A evolução da recorrência da hepatie C pós-transplante hepático pode ter um curso bastante variável. Raramente a doença pode progredir para uma forma conhecida como hepatite recorrente colestática grave, cuja patogenia ainda não é bem conhecida. Nós estudamos nesse trabalho alguns aspectos virológicos, histológicos e imunohistoquímicos de seis pacientes com essa forma rara de recorrência da doença, tendo como comparação um grupo pareado de seis pacientes transplantados com a forma leve de hepatite C recorrente, e como controle imunocompetente, cinco pacientes não transplantados com hepatite crônica pelo vírus C. Foram avaliados como possíveis fatores preditivos de gravidade da progressão da recorrência: viremia do VHC, evolução de quasispécies, parâmetros histopatológicos, e imunoreatividade para o antígeno core do VHC. / Following liver transplantation (OLT) HCV-related disease severity is highly variable, with a minority of cases progressing to an extremely severe form of cholestatic hepatitis, in which the pathogenesis is not yet understood. We aim to compare virological, histological and immunohistological changes in patients developing mild and severe post-OLT HCV recurrence. Twelve patients with recurrent HCV infection were studied (6 with severe and 6 with mild disease). Five HCV-infected immunocompetent patients were used as controls. We looked at viral load, quasispecies evolution of HCV, several histological parameters and immuno-reactivity of core antigens at three time-points (pre-OLT, early post-OLT and late post-OLT) as predictors of severity of recurrence post-OLT.

O presente estudo avaliou a eficácia do equipamento de biofeedback Vertiguard®), que utiliza a informação vibrotátil como substituto sensorial (SS) de apoio ao sistema vestibular. Foram selecionados 13 pacientes com comprometimento severo do equilíbrio corporal e não obtiveram resultado satisfatório à terapia de reabilitação vestibular convencional. Os sujeitos foram randomizados entre dois grupos controle (GC), que utilizou o estímulo vibratório e estudo (GE), que treinou com o equipamento desligado. Os indivíduos foram treinados com o equipamento durante dez dias e foram orientados a corrigir o alinhamento corporal sempre que recebessem um estímulo vibrotátil de um cinto com quatro vibradores dispostos em ângulo de 90°entre eles, que informava o desvio corporal para aquele lado e o risco de queda. Para avaliação pré e pós tratamento foi utilizada o protocolo Teste de Integração Sensorial (TIS) da Posturografia Dinâmica Computadorizada (PDC) e duas escalas de auto percepção do equilíbrio: ABC (Activities-specific Balance Confidence) e DHI (Dizziness Handicap Inventory). O GE apresentou melhora estatisticamente significante em C5 (p=0,007) e C6 (p= 0,012) após treinamento. Na escala ABC houve diferença significante entre o início e o final do tratamento apenas no GE (p=0,04). No questionário DHI ocorreu diferença significante no aspecto físico nos GC e GE, e no aspecto funcional (p=0,0427) apenas no grupo GE. Os resultados observados demonstram que o estímulo de substituição sensorial vibratório oferecido pelo sistema Vertiguard®, propicia a melhor integração das redes neurais envolvidas na manutenção da postura, melhorando as estratégias utilizadas na recuperação do equilíbrio corporal / This study evaluated the effectiveness of biofeedback equipment Vertiguard® that uses vibrotactile information as sensory substitution (SS) of the vestibular system. We selected thirteen patients with severe impairment of balance who did not obtain enough improvement from conventional vestibular rehabilitation. A randomization list was used to distribute the patients in Control Group (CG), who received the vibrotactile stimulus and Study Group (SG), who trained without any stimulus. During ten days of training, the patients in both groups used the equipment attached to the waist. They were instructed to correct body alignment when vibrotactile stimulus received from one of the four vibrators arranged at an angle of 90° signaling the risk of f alling. The results of the treatment were evaluated by the protocol sensory organization test (SOT) of the computerized dynamic posturography (CDP), ABC scale (Activities-specific Balance Confidence) and DHI (Dizziness Handicap Inventory). After treatment the SG showed a statistically significant improvement in C5 (p = 0.007) and C6 (p = 0.012). In the ABC scale there was significant difference between the beginning and end of treatment only in the SG (p = 0.04). The Dizziness Handicap Inventory questionnaire (DHI) showed in the after training a significant difference in functional in both CG and SG, and in physical aspects (p = 0.0427) only in SG. The present findings show that sensory substitution using the vibrotactile stimulus of Vertiguard (R) system promotes the improvement of neural networks involved in maintaining posture, improving the strategies used in the recovery of body balance

