18F-FDG) is the reference imaging examination for in-vivo quantification of the glucidic metabolism of tumour cells. It allows for the monitoring of tumour metabolic changes during chemotherapy. Breast cancer comprises several distinct genomic entities with different biological characteristics and clinical behaviours, leading to different tailored treatments. The aim of this doctoral thesis was to evaluate the relationship between the different biological entities of breast cancer and the tumour metabolic behaviour during neoadjuvant chemotherapy. We have also retrieved, among the various metabolic parameters on PET images, the most reliable ones to predict, as early as after the first neoadjuvant cycle, the final tumour histologic response and patient’s outcome. We have also evaluated early changes in tumour blood flow, using a tumour first-pass model derived from an dynamic 18F-FDG-PET acquisition.The first article presented in this thesis has underlined the strong correlation between breast cancer subtypes, and the tumour metabolic behaviour during chemotherapy. The following three articles have demonstrated that tumour metabolic changes after the first neoadjuvant cycle can predict the final histologic complete response at the end of the treatment, both in triple-negative and HER2 positive tumours. Concerning the luminal/HER2 subtype, the early metabolic response mainly predicts patient’s outcome.These results should lead, in the near future, to PET-guided neoadjuvant strategies, in order to adapt the neoadjuvant treatment in poor-responding women. Such a strategy should lead to enhanced personalized medicine.

Progression and pattern of changes in different biomarkers of Alzheimer’s disease (AD) and frontotemporal lobar degeneration (FTLD) like [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography (FDG-PET) and magnetic resonance imaging (MRI) have been carefully investigated over the past decades. However, there have been substantially less studies investigating the potential of combining these imaging modalities to make use of multimodal information to further improve understanding, detection and differentiation of various dementia syndromes. Further the role of preprocessing has been rarely addressed in previous research although different preprocessing algorithms have been shown to substantially affect diagnostic accuracy of dementia. In the present work common preprocessing procedures used to scale FDG-PET data were compared to each other. Further, FDG-PET and MRI information were jointly analyzed using univariate and multivariate techniques. The results suggest a highly differential effect of different scaling procedures of FDG-PET data onto detection and differentiation of various dementia syndromes. Additionally, it has been shown that combining multimodal information does further improve automatic detection and differentiation of AD and FTLD.

Nuklearmedicin är en specialitet där Flour18-fluorodeoxyglukos positronemissionstomografi/datortomografi (18F-FDG PET/DT) är en vanligt förekommande undersökning. Den vanligaste indikationen för att genomgå undersökningen är misstänkt eller känd cancer. Syfte: Syftet var att studera patienters upplevelse av information i samband med en 18F-FDG PET/DT-undersökning. Metod: En kvantitativ tvärsnittsstudie genomfördes på nuklearmedicinska avdelningen där 100 patienter som uppfyllde inklusionskriterierna tillfrågades om medverkan i studien. Efter undersökningen ombads studiedeltagarna att besvara en enkät innehållande nio studiespecifika frågor gällande informationen med fem tillhörande svarsalternativ. Resultat: Studiens resultat visar att 93,4% av studiedeltagarna upplevde den skriftliga informationen som tydlig och lättförståelig. Samtliga enkätfrågor erhöll en median på 4 vilket överensstämmer med svarsalternativet 5 “Instämmer helt”. Resultatet visar att 86 studiedeltagare (94,5%) var nöjda med den muntliga informationen samt att 78 studiedeltagare (88,7%) var nöjda med den skriftliga informationen. Resultatet påvisade att informationen gällande den radioaktiva isotopen erhöll 7 "Instämmer i låg grad" och informationen efter undersökningen erhöll 3 "Instämmer inte alls". Slutsats: Majoriteten av patienter som genomgår en 18F-FDG PET/DT-undersökning är nöjda med informationsinnehållet i samband med undersökningen. Informationen gällande den radioaktiva isotopen samt informationen efter undersökningen behöver dock förbättras. En mer omfattande studie som inkluderar fler studiedeltagare under en längre tidsperiod bör genomföras för ett mer generaliserbart resultat hos den aktuella patientgruppen. / Nuclear Medicine is a speciality in which Fluorine-18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography (18F-FDG PET/CT) is a common examination. The most common indication for undergoing the examination is known or suspected cancer. Aim: Our aim was to study patients’ experiences regarding the information during an 18F-FDG PET/CT examination. Method: A quantitative cross-sectional study was carried out at the Nuclear Medicine department in which 100 patients who met the inclusion criteria were asked to participate. The participants were asked to answer a questionnaire regarding the information containing of nine study-specific questions with five options. Results: The results of our study showed that 93,4% of the participants perceived the written information as direct and easily comprehensible. All questions received a median score of 4, which corresponds with alternative 5 “Strongly agree”. The result shows that 86 participants (94,5%) were satisfied with the verbal information and that 78 participants (88,7%) were satisfied with the written information. The results showed that the information regarding the radioactive isotope received 7 “Disagree” and the information after the examination received 3 “Strongly disagree”. Conclusion: The majority of patients who undergo an 18F-FDG PET/CT examination are satisfied with the information during the examination. However, the information regarding the radioactive tracer and the information after the examination needs to be improved. A larger study that includes more participants over a longer period of time is suggested to be conducted for more generalized results.

