Introdução: A apneia obstrutiva do sono (AOS) é uma doença altamente prevalente, caracterizada pela obstrução recorrente da faringe durante o sono. Apesar do quadro clínico ser marcado por ronco e sonolência diurna excessiva e do maior risco cardiometabólico associado à AOS, uma grande parcela dos pacientes diagnosticados permanece sem nenhum tratamento. Dessa forma, são necessárias estratégias com o objetivo de otimizar as opções de tratamento para os pacientes com AOS. Objetivos: Esta tese é composta pela compilação de três artigos com o objetivo geral de avaliar os fatores fisiopatológicos anatômicos da AOS que podem influenciar na variabilidade individual de resposta ao tratamento. Os objetivos específicos de cada artigo são: Artigo 1) Avaliar se o padrão de obstrução da faringe influencia no efeito da mudança de decúbito de supino para lateral na patência da via aérea superior; Artigo 2) Avaliar as diferenças na complacência das regiões da faringe e sua associação com padrões de curva inspiratória; Artigo 3) Avaliar a influência da estrutura faríngea envolvida na obstrução e a colapsabilidade da via aérea superior na eficácia do aparelho intra-oral (AIO) no tratamento da AOS. Métodos: Foram recrutados pacientes com diagnóstico prévio de AOS com idade entre 21 a 70 anos. Artigo 1: Os indivíduos foram avaliados com sonoendoscopia e registro simultâneo do fluxo aéreo durante o sono natural em decúbito supino e lateral. Artigo 2: os indivíduos foram avaliados com sonoendoscopia e registro simultâneo da pressão faríngea durante o sono natural. Artigo 3: Os indivíduos foram avaliados na primeira noite com sonoendoscopia e, em duas noites adicionais, foram submetidos à polissonografia com e sem AIO para determinação do índice de apneiahipopneia (IAH) e para a medida da pressão crítica de fechamento da faringe (Pcrit). Resultados: Artigo 1: Foram avaliados 24 pacientes (17 homens, idade: 53±6 anos, IAH:48±28 eventos/hora). Em pacientes com obstrução associada a língua (n=10), não houve aumento significativo do pico de fluxo inspiratório e da ventilação minuto com a mudança de decúbito de supino para lateral. A posição lateral resultou em diminuição da ocorrência do colapso de epiglote e aumento de 45% na ventilação minuto entre os pacientes com obstrução da epiglote (n=6). Artigo 2: Foram avaliados 14 pacientes (9 homens, idade: 51±5 anos, IAH: 56±32 eventos/hora). Comparada à região retroglossal, a região retropalatal foi mais estreita (19,2 [23,9] mm2 versus 55,0 [30,7]mm2; p < 0,001) e apresentou maior complacência (3,2 ± 2,1 mm2/cmH2O versus 2,1 ± 1,8 mm2/cmH2O; p < 0,001). A dependência ao esforço negativo foi positivamente associada ao estreitamento da área retropalatal (r=0,47; p=0,001). Artigo 3: Foram avaliados 25 pacientes (17 homens, idade: 49±11 anos, IAH: 51±24 eventos/hora). O AIO reduziu a Pcrit em 3,9±2,4 cmH2O e o IAH em 69%. A redução da Pcrit foi maior nos pacientes com a língua posteriorizada. A ppresença da língua posteriorizada (p=0,03) e menor colapsabilidade da faringe (Pcrit < 1 cmH2O) no momento inicial (p=0,04) foram determinantes de melhor resposta terapêutica demonstrada pela maior redução do IAH com o AIO (83% versus 48%; p < 0,001). Conclusões: O padrão de obstrução e a colapsabilidade da faringe são fatores determinantes na resposta individual às modalidades terapêuticas alternativas para tratamento da AOS como terapia posicional e AIO. Pacientes com colapso de epiglote apresentaram melhora da patência da faringe com o decúbito lateral e assim podem se beneficiar da terapia posicional para AOS. A região retropalatal apresentou menor área e maior complacência comparada à região retroglossal nos pacientes com AOS. Finalmente, pacientes com língua posteriorizada e menor colapsabilidade da faringe são bons candidatos ao uso do AIO para tratamento da AOS / Introduction: Obstructive sleep apnea (OSA) is a highly prevalent disease characterized by recurrent pharyngeal obstruction during sleep. Despite symptoms such as snore and excessive daytime sleepiness and, the higher cardiometabolic risk related to OSA, a large proportion of patients do not receive any treatment for the disease. Therefore, strategies to improve management approaches for OSA are necessary. Objectives: This thesis consists of the compilation of three articles with a general aim of investigating the anatomic factors involved in OSA pathogenesis that could affect the individual variability of treatment responses. The specific aims of each article are: Article 1: To evaluate if the pattern of pharyngeal obstruction influences the effect of changing from supine to lateral position on upper airway patency; 2) To compare the compliance of each pharyngeal level and its association with inspiratory flow patterns; 3) To evaluate the effect of pharyngeal collapsibility and the pharyngeal structure causing collapse on the efficacy of oral appliance therapy for OSA. Methods: Patients previously diagnosed with OSA ranging from 21 to 70 years old were recruited for the studies. Article 1: Patients underwent upper airway endoscopy with simultaneous recordings of respiratory airflow in both supine and lateral position during natural sleep. Article 2: Patients underwent upper airway endoscopy with simultaneous recordings of pharyngeal pressure during natural sleep. Article 3: Patients underwent upper airway endoscopy on the first night. On two additional overnight studies, polysomnography was performed with and without an oral appliance to determine apnea-hypopnea index (AHI), and to measure the critical closing pressure (Pcrit). Results: Article 1: Twenty-four patients (17 men, 53±6 years old, AHI:48±28 events/hour) were studied. Patients with tongue-related obstruction (n=10) showed no improvement in airflow, and the tongue remained posteriorly located. Epiglottic obstruction was virtually abolished with lateral positioning and ventilation increased by 45% compared to supine position. Article 2: Fourteen patients (9 men, 51±5 years old, AHI: 56±32 events/hour) were studied. Compared to the retroglossal airway, the retropalatal airway was smaller at end-expiration (p < 0.001), and had greater absolute and relative compliances (p < 0.001). NED was positively associated with retropalatal relative area change (r=0.47; p < 0.001). Article 3: Twenty-five patients (17 men, 49±11 years old, IAH: 51±24 events/hour) were studied. Oral appliance