Introdução: A Apneia Obstrutiva do Sono (AOS) é uma doença crônica e evolutiva que tem uma alta prevalência e pode acarretar graves repercussões hemodinâmicas, neurológicas e comportamentais. A pressão positiva contínua na via aérea (CPAP) é altamente eficaz no tratamento da AOS, porém o processo de expansão da faringe por este dispositivo não é totalmente entendido. A faringometria acústica (FA) é um método de mensuração das dimensões da cavidade oral e da faringe, reprodutível e fácil de efetuar, podendo avaliar eficientemente os efeitos do CPAP na faringe e trazer informações sobre sua complacência e sítios de obstrução. Objetivo: avaliar as mudanças induzidas pelo CPAP nas dimensões da faringe e no posicionamento do palato mole em pacientes com AOS e verificar se a deformabilidade da via aérea superior pelo CPAP é maior em apneicos graves do que em roncadores simples. Desenho do estudo: estudo prospectivo. Métodos: 48 pacientes foram submetidos a FA durante o uso do CPAP. 29 pacientes com índice de apneia e hipopneia (IAH) >30 e indicação de uso do CPAP foram inclusos no grupo AOS, e 19 pacientes com IAH <=5 foram inclusos no grupo controle. Os critérios de inclusão foram: idade entre 18 e 65 anos, ambos os sexos, polissonografia (PSG) previamente realizada, e PSG para titulação do CPAP no grupo AOS. Os critérios de exclusão foram: obstrução nasal crônica pré existente, uso de medicamentos psiquiátricos, neurológicos ou miorrelaxantes, insuficiência cardíaca congestiva, índice de massa corpórea >= 35 e cirurgia palatal prévia para AOS. Os gráficos resultantes dos exames de FA foram analisados por 2 examinadores cegos que marcaram os pontos para obtenção da distância da transição orofaríngea da glote. Foram calculados também o comprimento e o volume da faringe pelo programa do aparelho. Foi então feita a análise estatística para comparar as medidas em diferentes pressões intragrupo e intergrupo. Resultados: As medidas dos dois examinadores mostraram correlação. O CPAP não ocasionou nenhum aumento significativo na via aérea faríngea nem mudou o posicionamento do palato em ambos os grupos. No estado basal, os pacientes com AOS têm uma faringe mais longa do que os roncadores simples. Após a aplicação do CPAP, não houve diferença no comprimento e no volume da faringe entre os grupos. Conclusões: Não houve diferenças significantes na posição da transição orofaríngea e da glote entre roncadores e apneicos com a aplicação de CPAP. Não houve expansão significante na via aérea faríngea com a aplicação de CPAP nos roncadores e apneicos. Anatomicamente, os apneicos apresentaram via aérea superior mais longa que os roncadores simples / Rationale: Obstructive Sleep Apnea (OSA) is an evolutive disease, with a high prevalence, that can cause serious hemodynamic, neurological and behavioral repercussions. Continuous positive airway pressure (CPAP) is highly effective in OSA treatment, however the pharynx expansion by this advice is not fully understood. Acoustic pharyngometry (AP) is a measurement method of oral cavity and pharynx dimensions, and can efficiently evaluate CPAP effects on pharynx, bringing informations about its compliance and sites of obstruction. Objectives/Hypothesis: To verify if the CPAP-induced deformability on the pharynx and soft palate is greater in obstructive sleep apnea (OSA) patients than in simple snorers. Study Design: Prospective study. Methods: 29 patients with severe OSA and 19 simple snorers underwent acoustic pharyngometry measurements while awake in supine position. Measurements were first made without CPAP, and then with a nasal CPAP starting with 4cmH2O and up to 10cmH2O. The oropharyngeal transition and the position of the glottis were marked in the generated curves by two blinded