Le cancer est la première cause de décès au Canada et le cancer du sein est la forme la plus courante de cancer chez la femme. Le traitement privilégié lors d’un diagnostic de cancer du sein est l’utilisation de la doxorubicine, un agent de chimiothérapie de la famille des anthracyclines. Cet agent grandement utilisé en clinique permet de traiter différents types de cancer et possède un large spectre d’action. Cependant, son utilisation est limitée par l’apparition d’effets secondaires, lesquels peuvent se manifester longtemps après l’arrêt des traitements. L’un de ces effets particulièrement nocifs est le développement d’une cardiotoxicité, qui est dépendante de la dose et conduit à une insuffisance cardiaque congestive et irréversible. Les techniques utilisées en clinique pour déterminer le développement d’une cardiotoxicité reposent principalement sur l’évaluation de la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG). Le projet comprend deux objectifs; 1) développer un modèle de cardiotoxicité, induite par l’administration de doxorubicine, chez la souris; 2) effectuer un suivi longitudinal par tomographie d’émission par positrons (TEP) afin de vérifier si certains paramètres métaboliques ou physiologiques permettraient de prédire le développement de la cardiotoxicité. Le suivi est effectué avec deux traceurs, le [indice supérieur 11]C-acétoacétate ([indice supérieur 11]C-AcAc), permettant d’évaluer à la fois la captation et la clairance du traceur par le coeur, mais semble avoir l’avantage de mettre en évidence l’insuffisance cardiaque sans avoir recours à un test à l’effort, comme le [indice supérieur 11]C-acétate. Le deuxième traceur est le [indice supérieur 18]F-FDG, couramment utilisé pour les examens cliniques, il permet de mesurer la consommation de glucose par le tissu cardiaque ainsi que la FEVG. Les deux traceurs ont été analysés à l’aide de modèles pharmacocinétiques afin de vérifier si les changements observés permettent de prédire hâtivement le développement de la cardiotoxicité, avant d’atteindre un état de non-retour. Les travaux réalisés ont permis de mettre au point un modèle de cardiotoxicité chez la souris suite à l’administration de chimiothérapie. Les résultats obtenus démontrent que des changements révélant le développement d’insuffisance cardiaque peuvent être observés hâtivement par une diminution de la captation myocardique et de la clairance du [indice supérieur 11]C-AcAc, indice de la perfusion et du métabolisme oxydatif myocardique, suivi d’une augmentation du taux de transfert du glucose vers le coeur qui arrive au même moment que la diminution de la FEVG.

La tomographie par émission de positons (TEP) est une méthode d'imagerie fonctionnelle, utilisée en particulier lors du développement de nouveaux médicaments et pour imager les tumeurs. En TEP, l'estimation de la concentration plasmatique artérielle d'activité du traceur non métabolisé (nommée " fonction d'entrée ") est nécessaire pour l'extraction des paramètres pharmacocinétiques. Ceux-ci permettent de quantifier le comportement du traceur dans les tissus, ou plus précisément le traitement du traceur par les tissus. Cette thèse constitue une contribution à l'étude de la fonction d'entrée, par l'élaboration d'une méthode d'estimation de la fonction d'entrée peu invasive à partir des images TEP et de prélèvements veineux. L'exemple du traceur FDG (analogue du glucose) dans le cerveau humain a été choisi. La méthode proposée repose sur la modélisation compartimentale de l'organisme : elle déconvolue le modèle à trois compartiments utilisé pour le FDG. L'originalité de la méthode repose sur trois points : l'utilisation d'un grand nombre de régions d'intérêt ; l'utilisation d'un grand nombre de jeux de trois régions d'intérêt différentes; une estimation itérative. Pour la validation de la méthode, un soin particulier a été porté à la simulation d'images TEP (simulation d'acquisition, reconstruction, corrections) de plus en plus réalistes, depuis une image simple simulée avec un simulateur analytique jusqu'à une image la plus proche possible de la réalité, simulée avec simulateur Monte-Carlo. Une chaîne de pré-traitement (segmentation des IRM associés, recalage entre images TEP et IRM et correction de l'effet de volume partiel par une variante de la méthode de Rousset) a ensuite été appliquée à ces images afin d'extraire les cinétiques des régions d'intérêt, données d'entrée de la méthode d'estimation de la fonction d'entrée. L'évaluation de la méthode sur différentes données, simulées et réelles, est présentée, ainsi que l'étude de la sensibilité de la méthode à différents facteurs tels que les erreurs de segmentation, de recalage, de mesure de l'activité des prélèvements sanguins.