therapy reduced Pcrit by 3.9±2.4 cmH2O and AHI by 69%. Oral appliance lowered Pcrit by 2.7±0.9 cmH2O more in those with posteriorly-located tongue compared to those without (p < 0.008). Posteriorly-located tongue (p=0.03) and lower baseline collapsibility (p=0.04) were significant determinants of a greater-than-average AHI response to therapy (83% versus 48%, p < 0.001). Conclusions: The pattern of obstruction and pharyngeal collapsibility are determinants of the individual response to alternative OSA treatment such as positional therapy and oral appliance. Patients with epiglottic obstruction showed significant improvement with lateral sleeping position and, therefore may benefit from positional therapy for OSA. The retropalatal airway had a smaller area and a greater compliance compared to the retroglossal airway in OSA patients. Finally, patients with posteriorly located tongue plus less-severe collapsibility are good candidates for oral appliance therapy

INTRODUÇÃO - As manifestações clínicas da hiperplasia prostática benigna envolvem a interação entre três fatores: sintomas miccionais, aumento do volume prostático e obstrução infravesical. A relação entre estes fatores é complexa e parcialmente entendida. O objetivo do presente estudo foi avaliar os achados urodinâmicos de pacientes com sintomas do trato urinário inferior e volume prostático menor que 40cm3, com ênfase nos parâmetros obstrução infravesical, hiperatividade detrusora e contratilidade detrusora. CASUÍSTICA E MÉTODOS - Os prontuários e exames urodinâmicos de 33 pacientes foram analisados retrospectivamente. A média de idade dos pacientes foi de 60,3 ± 9,3 anos, variando de 40 a 78 anos. Os sintomas do trato urinário inferior foram avaliados com o escore internacional de sintomas prostáticos (IPSS). O volume prostático e os seguintes parâmetros urodinâmicos foram analisados: fluxo máximo, capacidade cistométrica máxima, complacência, presença de hiperatividade detrusora, fluxo máximo no estudo fluxo/pressão, pressão detrusora no fluxo máximo, contratilidade detrusora e resíduo miccional. Analisou-se, também, o impacto da obstrução infravesical, hiperatividade detrusora e volume prostático nos sintomas miccionais e parâmetros urodinâmicos. RESULTADOS - As médias do volume prostático e IPSS foram 26,5 ± 6,9cm3 e 16,8 ± 5,0, respectivamente. Anormalidades urodinâmicas foram encontradas em 30 (90,9%) pacientes, sendo obstrução infravesical e hiperatividade detrusora os achados mais freqüentes, cada qual acometendo 16 (48,5%) pacientes. A prevalência da hiperatividade detrusora foi de 50,0% entre os pacientes obstruídos e de 47,0% nos pacientes sem obstrução infravesical (p = 0,99). Hipocontratilidade detrusora foi observada em 18,8% dos obstruídos e 64,7% dos pacientes sem obstrução (p = 0,013). O índice de contratilidade detrusora foi de 111,7 ± 20,8 nos pacientes obstruídos e de 92,9 ± 17,3 nos pacientes sem obstrução (p = 0,008). Nos pacientes com e sem hiperatividade detrusora, encontrou-se diferença estatisticamente significativa na complacência vesical, que foi de 15,4 ± 9,6ml/cmH2O nos pacientes com hiperatividade detrusora e de 28,8 ± 10,8ml/cmH2O nos pacientes sem hiperatividade detrusora (p = 0,007). CONCLUSÕES - O estudo urodinâmico identifica anormalidades vesicais na maioria dos pacientes com sintomas do trato urinário inferior e volume prostático menor que 40cm3. Embora a obstrução infravesical seja um achado comum, mais da metade dos pacientes tiveram outras alterações vesicais responsáveis pelos seus sintomas, principalmente hiperatividade detrusora e diminuição da contratilidade detrusora, reforçando o valor dos exames urodinâmicos nesta população. / INTRODUCTION - The clinical manifestations of benign prostatic hyperplasia involve the correlation of three elements: voiding symptoms, prostate enlargement and bladder outlet obstruction. The interaction between these factors is complex and incompletely understood. The objective of this study was to evaluate the urodynamic findings in patients with lower urinary tract symptoms and prostate volumes less than 40cc, focusing on the parameters bladder outlet obstruction, detrusor overactivity and detrusor hypocontractility. PATIENTS AND METHODS - The records and urodynamic studies of 33 patients with lower urinary tract symptoms and prostate volumes less than 40cc were reviewed. Average age of the patients was 60.3 ± 9.3 years (range 40 to 78 years). Lower urinary tract symptoms were evaluated with the International Prostate Symptom Score (IPSS). Prostate volume and the following urodynamic parameters were analyzed: maximum flow rate, maximum cystometric capacity, compliance, presence of detrusor overactivity, maximum flow rate during pressure/flow studies, detrusor pressure at maximum flow rate, detrusor contractility e post void residual volume. We also evaluated the impact of bladder outlet obstruction, detrusor overactivity and prostate volume on the voiding symptoms and urodynamic parameters. RESULTS -Mean prostate volume and IPSS were 26.5 ± 6.9 cc and 16.8 ± 5.0, respectively. Urodynamic abnormalities were found in 30 (90.9%) patients, with a preponderance of bladder outlet obstruction and detrusor overactivity, each affecting 16 (48.5%) patients. The prevalence of detrusor overactivity was 50.0% in the obstructed patients and 47.0% in patients without bladder outlet obstruction (p = 0.99). Detrusor hypocontractility was present in 18.8% of the obstructed patients and 64.7% of the non-obstructed patients (p = 0.013). The detrusor contractility index was 111.7 ± 20.8 in the obstructed patients and 92.9 ± 17.3 in those without bladder outlet obstruction (p = 0.008). In the patients with and without detrusor overactivity there was a statistically significant difference in bladder compliance, which was 15.4 ± 9.6 ml/cmH2O in the patients with detrusor overactivity and 28.8 ± 10.8 ml/cmH2O in those without detrusor overactivity (p = 0.007). CONCLUSIONS - Urodynamic studies identify bladder abnormalities in most patients with lower urinary tract symptoms and prostate volumes less than 40cc. Although bladder outlet obstruction is a common diagnosis, more than half of the patients had other types of bladder dysfunction as the basis for their voiding symptoms, predominantly detrusor overactivity and decreased detrusor contractility, emphasizing the value of urodynamic studies in this population.