examiners. The marked values were averaged to calculate the oropharyngeal transition and the pharyngeal length and volume under zero, 4 and 10cmH2O of CPAP for each group. Results: CPAP did not produce any significant enlargement in the pharyngeal airway nor changed the soft palate positioning in both groups. At baseline, OSA patients have a longer pharynx than simple snorers. After the application of CPAP, there was no difference in the length and volume of the pharynx between groups. Conclusions: There were no significant differences in the position of oropharyngeal junction and glottis between snorers and apneics with CPAP appliance. There was no significant expansion in pharyngeal airway with CPAP appliance in snorers and apneics. Anatomically, apneics presented a longer superior airway than simple snorers

A doença de Behçet tem sua fisiopatologia caracterizada por hiperatividade neutrofílica, particularmente em relação à quimiotaxia, e períodos de atividade da doença podem ser desencadeados por exposição a estreptococos. Uma vez que células do sistema imune inato são ativadas pelo ácido lipoteicoico (LTA) de bactérias gram-positivas via receptor toll-like (TLR) 2 e CD14, cujas expressões são reguladas pelos fatores estimulantes de colônias de granulócitos (G-CSF) e granulócitos-macrófagos (GM-CSF), o objetivo principal deste estudo foi determinar se há hiperexpressão de TLR2 em neutrófilos de DB ativa e se a quimiotaxia de polimorfonucleares (PMN) neutrófilos na DB poderia ser hiperestimulada pelo LTA. Além do TLR2, foram medidas as expressões de TLR4, CD14, CD114 (receptor de G-CSF) e CD116 (receptor de GM-CSF) nos neutrófilos e nos monócitos de pacientes com doença de Behçet (DB), as concentrações séricas de CD14 solúvel (CD14s) e as respostas quimiotáxicas dos PMNs de DB sob diferentes estímulos. A expressão dos receptores foi medida pela citometria de fluxo, as concentrações séricas por ELISA e as respostas quimiotáxicas foram avaliadas em câmara de Boyden. Nos PMNs, os receptores foram igualmente expressos nos dois grupos e, estimulados com LTA, suas respostas quimiotáxicas também foram similares. Somente à incubação com plasma os PMNs de DB desenvolveram hiperquimiotaxia em relação aos PMNs controles. A expressão do TLR2 foi maior em monócitos de DB em relação aos controles, e a concentração de CD14s sérica, de origem monocitária, foi maior nos pacientes com DB ativa. Em conjunto, os resultados demonstram que PMNs de DB, isoladamente, não reagem exacerbadamente ao LTA, e suas respostas migratórias são estritamente dependentes de fatores estimulantes solúveis. / Expressions of toll-like receptor (TLR) 2, TLR4, CD14, CD114 and CD116 were assessed on polymorphonuclear (PMN) neutrophils and monocytes of patients with Behçets disease (BD). PMN chemotactic responses under different stimulations were also measured. The objective was to determine if BD PMN chemotaxis may be overstimulated by lipoteichoic acid (LTA) from gram-positive bacteria. Receptor expressions were measured by flow cytometry and PMN chemotaxis was assessed in a Boyden chamber. Only TLR2 expression was higher on monocytes of the BD group than in control group. On PMNs, however, TLR2 expression was similar in both groups and, when stimulated with LTA, BD PMN cells showed chemotactic responses similar to the controls. These cells only exhibited increased chemotaxis when incubated with plasma. In conclusion, isolated BD PMN did not overreact to LTA, and its hyperchemotaxis is strictly dependent on soluble stimulating factors

Há evidências de comportamentos associados à impulsividade e prejuízos de funções de lobo frontal, sobretudo das funções executivas, em jogadores patológicos. Na tentativa de melhor caracterizar o fenômeno do jogo patológico, este estudo teve por objetivo verificar a utilidade de diferentes medidas de personalidade, desempenho em testes neuropsicológicos e análise das estruturas, na discriminação entre amostras jogadores patológicos e voluntários normais. Foram avaliados, em dois estudos, 50 jogadores patológicos e 50 controles normais, pareados por sexo, idade e anos de escolaridade formal. A bateria de testes neuropsicológicos consistiu de testes clássicos e computadorizados, avaliando funções atencionais e executivas. A personalidade foi avaliada através de inventários de auto-preenchimento desenvolvidos a partir de diferentes referenciais teóricos. Os dados de neuroimagem foram obtidos através de exames de ressonância magnética e foram analisados através do método automático de morfometria baseada no voxel. As pontuações obtidas nos testes neuropsicológicos e os resultados das diferentes medidas de personalidade revelaram que jogadores patológicos apresentam disfunção executiva e exacerbação de traços impulsivos e compulsivos. Os achados de ressonância magnética indicaram menor volume do núcleo caudado à esquerda e maior volume das porções dorsolaterais do córtex pré-frontal esquerdo na amostra de jogadores em relação aos controles. Estes achados, associados à relação encontrada entre impulsividade e compulsividade com as porções posteriores e anteriores do giro cingulado, respectivamente e sub-regiões dos gânglios da base, indicam que jogadores patológicos apresentam falhas das circuitarias cerebrais implicadas na regulação do comportamento. / High impulsivity and neuropsychological deficits associated to frontal lobes, specifically executive dysfunction, are reported among pathological gamblers (PG). In order to better understand the pathological gambling phenomena, the aim of this study was to verity the ability of personality measures, neuropsychological tests and brain structures to discriminate a sample of pathological gamblers from a sample of normal volunteers. A two-study format was adopted evaluating 50 pathological gamblers matched to 50 healthy volunteers according to gender, age and years of formal education. The neuropsychological measures consisted of classic and computerized tests that evaluate attentional and executive functions. Personality traits were measured by self-report scales developed under different theoretical approaches. Neuroimage data were analyzed using an optimized Voxel-Based Morphometric protocol. The scores obtained on the neuropsychological tests and self-report inventories showed that pathological gamblers present executive dysfunction and high personality traits of impulsivity and compulsivity. The magnetic resonance imaging of pathological gamblers showed smaller caudate volume on the left hemisphere and larger prefontal dorsolateral areas on left frontal cortex than the control group. An association between posterior and anterior cingulated, basal ganglia sub regions and compulsivity and impulsivity was also found too. These data suggest that pathological gamblers have dysfunctional brain circuits implicated in behavioural regulation.

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Objetivo: Alterações do metabolismo energético tem sido identificadas em processos de hipertrofia miocárdica, sendo algumas consideradas benéficas, porém outras estão associadas a insuficiência cardíaca. O objetivo deste trabalho foi comparar a atividade de três enzimas do metabolismo energético em dois protocolos de sobrecarga sistólica do ventrículo direito (VD) num modelo experimental em cabritos. Métodos: 27 cabritos jovens foram divididos em três grupos: Sham (sem sobrecarga), Contínuo (sobrecarga sistólica constante) e Intermitente (4 períodos de 12 horas de sobrecarga sistólica, intercalados com 12 horas de descanso). Durante as 96 horas do protocolo, a sobrecarga sistólica foi ajustada a fim de atingir relação de pressão entre a aorta e o VD de 0,7. Medidas ecocardiográficas e hemodinâmicas foram realizadas antes e após o período de sobrecarga diariamente até o término do protoloco. Após o término do mesmo, os animais foram sacrificados a fim de obter dados morfológicos e a atividade máxima das enzimas Glicose 6 Fosfato Desidrogenase (G6PD), Hexoquinase (HK) e Lactato Desidrogenase (LDH). Resultados: Houve aumento de 92,1% e 46,5% nas massas do VD e septal no grupo Intermitente, respectivamente, quando comparado ao grupo Sham, enquanto que no grupo Contínuo houve incremento de 37,2% somente na massa septal. O VD e Septo dos grupos submetidos à sobrecarga sistólica contínua e intermitente do VD apresentaram um aumento discreto, porém significativo, do conteúdo de água (VD, p=0,0014; Septo, p=0,0004) em relação ao grupo Sham. Ao final do protocolo, foi observado um aumento significativo de 103,8% da espessura do VD no grupo Intermitente, comparado a um aumento de 38,4% do grupo Contínuo. Houve também dilatação ventricular significativa no grupo Contínuo ao longo do protocolo, quando