Objetivo: O presente estudo teve como objetivo verificar os efeitos do tratamento com altas e baixas doses de metotrexato (MTX) na reparação de fraturas mandibulares, num modelo experimental com ratos. Métodos: O modelo experimental empregado consiste na criação de um defeito ósseo na mandíbula do rato, semelhante a uma fratura. Oitenta ratos foram distribuídos em 4 grupos de 20 animais que receberam, por via intraperitoneal: soro fisiológico (controle) (1 ml, após a cirurgia); dexametasona (DX) (0,15 mg / kg, dose única após a cirurgia); alta dose MTX (1,6 mg / kg, semanalmente); baixa dose MTX, (0,25 mg / kg, semanalmente). Os animais foram sacrificados no dia 1º, 7º, 15º e 30º dia após a cirurgia. As mandíbulas foram submetidas à análise radiográfica para medir a distância entre os cotos ósseos e a área de osteotomia. Avaliação histomorfométrica foi realizada usando um software analisador de imagens digitalizadas para verificar a formação de cartilagem e óssea. Resultados: Os resultados revelaram não haver alterações significantes entre os tratamentos nos parâmetros avaliados nos 10 e 70 dias após a cirurgia. Animais do grupo controle sacrificados no 15º dia após a cirurgia tiveram uma redução da distância entre as extremidades ósseas e na área da osteotomia, bem como um grande aumento na formação de cartilagem. O padrão desses parâmetros nos animais tratados com baixas doses de MTX e DX não foram significativamente diferentes do grupo controle neste período. No entanto, os animais tratados com alta dose de MTX tiveram aumento da distância entre os cotos ósseos e da área da osteotomia, bem como foi praticamente nulo o aumento da formação de cartilagem. Sobre o 30º dia após a cirurgia, os animais do grupo controle tinham praticamente recuperado a região da fratura, bem como aqueles tratados com doses baixas de MTX. Os grupos tratados com a alta dose de MTX e DX mantiveram abertos os defeitos ósseos. Conclusões: Este estudo mostra claramente que a baixa dose de MTX não afetou a reparação óssea de fraturas mandibulares em ratos, em contraste com a alta dose de MTX, que afeta desfavoravelmente a regeneração óssea. / Purpose: The present study aims to verify the effect of high and low dose of methotrexate (MTX) treatment on bone repair of mandibular fractures in rats. Methods: The experimental model employed consists in creating a defect in rat mandible, similar to a fracture. Eighty rats were distributed in 4 groups of 20 animals that received, intraperitoneally: saline (1 ml, after surgery); dexametazone (DX, 0.15 mg/Kg, one dose at surgery); high dose MTX (1.6 mg/Kg, weekly); low dose MTX, (0.25 mg/Kg, weekly). Groups of five animals were sacrificed on the 1st, 7th, 15th and 30th day after surgery. Mandibles were submitted to radiographic analysis to measure the distance between bony edges and the area of osteotomy. Histopathological evaluation was performed in digitalized images using an analyzer software to examine cartilage and bone formation. Results: The treatments did not alter any evaluated parameters on days 1 and 7 after surgery. Control animals sacrificed on the 15th day after surgery had a reduction of the distance between bony ends and in the area of osteotomy, as well as a great increase in cartilage formation. The pattern of these parameters in animals treated with low dose MTX and DX did not differ from control group. However, animals treated with higher dose of MTX kept increasing the distance between bony ends and the area of osteotomy, and the increase in cartilage formation was practically inexistent. On the 30th day after surgery, control animals had pratically recovered the fracture region, as well as those treated with low dose MTX. The group treated with higher dose MTX and DX still had an open bone defect. Conclusions: This study clearly shows that low dose MTX did not affect bone healing of mandibular fractures in rats, in contrast to a higher dose, which promotes impairment of bone regeneration.

INTRODUÇÃO: A reparação das lesões de nervos periféricos com perda extensa de substância, onde a sutura direta não é viável, ainda apresenta nos dias atuais resultados variáveis e dependentes de diversos fatores. O tratamento mais comumente utilizado nestes casos é a auto-enxertia de nervos, com sacrifício de um nervo de outra região do corpo, procedimento que, entretanto, pode trazer algumas dificuldades e consequências. Desta forma, a busca por novas técnicas, como a possibilidade de utilização de nervos preservados em baixas temperaturas, representa um avanço inestimável no campo da reparação de lesões nervosas. OBJETIVO: O objetivo deste estudo foi realizar avaliações funcionais, eletrofisiológicas e histomorfométricas que permitam comparar a regeneração nervosa autógena em enxerto convencional versus enxerto preservado a frio, em modelo experimental de ratos, após denervação a fresco ou conservação de um segmento do nervo em baixa temperatura por 14 dias e por 50 dias. MÉTODOS: Foram utilizados 20 ratos Wistar de peso e idades aproximadamente iguais, divididos em quatro grupos de cinco animais. Os grupos 1 e 3 serviram de controle respectivamente para os grupos 2 e 4, utilizando enxertia de nervo convencional por 14 dias (grupo 1) e por 50 dias (grupo 3). O grupo 2 utilizou enxertia de nervo preservado a 4 graus Celsius em solução Celsior® por 14 dias, enquanto o grupo 4 foi submetido à preservação a frio na mesma solução por 50 dias. Foram realizadas análises funcionais da marcha, análises de potenciais evocados e análises histomorfométricas dos animais em diversos momentos. As análises funcionais utilizaram uma aparelhagem própria para estudo da marcha em pequenos animais de experimentação, denominada catWalk®, que fornece medidas estáticas e dinâmicas da marcha, com parâmetros como a pressão em relação à pata contralateral e a área máxima da impressão plantar do animal, tendo sido captados os dados antes do procedimento de retirada do enxerto e após a realização da enxertia, neste último caso com avaliações quinzenais até que tenham sido completados 60 dias de pós- operatório. As análises de potenciais evocados motores analisaram a latência e a amplitude dos estímulos nervosos e foram realizadas 60 dias após os procedimentos de enxertia. As análises microscópicas observaram a contagem de axônios mielinizados e a área destas fibras nervosas nas regiões proximal e distal aos reparos, aos 60 dias após os procedimentos, comparando também as relações entre a região distal e proximal de cada um destes parâmetros através dos índices de