comparado aos outros grupos (p<0,001). Piores índices de desempenho miocárdico ocorreram no grupo Contínuo no momentos 72 e 96 horas, quando comparados ao grupos Sham (P<0,039) e Intermitente (P<0,001). A razão da atividade máxima da G6PD do VD pelo VE revelou um aumento de 130,1% no grupo contínuo (p= 0,012) e de 39,8% no grupo Intermitente (p=0,764), quando comparados ao grupo Sham. O processo de hipertrofia aguda do VD não afetou a atividade enzimática da HK e LDH nos grupos estudados. Conclusões: Apesar de haver uma sobrecarga sistólica proporcionalmente menor no VD do grupo intermitente, a bandagem intermitente do TP promoveu maior hipertrofia do VD. A maior atividade da G6PD observada no grupo contínuo sugere maior produção de radicais livres via NADPH oxidase, haja vista que o ciclo das pentoses Fosfato incrementa a disponibilidade de NADPH citoplasmático, ocasionados pela maior demanda de um estímulo de sobrecarga miocárdica constante, um importante mecanismo de insuficiência cardíaca. Este estudo sugere que a preparação do ventrículo sub-pulmonar com a sobrecarga sistólica intermitente poderá proporcionar melhor resultado para a cirurgia de Jatene em dois estágios que a sobrecarga contínua / Objective: Altered energy metabolism has been identified in myocardial hypertrophy. Some processes are considered beneficial, whereas others are linked to heart failure. The purpose of this study was to compare the activity of three different energy metabolism enzymes in two different protocols of right ventricle (RV) systolic overload in young goats. Methods: 27 young goats were separated into three groups: Sham (no overload), Continuous (continuous systolic overload) and Intermittent (4 periods of 12-hour systolic overload, alternated with a 12-hour resting period). During a 96-hour protocol, systolic overload was adjusted to achieve a 0.7 RV / aortic pressure ratio. Echocardiographic and hemodynamic evaluations were performed before and after systolic overload every day postoperatively. After the study period, the animals were humanely killed for morphological and Glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD), hexoquinase (HK) and lactate dehydrogenase (LDH) activity assessment. Results: There was a 92.1% and 46.5% increase in RV and septal masses of Intermittent group, respectively, as compared to Sham group, while Continuous systolic overload resulted in 37.2% increase of only septal mass. There was a small, but significant increase in water content in RV and septum of Intermittent and Continuous groups, as compared to Sham group (RV, p=0.0014; Septum, p=0.0004). At the end of protocol, it was observed a greater increase in RV thickness (103.8%) in Intermittent group, as compared to Continous group (38.4%). There was also a significant right ventricle dilatation in Continuos group along the protocol, as compared to the other groups (p<0.001). A worsening RV myocardial performance index occurred in the continuous group at 72 hours and 96 hours, compared with the sham (P<0.039) and intermittent groups (P<0.001). Compared to Sham, RV to LV G6PD activity ratio was elevated by 130.1% in Continuous group (p= 0,012) and by 39.8% in Intermittent group (p=0.764). The acute hypertrophic process in the RV did not altered the HK and LDH enzymatic activity among study groups. Conclusions: Despite of a proportional lesser exposure to systolic overload, intermittent pulmonary trunk banding promoted greater RV hypertrophy. This study indicates that continuous systolic overload for ventricle retraining causes upregulation and hyperactivity of myocardial G6PD. Since pentose phosphate pathway enhances cytosolic NADPH availability, this altered energy substrate metabolism can elevate levels of free radicals by NADPH oxidase, an important mechanism in the pathophysiology of heart failure. It suggests that Intermittent systolic overload may provide better results for 2-stage Jatene operation as compared to continuous protocol

A doença de Behçet tem sua fisiopatologia caracterizada por hiperatividade neutrofílica, particularmente em relação à quimiotaxia, e períodos de atividade da doença podem ser desencadeados por exposição a estreptococos. Uma vez que células do sistema imune inato são ativadas pelo ácido lipoteicoico (LTA) de bactérias gram-positivas via receptor toll-like (TLR) 2 e CD14, cujas expressões são reguladas pelos fatores estimulantes de colônias de granulócitos (G-CSF) e granulócitos-macrófagos (GM-CSF), o objetivo principal deste estudo foi determinar se há hiperexpressão de TLR2 em neutrófilos de DB ativa e se a quimiotaxia de polimorfonucleares (PMN) neutrófilos na DB poderia ser hiperestimulada pelo LTA. Além do TLR2, foram medidas as expressões de TLR4, CD14, CD114 (receptor de G-CSF) e CD116 (receptor de GM-CSF) nos neutrófilos e nos monócitos de pacientes com doença de Behçet (DB), as concentrações séricas de CD14 solúvel (CD14s) e as respostas quimiotáxicas dos PMNs de DB sob diferentes estímulos. A expressão dos receptores foi medida pela citometria de fluxo, as concentrações séricas por ELISA e as respostas quimiotáxicas foram avaliadas em câmara de Boyden. Nos PMNs, os receptores foram igualmente expressos nos dois grupos e, estimulados com LTA, suas respostas quimiotáxicas também foram similares. Somente à incubação com plasma os PMNs de DB desenvolveram hiperquimiotaxia em relação aos PMNs controles. A expressão do TLR2 foi maior em monócitos de DB em relação aos controles, e a concentração de CD14s sérica, de origem monocitária, foi maior nos pacientes com DB ativa. Em conjunto, os resultados demonstram que PMNs de DB, isoladamente, não reagem exacerbadamente ao LTA, e suas respostas migratórias são estritamente dependentes de fatores estimulantes solúveis. / Expressions of toll-like receptor (TLR) 2, TLR4, CD14, CD114 and CD116 were assessed on polymorphonuclear (PMN) neutrophils and monocytes of patients with Behçets disease (BD). PMN chemotactic responses under different stimulations were also measured. The objective was to determine if BD PMN chemotaxis may be overstimulated by lipoteichoic acid (LTA) from gram-positive bacteria. Receptor expressions were measured by flow cytometry and PMN chemotaxis was assessed in a Boyden chamber. Only TLR2 expression was higher on monocytes of the BD group than in control group. On PMNs, however, TLR2 expression was similar in both groups and, when stimulated with LTA, BD PMN cells showed chemotactic responses similar to the controls. These cells only exhibited increased chemotaxis when incubated with plasma. In conclusion, isolated BD PMN did not overreact to LTA, and its hyperchemotaxis is strictly dependent on soluble stimulating factors

A síndrome de Noonan (SN) é uma doença de herança autossômica, relativamente frequente na população e que apresenta heterogeneidade genética. Caracteriza-se por dismorfismos faciais, baixa estatura, pescoço curto/alado, alterações cardíacas, deformidades esternais e criptorquia. A SN apresenta sobreposição dos achados clínicos com outras síndromes mais raras, denominadas síndromes Noonan-like (SNL): síndrome cardio-facio-cutânea (CFC), síndrome de Costello (SC), neurofibromatose-síndrome de Noonan (NFSN), síndrome de Noonan com manchas lentiginosas/síndrome de LEOPARD (SL), síndrome de Noonan-like com perda de cabelos anágenos (SNL-PCA) e síndrome de Noonan-like com leucemia mielomonocítica juvenil (SNL-LMMJ). As SN e SNL decorrem de mutações em genes pertencentes à via de sinalização RAS/MAPK alguns dos quais são protooncogenes, o que tem despertado o interesse na caracterização do risco de desenvolvimento de neoplasias nessas síndromes. Os objetivos deste estudo visam o sequencimento conjunto dos genes PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, SHOC2, BRAF e HRAS em pacientes com diagnóstico clínico das SN e SNL a fim de: determinar a frequência de mutação; estabelecer uma correlação genótipo-fenótipo; estabelecer um fluxograma para o estudo molecular a partir dos hotspots; e avaliar se a variabilidade fenotípica apresentada nos pacientes com SN pode ser explicada pela presença de mutações em mais de um gene da via RAS/MAPK. Foram avaliados 194 probandos - 152 com SN e 42 com SNL (19 CFC, 15 NFNS, 4 CS e 4 LS). Mutações foram identificadas em 99 pacientes 80 com SN (53%); 19 com SNL. Apenas um paciente com SN apresentou mutação em dois genes da via RAS/MAPK (PTPN11 e SOS1). O estudo molecular na SN mostrou, assim como na literatura, um maior envolvimento do gene PTPN11 (34%), seguido dos genes SOS1 (12%) e RAF1 (7%). A comparação dos achados clínicos, levando em consideração as alterações gênicas, também confirma as correlações já descritas na literatura; entre elas observamos que