regeneração e mudança de área. RESULTADOS: A enxertia com nervo preservado a frio por 14 dias apresentou resultado funcional semelhante ao seu grupo controle na análise da área máxima de contato e da pressão máxima de contato da pata operada em todas as avaliações. Já a conservação do enxerto a frio por 50 dias resultou em superioridade funcional em todos as avaliações em relação a seu grupo controle. Os estudos eletrofisiológicos mostraram cada grupo de enxertia preservada a frio com resultados similares a seu grupo controle, tanto em relação à latência, quanto à amplitude nos dois músculos avaliados. As análises histomorfométricas resultaram em índices de regeneração e de mudança de área semelhantes na comparação entre os grupos 60 dias após os procedimentos de enxertia. CONCLUSÕES: A conservação a frio do enxerto de nervo durante 14 dias e durante 50 dias apresentou resultados funcionais da regeneração iguais ou superiores aos enxertos convencionais e resultados eletrofisiológicos e histológicos semelhantes aos respectivos grupos controle de enxertos convencionais, demonstrando um futuro promissor para a utilização clínica de enxertos preservados a frio em um \"banco de nervos\" / INTRODUCTION: The repair of peripheral nerve injuries with extensive loss of substance, where direct suture is not feasible, at the present time still has variable results and dependence on many factors. The treatment most commonly used in these cases is the nerve autograft, with sacrifice of a nerve from another region of the body. This procedure, however, can sometimes lead to some difficulties and consequences. Therefore, the search for new techniques such as the possibility of using cold preserved nerves, is a great advancement in the field of repairing nerve damage. OBJECTIVE: The purpose of this study was to perform functional, electrophysiological and histomorphometric evaluations to compare conventional autografts versus cold-preserved autografts of the sciatic nerves of rats, after fresh denervation or conservation of a nerve segment at low temperature for 14 days and 50 days. METHODS: 20 Wistar rats of approximately equal ages and weight were divided into 4 groups of 5 animals. Groups 1 and 3 were treated with a conventional nerve graft after denervation for 14 days and 50 days, respectively; they served as controls for groups 2 and 4, which were treated with cold-preserved nerve grafts immersed in a Celsior® solution at 4 degrees Celsius for 14 and 50 days, respectively. Functional gait analysis, evoked potential analysis and histomorphometric analysis of the animals were performed at different times. Functional analysis used equipment for gait study in small animal experiments, called catWalk®, which provides static and dynamic measurements, with parameters such as pressure relative to contralateral paw and the maximum area of the footprint of the animal, and these data were captured before the graft withdrawal procedure and after grafting, in this latter case the functional analysis was made every 15 days until they had been completed 60 days after surgery. The motor evoked potential analysis examined the latency and amplitude of nerve stimuli and was made 60 days after the grafting procedures. The microscopic analysis measured myelinated axons and the area of these nerve fibers in the proximal and distal regions to the repair sites at the end of 60 days after the procedures, also comparing the relationship between the distal and proximal regions of each of these parameters through the regeneration and area change rates. RESULTS: Cold preservation of nerve graft for 14 days showed functional results similar to those of its control group for the maximum contact area and for the maximum pressure intensity of the operated paw in all evaluations. Cold preservation of nerve graft for 50 days resulted in functional superiority in all assessments compared with its control group. Cold preservation of nerve graft for 14 days and 50 days showed electrophysiological results similar to those of their respective control groups, both in terms of latency, as to the amplitude in the two muscles evaluated. Histomorphometric analysis showed similar regeneration and area change rates for all the groups 60 days after the grafting procedures. CONCLUSIONS: The cold preservation of nerve grafts for 14 days and 50 days showed similar or superior functional results and similar electrophysiological and histological results compared with their respective conventional graft control groups, indicating a promising future for the clinical utilization of cold preserved grafts in a \"nerve bank\"

Objetivo: Alterações do metabolismo energético tem sido identificadas em processos de hipertrofia miocárdica, sendo algumas consideradas benéficas, porém outras estão associadas a insuficiência cardíaca. O objetivo deste trabalho foi comparar a atividade de três enzimas do metabolismo energético em dois protocolos de sobrecarga sistólica do ventrículo direito (VD) num modelo experimental em cabritos. Métodos: 27 cabritos jovens foram divididos em três grupos: Sham (sem sobrecarga), Contínuo (sobrecarga sistólica constante) e Intermitente (4 períodos de 12 horas de sobrecarga sistólica, intercalados com 12 horas de descanso). Durante as 96 horas do protocolo, a sobrecarga sistólica foi ajustada a fim de atingir relação de pressão entre a aorta e o VD de 0,7. Medidas ecocardiográficas e hemodinâmicas foram realizadas antes e após o período de sobrecarga diariamente até o término do protoloco. Após o término do mesmo, os animais foram sacrificados a fim de obter dados morfológicos e a atividade máxima das enzimas Glicose 6 Fosfato Desidrogenase (G6PD), Hexoquinase (HK) e Lactato Desidrogenase (LDH). Resultados: Houve aumento de 92,1% e 46,5% nas massas do VD e septal no grupo Intermitente, respectivamente, quando comparado ao grupo Sham, enquanto que no grupo Contínuo houve incremento de 37,2% somente na massa septal. O VD e Septo dos grupos submetidos à sobrecarga sistólica contínua e intermitente do VD apresentaram um aumento discreto, porém significativo, do conteúdo de água (VD, p=0,0014; Septo, p=0,0004) em relação ao grupo Sham. Ao final do protocolo, foi observado um aumento significativo de 103,8% da espessura do VD no grupo Intermitente, comparado a um aumento de 38,4% do grupo Contínuo. Houve também dilatação ventricular significativa no grupo Contínuo ao longo do protocolo, quando comparado aos outros grupos (p<0,001). Piores índices de desempenho miocárdico ocorreram no grupo Contínuo no momentos 72 