pacientes com SN e mutação no gene: PTPN11, apresentaram maior frequência de estenose pulmonar valvar (EPV) e baixa estatura; SOS1, apresentaram maior frequência de EPV; RAF1, apresentaram maior frequência de miocardiopatia hipertrófica, e menor frequência de EPV e déficit intelectual; SHOC2, apresentaram anormalidades de cabelo. Na nossa casuística também foram observados alguns achados raros: craniosinostose, tumor expansivo em fossa posterior e a primeira descrição de um tumor sólido (schwanomatose) em um paciente com mutação no gene KRAS. A partir deste estudo foi possível estabelecer um fluxograma para investigação molecular devido à correlação genótipo-fenótipo, que embora não seja totalmente precisa, explica parte da grande variabilidade clínica observada em especial quanto ao tipo de cardiopatia. A presença de mutações em diferentes genes da via RAS/MAPK não é frequente, além de não agravar o fenótipo e não explicar a variabilidade fenotípica observada. Embora um grande avanço no conhecimento sobre SN e SNL tenha sido alcançado, vários aspectos precisam ser melhor elucidados, como: caracterização precisa da propensão ao desenvolvimento de neoplasias, estudos que permitam avaliar as consequências biológicas das mutações, identificação de outros genes responsáveis, assim como outros fatores genéticos e/ou ambientais que possam explicar a variabilidade clínica inter e intrafamilial / Noonan syndrome (NS) is a relatively common, autosomal dominant disease that presents a marked genetic heterogeneity. It is characterized by facial dysmorphisms, short stature, webbed/short neck, cardiac abnormalities, esternal anomalies and cryptorchidism. NS shows clinical overlap of some of its findings with other rarer syndromes, known as Noonan-like syndromes (NLS): cardio-facio-cutaneous syndrome (CFC), Costello syndrome (CS), neurofibromatosis-Noonan syndrome (NFNS), Noonan syndrome with lentiginous stains/LEOPARD syndrome (LS), Noonan-like syndrome with loose anagen hair (NLS-LAH) and Noonan-like syndrome with juvenile myelomonocytic leukemia (NLS-JMML). NS and NLS are related to mutations in genes belonging of RAS-MAPK signaling pathway. Some of these genes are classified as proto-oncogenes. This fact also arouses the interest in the characterization of the risk for cancer development in this group of patients. The objectives of this study are to sequence the genes associated with NS and NLS (PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, SHOC2, HRAS and BRAF) in patients that fulfilled clinical diagnostic criteria for NS or NLS to: determine the frequency of the mutations; establish a genotype-phenotype correlation; estabilish a flowchart for molecular study from the hotspots; and evaluate when the phenotypic variability presented in NS patients can be explained by the presence of mutations in more than one gene of the RAS/MAPK pathway. This study evaluated 194 probands 152 with NS e 42 with NLS (19 CFC, 15 NFSN, 4 SC e 4 SL). Mutations were identified in 99 patients 80 with NS (53%), 19 with NLS. Only one patient presented mutation in two different genes of the RAS/MAPK pathway (PTPN11 and SOS1). The molecular analysis showed a predominance of mutations in the PTPN11 gene (34%), followed by the SOS1 (12%) and RAF1 (7%) genes in patients with NS, in accordance with the literature. Patients with NS and mutation in the: PTPN11 gene, presented a higher frequency of valvular pulmonary stenosis (VPS) and short stature; SOS1 gene, showed a higher frequency of VPS; RAF1 gene, showed a higher frequency of hypertrophic cardiomyopathy and lower frequency of VPS and intellectual deficit; and SHOC2 gene, showed more hair abnormalities. This genotype-phenotype correlations is also concordant with the literature. In our study, we also observed some rare finds in some patients: craniosynostosis, expansive tumor in the posterior fossa and the first description of a solid tumor (schwanomatose) in a patient with NS and KRAS gene mutation. Based on this genotype-phenotype correlation, we have proposed a flowchart for molecular investigation. The presence of mutation in more them one gene of the RAS/MAPK pathway was not frequent; additionally, it did not aggravate the phenotype and could not explain the phenotypic variability observed. Although a great advance in the knowledge about SN and SNL has been achieved, several aspects remain to be clarified, as the exact risk for cancer development, functional studies to assess the biological consequences of the mutations and the identification of other genes, as well as other genetic and/or environmental factors that influence the interand intrafamilial clinical variability