e 96 horas, quando comparados ao grupos Sham (P<0,039) e Intermitente (P<0,001). A razão da atividade máxima da G6PD do VD pelo VE revelou um aumento de 130,1% no grupo contínuo (p= 0,012) e de 39,8% no grupo Intermitente (p=0,764), quando comparados ao grupo Sham. O processo de hipertrofia aguda do VD não afetou a atividade enzimática da HK e LDH nos grupos estudados. Conclusões: Apesar de haver uma sobrecarga sistólica proporcionalmente menor no VD do grupo intermitente, a bandagem intermitente do TP promoveu maior hipertrofia do VD. A maior atividade da G6PD observada no grupo contínuo sugere maior produção de radicais livres via NADPH oxidase, haja vista que o ciclo das pentoses Fosfato incrementa a disponibilidade de NADPH citoplasmático, ocasionados pela maior demanda de um estímulo de sobrecarga miocárdica constante, um importante mecanismo de insuficiência cardíaca. Este estudo sugere que a preparação do ventrículo sub-pulmonar com a sobrecarga sistólica intermitente poderá proporcionar melhor resultado para a cirurgia de Jatene em dois estágios que a sobrecarga contínua / Objective: Altered energy metabolism has been identified in myocardial hypertrophy. Some processes are considered beneficial, whereas others are linked to heart failure. The purpose of this study was to compare the activity of three different energy metabolism enzymes in two different protocols of right ventricle (RV) systolic overload in young goats. Methods: 27 young goats were separated into three groups: Sham (no overload), Continuous (continuous systolic overload) and Intermittent (4 periods of 12-hour systolic overload, alternated with a 12-hour resting period). During a 96-hour protocol, systolic overload was adjusted to achieve a 0.7 RV / aortic pressure ratio. Echocardiographic and hemodynamic evaluations were performed before and after systolic overload every day postoperatively. After the study period, the animals were humanely killed for morphological and Glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD), hexoquinase (HK) and lactate dehydrogenase (LDH) activity assessment. Results: There was a 92.1% and 46.5% increase in RV and septal masses of Intermittent group, respectively, as compared to Sham group, while Continuous systolic overload resulted in 37.2% increase of only septal mass. There was a small, but significant increase in water content in RV and septum of Intermittent and Continuous groups, as compared to Sham group (RV, p=0.0014; Septum, p=0.0004). At the end of protocol, it was observed a greater increase in RV thickness (103.8%) in Intermittent group, as compared to Continous group (38.4%). There was also a significant right ventricle dilatation in Continuos group along the protocol, as compared to the other groups (p<0.001). A worsening RV myocardial performance index occurred in the continuous group at 72 hours and 96 hours, compared with the sham (P<0.039) and intermittent groups (P<0.001). Compared to Sham, RV to LV G6PD activity ratio was elevated by 130.1% in Continuous group (p= 0,012) and by 39.8% in Intermittent group (p=0.764). The acute hypertrophic process in the RV did not altered the HK and LDH enzymatic activity among study groups. Conclusions: Despite of a proportional lesser exposure to systolic overload, intermittent pulmonary trunk banding promoted greater RV hypertrophy. This study indicates that continuous systolic overload for ventricle retraining causes upregulation and hyperactivity of myocardial G6PD. Since pentose phosphate pathway enhances cytosolic NADPH availability, this altered energy substrate metabolism can elevate levels of free radicals by NADPH oxidase, an important mechanism in the pathophysiology of heart failure. It suggests that Intermittent systolic overload may provide better results for 2-stage Jatene operation as compared to continuous protocol

Neste estudo, foi avaliada a relação entre polimorfismos dos genes da leptina (LEP) e receptores da leptina (LEPR) e parâmetros antropométricos, leptinemia glicemia e lipídeos séricos, em indivíduos da população brasileira. Foram incluídos 238 indivíduos com idade entre 30 e 80 anos. Foram medidos o índice de massa corporal (IMC), a cintura abdominal (CA) e a razão cintura quadril (RCQ). Amostras de sangue periférico foram obtidas para análise do perfil bioquímico e extração de DNA. Os polimorfismos de nuleotideo único (SNPs) LEP G-2548A e LEPR Lys109Arg, Gln223Arg e Lys656Asn foram detectados por PCR-RFLP. Os SNPs LEPR Lys109Arg e Gln223Arg foram associados com obesidade e com IMC e CA aumentados (p<0.05). Estes polimorfismos também foram associados com leptina e glicose elevada (p<0,05). O perfil lipídico sérico foi influenciado pelo polimorfismo LEPR Lys109Arg (p<0.05). A relação entre os SNPs LEPR Lys109Arg e Gln223Arg e o perfil lipídico foi modificada pelo gênero. Os haplótipos LEP G-2548/ LEPR Lys109Arg foram relacionados com diferenças no IMC de obesos. Os haplotipos LEPR Lys109Arg/Gln223Arg foram associados com diferenças na CA e glicemia e lipídeos séricos. Em conclusão, os polimorfismos LEPR Lys109Arg e Gln223Arg estão associados com obesidade e alterações de leptina, glicose e lipídeos circulantes de forma dependente do gênero. / We have assessed the relationship between polymorphisms of the leptin (LEP) and the leptin receptor (LEPR) genes and anthropometric parameters, plasma leptin and glucose and serum lipids in individuals of the Brazilian population. We included 238 individuais with 30 to 80 years. Body mass index (BMI), abdominal circumference (AC) and waist-to-hip ratio (WHR) were measured. Peripheral blood samples were collected for analysis of the biochemical profile and DNA extraction. The single nucleotide polymorphisms (SNP) LEP G-2548A and LEPR Lys109Arg, Gln223Arg and Lys656Asn were detected by PCR-RFLP. The SNPs LEPR Lys109Arg and Gln223Arg were associated with obesity and with increased BMI and AC (p <0.05). These polymorphisms were also associated with increase leptin and glucose (p<0,05). The serum lipid profile was influenced by the LEPR Lys 1 09Arg (p<0.05). The relationship between the SNPs LEPR Lys 1 09Arg and Gln223Arg and the lipid profile was modified by gender. The haplotypes LEP G-2548A1 LEPR Lys109Arg were related with differences on BMI in obese group. The haplotypes LEPR Lys109Arg/Gln223Arg were associated with differences on AC, glucose and serum lipids. In conclusion, the LEPR Lys109Arg and Gln223Arg polymorphisms are associated with obesity and alterations in blood leptin, glucose and lipids in a gender-dependent manner.

A hipertensão arterial pulmonar idiopática é uma doença que acomete os vasos arteriais pulmonares, determinando o aumento da resistência vascular pulmonar levando à deterioração hemodinâmica. Avaliamos se a distensibilidade da artéria pulmonar avaliada pela ressonância magnética se correlaciona à resposta ao teste agudo com vasodilatador em pacientes com hipertensão pulmonar. Houve diferença significativa de distensibilidade da artéria pulmonar em pacientes respondedores e não-respondedores. Após a análise dos dados por uma curva ROC, a distensibilidade de 10% distinguiu a população de respondedores de não-respondedores com 100% de sensibilidade e 56% de especificidade / Pulmonary arterial hypertension is characterized by an increase in pulmonary vascular resistance, eventually leading to hemodynamic failure. We assessed whether pulmonary artery distensibility (evaluated by magnetic resonance) correlated with acute vasodilator test response. A statistically significant difference was found in terms of pulmonary artery distensibility in responders and non-responders. A ROC curve showed that 10% distensibility could discriminate responders from non-responders with 100%sensitivity and 56% specificity

A síndrome de Noonan (SN) é uma doença de herança autossômica, relativamente frequente na população e que apresenta heterogeneidade genética. Caracteriza-se por dismorfismos faciais, baixa estatura, pescoço curto/alado, alterações cardíacas, deformidades esternais e criptorquia. A SN apresenta sobreposição dos achados clínicos com outras síndromes mais raras, denominadas síndromes Noonan-like (SNL): síndrome cardio-facio-cutânea (CFC), síndrome de Costello (SC), neurofibromatose-síndrome de Noonan (NFSN), síndrome de Noonan com manchas lentiginosas/síndrome de LEOPARD (SL), síndrome de Noonan-like com perda de cabelos anágenos (SNL-PCA) e síndrome de Noonan-like com leucemia mielomonocítica juvenil (SNL-LMMJ). As SN e SNL decorrem de mutações em genes pertencentes à via de sinalização RAS/MAPK alguns dos quais são protooncogenes, o que tem despertado o interesse na caracterização do risco de desenvolvimento de neoplasias nessas síndromes. Os objetivos deste estudo visam o sequencimento conjunto dos genes PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, SHOC2, BRAF e HRAS em pacientes com diagnóstico clínico das SN e SNL a fim de: determinar a frequência de mutação; estabelecer uma correlação genótipo-fenótipo; estabelecer um fluxograma para o estudo molecular a partir dos hotspots; e avaliar se a variabilidade fenotípica apresentada nos pacientes com SN pode ser explicada pela presença de mutações em mais de um gene da via RAS/MAPK. Foram avaliados 194 probandos - 152 com SN e 42 com SNL (19 CFC, 15 NFNS, 4 CS e 4 LS). Mutações foram identificadas em 99 pacientes 80 com SN (53%); 19 com SNL. Apenas um paciente com SN apresentou mutação em dois genes da via RAS/MAPK (PTPN11 e SOS1). O estudo molecular na SN mostrou, assim como na literatura, um maior envolvimento do gene PTPN11 (34%), seguido dos genes SOS1 (12%) e RAF1 (7%). A comparação dos achados clínicos, levando em consideração as alterações gênicas, também confirma as correlações já descritas na literatura; entre elas observamos que pacientes com SN e mutação no gene: PTPN11, apresentaram maior frequência de estenose pulmonar valvar (EPV) e baixa estatura; SOS1, apresentaram maior frequência de EPV; RAF1, apresentaram maior frequência de miocardiopatia hipertrófica, e menor frequência de EPV e déficit intelectual; SHOC2, apresentaram anormalidades de cabelo. Na nossa casuística também foram observados alguns achados raros: craniosinostose, tumor expansivo em fossa posterior e a primeira descrição de um tumor sólido (schwanomatose) em um paciente com mutação no gene KRAS. A partir deste estudo foi possível estabelecer um fluxograma para investigação molecular devido à correlação genótipo-fenótipo, que embora não seja totalmente precisa, explica parte da grande variabilidade clínica observada em especial quanto ao tipo de cardiopatia. A presença de mutações em diferentes genes da via RAS/MAPK não é frequente, além de não agravar o fenótipo e não explicar a variabilidade fenotípica observada. Embora um grande avanço no conhecimento sobre SN e SNL tenha sido alcançado, vários aspectos precisam ser melhor elucidados, como: caracterização precisa da propensão ao desenvolvimento de neoplasias, estudos que permitam avaliar as consequências biológicas das mutações, identificação de outros genes responsáveis, assim como outros fatores genéticos e/ou ambientais que possam explicar a variabilidade clínica inter e intrafamilial / Noonan syndrome (NS) is a relatively common, autosomal dominant disease that presents a marked genetic heterogeneity. It is characterized by facial dysmorphisms, short stature, webbed/short neck, cardiac abnormalities, esternal anomalies and cryptorchidism. NS shows clinical overlap of some of its findings with other rarer syndromes, known as Noonan-like syndromes (NLS): cardio-facio-cutaneous syndrome (CFC), Costello syndrome (CS), neurofibromatosis-Noonan syndrome (NFNS), Noonan syndrome with lentiginous stains/LEOPARD syndrome (LS), Noonan-like syndrome with loose anagen hair (NLS-LAH) and Noonan-like syndrome with juvenile myelomonocytic leukemia (NLS-JMML). NS and NLS are related to mutations in genes belonging of RAS-MAPK signaling pathway. Some of these genes are classified as proto-oncogenes. This fact also arouses the interest in the characterization of the risk for cancer development in this group of patients. The objectives of this study are to sequence the genes associated with NS and NLS (PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, SHOC2, HRAS and BRAF) in patients that fulfilled clinical diagnostic criteria for NS or NLS to: determine the frequency of the mutations; establish a genotype-phenotype correlation; estabilish a flowchart for molecular study from the hotspots; and evaluate when the phenotypic variability presented in NS patients can be explained by the presence of mutations in more than one gene of the RAS/MAPK pathway. This study evaluated 194 probands 152 with NS e 42 with NLS (19 CFC, 15 NFSN, 4 SC e 4 SL). Mutations were identified in 99 patients 80 with NS (53%), 19 with NLS. Only one patient presented mutation in two different genes of the RAS/MAPK pathway (PTPN11 and SOS1). The molecular analysis showed a predominance of mutations in the PTPN11 gene (34%), followed by the SOS1 (12%) and RAF1 (7%) genes in patients with NS, in accordance with