Introdução: A patogênese da apneia obstrutiva do sono (AOS) é complexa e pode variar de acordo com a etnia. O componente anatômico que predispõe à AOS é resultado da interação entre a estrutura óssea e partes moles da via aérea superior (VAS), e pode ser acessado através da pressão crítica de fechamento da faringe (Pcrit). Hipotetizamos que os descendentes de Japoneses e Caucasianos apresentam diferentes preditores para a colapsabilidade da VAS, sugerindo diferentes vias que levam ao desenvolvimento da AOS nestes dois grupos étnicos. Métodos: Homens descendentes de Japoneses (n=39) e Caucasianos (n=39), pareados para idade e gravidade da AOS, foram avaliados através de polissonografia (PSG), Pcrit e tomografia computadorizada (TC) da VAS e abdome para estudo da anatomia da via aérea e gordura abdominal, respectivamente. Resultados: Pcrit foi similar entre descendentes de Japoneses e Caucasianos (-1.0 ± 3.3 vs -0.4 ± 3.1 cmH20). Descendentes de Japoneses apresentaram menores dimensões ósseas craniofaciais (comprimento da base do crânio, maxila e mandíbula), enquanto que os Caucasianos apresentaram maior tamanho das partes moles da VAS (comprimento e volume da língua) e maior desbalanço entre o volume da língua e da mandíbula (razão entre o volume da língua e o volume da mandíbula). O ângulo da base do crânio apresentou associação com a Pcrit somente entre os descendentes de Japoneses (r=-0.535, p < 0.01). A razão volume da língua/volume mandibular se associou com a Pcrit somente nos Caucasianos (r=0.460, p < 0.01). Variáveis relacionadas à obesidade (IMC, circunferências cervical e abdominal, gordura visceral) mostraram correlação semelhante com a Pcrit em ambos os grupos. Conclusões: Descendentes de Japoneses e Caucasianos apresentam diferentes preditores da colapsabilidade da VAS. Enquanto a restrição óssea craniofacial foi determinante para a Pcrit somente entre os descendentes de Japoneses, o desbalanço anatômico entre o volume da língua e da mandíbula foi importante para a Pcrit nos Caucasianos. Estes achados podem ter implicações terapêuticas no tocante à melhora da predisposição anatômica para a AOS entre as etnias / Introduction: Obstructive sleep apnea (OSA) pathogenesis is complex and may vary according to ethnicity. The anatomical component predisposing to OSA is the result of the interaction between bony structure and upper airway soft tissues and can be assessed using passive critical closing pressure (Pcrit). We hypothesized that Japanese-Brazilians and Caucasians present different predictors to upper airway collapsibility, suggesting different causal pathways to develop OSA in these two groups. Methods: Male Japanese-Brazilians (n=39) and Caucasians (n=39) well matched for age and OSA severity were evaluated by full polysomnography, Pcrit and upper airway plus abdomen CT scans for determination of upper airway anatomy and abdominal fat, respectively. Results: Pcrit was similar between Japanese-Brazilians and Caucasians (-1.0 ± 3.3 vs -0.4 ± 3.1 cmH20). Japanese-Brazilians presented smaller upper airway bony dimensions (cranial base, maxillary and mandibular length) while Caucasians presented larger upper airway soft tissue (tongue length and volume) and greater imbalance between tongue and mandible (tongue/mandibular volume ratio). Cranial base angle was associated with Pcrit only among Japanese-Brazilians (r=-0.535, p < 0.01). Tongue/mandibular volume ratio was associated with Pcrit only among Caucasians (r=0.460, p < 0.01). Obesity-related variables (visceral fat, BMI, neck and waist circumferences) showed similar correlation with Pcrit in Japanese-Brazilians and Caucasians. Conclusions: Japanese-Brazilians and Caucasians present different predictors of upper airway collapsibility. While craniofacial bony restriction was determinant to Pcrit only in the Japanese-Brazilians, anatomical imbalance between tongue and mandible volume was important to Pcrit among Caucasians. These findings may have therapeutic implications regarding how to improve anatomical predisposition to OSA across ethnicities