the literature. Patients with NS and mutation in the: PTPN11 gene, presented a higher frequency of valvular pulmonary stenosis (VPS) and short stature; SOS1 gene, showed a higher frequency of VPS; RAF1 gene, showed a higher frequency of hypertrophic cardiomyopathy and lower frequency of VPS and intellectual deficit; and SHOC2 gene, showed more hair abnormalities. This genotype-phenotype correlations is also concordant with the literature. In our study, we also observed some rare finds in some patients: craniosynostosis, expansive tumor in the posterior fossa and the first description of a solid tumor (schwanomatose) in a patient with NS and KRAS gene mutation. Based on this genotype-phenotype correlation, we have proposed a flowchart for molecular investigation. The presence of mutation in more them one gene of the RAS/MAPK pathway was not frequent; additionally, it did not aggravate the phenotype and could not explain the phenotypic variability observed. Although a great advance in the knowledge about SN and SNL has been achieved, several aspects remain to be clarified, as the exact risk for cancer development, functional studies to assess the biological consequences of the mutations and the identification of other genes, as well as other genetic and/or environmental factors that influence the interand intrafamilial clinical variability

Introdução: A patogênese da apneia obstrutiva do sono (AOS) é complexa e pode variar de acordo com a etnia. O componente anatômico que predispõe à AOS é resultado da interação entre a estrutura óssea e partes moles da via aérea superior (VAS), e pode ser acessado através da pressão crítica de fechamento da faringe (Pcrit). Hipotetizamos que os descendentes de Japoneses e Caucasianos apresentam diferentes preditores para a colapsabilidade da VAS, sugerindo diferentes vias que levam ao desenvolvimento da AOS nestes dois grupos étnicos. Métodos: Homens descendentes de Japoneses (n=39) e Caucasianos (n=39), pareados para idade e gravidade da AOS, foram avaliados através de polissonografia (PSG), Pcrit e tomografia computadorizada (TC) da VAS e abdome para estudo da anatomia da via aérea e gordura abdominal, respectivamente. Resultados: Pcrit foi similar entre descendentes de Japoneses e Caucasianos (-1.0 ± 3.3 vs -0.4 ± 3.1 cmH20). Descendentes de Japoneses apresentaram menores dimensões ósseas craniofaciais (comprimento da base do crânio, maxila e mandíbula), enquanto que os Caucasianos apresentaram maior tamanho das partes moles da VAS (comprimento e volume da língua) e maior desbalanço entre o volume da língua e da mandíbula (razão entre o volume da língua e o volume da mandíbula). O ângulo da base do crânio apresentou associação com a Pcrit somente entre os descendentes de Japoneses (r=-0.535, p < 0.01). A razão volume da língua/volume mandibular se associou com a Pcrit somente nos Caucasianos (r=0.460, p < 0.01). Variáveis relacionadas à obesidade (IMC, circunferências cervical e abdominal, gordura visceral) mostraram correlação semelhante com a Pcrit em ambos os grupos. Conclusões: Descendentes de Japoneses e Caucasianos apresentam diferentes preditores da colapsabilidade da VAS. Enquanto a restrição óssea craniofacial foi determinante para a Pcrit somente entre os descendentes de Japoneses, o desbalanço anatômico entre o volume da língua e da mandíbula foi importante para a Pcrit nos Caucasianos. Estes achados podem ter implicações terapêuticas no tocante à melhora da predisposição anatômica para a AOS entre as etnias / Introduction: Obstructive sleep apnea (OSA) pathogenesis is complex and may vary according to ethnicity. The anatomical component predisposing to OSA is the result of the interaction between bony structure and upper airway soft tissues and can be assessed using passive critical closing pressure (Pcrit). We hypothesized that Japanese-Brazilians and Caucasians present different predictors to upper airway collapsibility, suggesting different causal pathways to develop OSA in these two groups. Methods: Male Japanese-Brazilians (n=39) and Caucasians (n=39) well matched for age and OSA severity were evaluated by full polysomnography, Pcrit and upper airway plus abdomen CT scans for determination of upper airway anatomy and abdominal fat, respectively. Results: Pcrit was similar between Japanese-Brazilians and Caucasians (-1.0 ± 3.3 vs -0.4 ± 3.1 cmH20). Japanese-Brazilians presented smaller upper airway bony dimensions (cranial base, maxillary and mandibular length) while Caucasians presented larger upper airway soft tissue (tongue length and volume) and greater imbalance between tongue and mandible (tongue/mandibular volume ratio). Cranial base angle was associated with Pcrit only among Japanese-Brazilians (r=-0.535, p < 0.01). Tongue/mandibular volume ratio was associated with Pcrit only among Caucasians (r=0.460, p < 0.01). Obesity-related variables (visceral fat, BMI, neck and waist circumferences) showed similar correlation with Pcrit in Japanese-Brazilians and Caucasians. Conclusions: Japanese-Brazilians and Caucasians present different predictors of upper airway collapsibility. While craniofacial bony restriction was determinant to Pcrit only in the Japanese-Brazilians, anatomical imbalance between tongue and mandible volume was important to Pcrit among Caucasians. These findings may have therapeutic implications regarding how to improve anatomical predisposition to OSA across ethnicities

INTRODUÇÃO: A apneia obstrutiva do sono (AOS) é comum na população geral e é caracterizada pelo colapso recorrente da via aérea superior. Há um interesse crescente no desenvolvimento de métodos para melhor entendimento da fisiopatologia da AOS. A técnica da pressão negativa expiratória (NEP) é um método relativamente simples que avalia a colapsabilidade da via aérea superior durante a vigília. Porém, a metodologia varia muito e a maioria dos estudos utilizou o bocal, que pode não retratar de forma adequada o comportamento da nasofaringe e pode interferir na posição da língua. Adicionalmente, não existem estudos que avaliaram a associação da NEP com variáveis anatômicas da via aérea superior. A pressão crítica de fechamento da faringe (Pcrit) é um método bem estabelecido que reflete o componente anatômico da AOS, porém é realizada durante o sono e envolve metodologia complexa. OBJETIVOS: Realizamos 2 estudos em indivíduos normais e portadores de AOS com o objetivo de: Estudo 1) Determinar a influência da interface e posição sobre a medida da colapsabilidade da via aérea superior durante a vigília avaliada pela NEP. Estudo 2) Avaliar a associação entre a colapsabilidade da via aérea superior durante a vigília medida pela NEP com máscara nasal na posição supina e durante o sono medida pela Pcrit com variáveis anatômicas da via aérea superior avaliadas pela tomografia computadorizada (TC). MÉTODOS: Foram recrutados indivíduos com idade entre 18 e 65 anos com suspeita de AOS referidos do Laboratório do Sono do InCor. Os indivíduos foram submetidos a prova de função pulmonar, polissonografia e NEP em 4 situações: posição sentada e supina utilizando tanto bocal como máscara nasal. A NEP foi avaliada pelo parâmetro V0,2SB/V0,2NEP (relação entre o volume expirado a 0,2 s durante a respiração espontânea (3 expirações precedentes à aplicação da NEP) sobre o volume expirado a 0,2 s durante a aplicação da NEP). Um subgrupo dos indivíduos realizou o exame de Pcrit e TC de via aérea superior. RESULTADOS: Estudo 1) Foram estudados um total de 86 indivíduos (72 homens, idade: 46 ± 12 anos, índice de massa corpórea (IMC): 30,2 ± 4,4 kg/m2, índice de apneia/hipopneia (IAH): 32,9 ± 26,4 eventos/hora). Encontramos uma interação entre interface e posição sobre a colapsabilidade da via aérea superior na análise multivariada (p=0,007), sendo que a via aérea superior foi mais colapsável com bocal do que com máscara nasal na posição sentada. A colapsabilidade da via aérea superior foi maior na posição supina do que sentada quando a NEP foi realizada com máscara nasal. Em contraste, a NEP não foi influenciada pela posição quando avaliada com bocal. A resistência expiratória foi significativamente maior e independente da posição com bocal do que máscara nasal (20,7 cmH2O/L.s-1 vs 8,6 cmH2O/L.s-1 respectivamente, p=0,018). Estudo 2) Vinte e oito indivíduos realizaram a NEP com máscara nasal na posição supina, Pcrit e TC da via aérea superior (idade: 45 ± 13 anos, IMC: 29.4±4.9 kg/m2 e IAH: 30 ± 26 eventos/hora). A NEP e a Pcrit se associaram de maneira semelhante com a área da língua (r=0,646 e r=0,585), volume da língua (r=0,565 e r=0,613), comprimento da faringe (r=0,580 e r=0,611) e IAH (r=0,490 e r=0,531), respectivamente (p < 0,05 para todas as correlações). A NEP e a Pcrit foram significativamente piores em pacientes com AOS grave do que no restante da população (p < 0,05). CONCLUSÕES: Estudo 1) A interface e a posição influenciam a colapsabilidade da via aérea superior medida pela NEP. Propomos que a NEP seja realizada com máscara nasal na posição supina em estudos futuros de avaliação da colapsabilidade da via aérea superior em pacientes sob investigação de AOS. Estudo 2) A NEP avaliada com máscara nasal na posição supina é um método simples e promissor que reflete o componente anatômico da colapsabilidade da via aérea superior de forma similar a Pcrit / INTRODUCTION: Obstructive sleep apnea (OSA) is common in the general population and is characterized by recurrent collapse of the upper airway. There is a growing interest in developing methods for better understanding of OSA pathophysiology. Negative expiratory pressure (NEP) technique is a simple method that evaluates upper airway collapsibility during wakefulness. However, the method of NEP determination varies among published studies and is mostly evaluated with a mouthpiece, which could inadequately reflect the behavior of nasopharynx and also interfere on the tongue position. In addition, there are no studies evaluating the association between NEP and upper airway anatomy. Pharyngeal critical closing pressure (Pcrit) is a well established technique that reflects the anatomical component of OSA, however, it is performed during sleep and requires a complex methodology. OBJECTIVES: We performed 2 studies in OSA and normal subjects with the objectives of: Study 1) To determine the influence of interface and position on the measurement of upper airway collapsibility while awake evaluated by NEP. Study 2) To evaluate the association among upper airway collapsibility while awake evaluated by NEP with nasal mask in supine position and during sleep evaluated by Pcrit with upper airway anatomy evaluated objectively by upper airway computed tomography (CT) scan. METHODS: We recruited subjects with age between 18 and 65 years with suspect OSA referred to the outpatient sleep clinic at the Heart Institute, University of São Paulo. Subjects underwent pulmonary function test, polysomnography and NEP evaluations in four conditions: sitting and supine position either with mouthpiece or with nasal mask. NEP was evaluated by the parameter V0.2SB/V0.2NEP (ratio between the volume exhaled at 0.2 s during stable breathing (3 expirations prior to NEP application) over the volume exhaled at 0.2 s during NEP application). A subgroup of subjects performed Pcrit and upper airway CT evaluations. RESULTS: Study 1) We studied a total of 86 subjects (72 male, age: 46 ± 12 years, body mass index (BMI): 30.2 ± 4.4 kg/m2, apnea/hypopnea index (AHI): 32.9 ± 26.4 events/hour). We found an interaction between interface and position on upper airway collapsibility in multivariate analysis (p=0.007), with the upper airway being more collapsible with mouthpiece than with nasal mask in sitting position. Upper airway collapsibility was higher in supine than in sitting position when NEP was performed with nasal mask. In contrast, NEP was not influenced by position when evaluated with mouthpiece. Expiratory resistance was significantly higher and independent of position with mouthpiece than with nasal mask (20.7 cmH2O/L.s-1 vs 8.6 cmH2O/L.s-1 respectively, p=0.018). Study 2) Twenty-eight subjects performed NEP with nasal mask in supine position, Pcrit and upper airway CT scan (age: 45±13 years, BMI: 29.4 ± 4.9 kg/m2, and AHI: 30 ± 26 events/h). NEP evaluated with nasal mask in supine position and Pcrit were similarly associated with tongue area (r=0.646 and r=0.585), tongue volume (r=0.565 and r=0.613), pharyngeal length (r=0.580 and r=0.611), and AHI (r=0.490 and r=0.531) respectively (p < 0.05 for all comparisons). NEP and Pcrit were significantly worse in patients with severe OSA than the remaining population (p < 0.05). CONCLUSIONS: Study 1) Interface and position influence upper airway collapsibility measured by NEP. We propose NEP to be performed with nasal mask in supine position in future studies of upper airway collapsibility evaluation in patients under investigation for OSA. Study 2) NEP evaluated with nasal mask in supine position is a simple and promising method that is associated with the anatomical component of upper airway collapsibility similarly to Pcrit