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In den letzten Jahren wurde es dank der Entwicklung moderner Bildgebungsverfahren möglich, die neuronalen Korrelate kognitiver Arbeitsprozesse teilweise aufzudecken und immer besser zu verstehen. Durch diese Fortschritte ist es heute möglich, diese identifizierten Systeme im Rahmen der Erforschung psychiatrischer Erkrankungen auf Dysregulationen zu untersuchen. Dabei wird seit einigen Jahren der Suche nach Endophänotypen eine tragende Rolle zuteil. Endophänotypen befinden sich dabei intermediär zwischen dem klinischen Phänotyp und dem für die Krankheit kodierenden Genotyp. Ihre Identifizierung soll in Zukunft dazu beitragen, das nach neuesten Erkenntnissen nicht mehr aktuelle psychiatrische Klassifikationssystem zu reformieren und damit eine krankheitsgerechtere Einteilung der einzelnen Diagnosegruppen zu gewährleisten. In diesem Rahmen wurden in der hier vorliegenden Arbeit drei verschiedene neuronale Systeme, die dem Belohnungssystem, dem verbalen sowie visuell-räumlichen Arbeitsgedächtnis und den Aufmerksamkeitsprozessen zugrunde liegen, in Bezug auf ihre Relevanz als potentielle Endophänotypen getestet. 20 erstgradige Angehörige von schizophrenen Patienten unterzogen sich in diesem Zuge einer etwa einstündigen fMRT- Untersuchung, während der sie Aufgaben zur Aktivierung dieser neuronalen Netzwerke lösen sollten. Die dabei gemachten Funde indizieren Dysregulationen verschiedener neuronaler Areale während aller Aufgaben. In Bezug auf vorherige Studien zu Endophänotypen sowohl mit Angehörigen als auch mit Schizophrenen konnten diese Funde in den wissenschaftlichen Hintergrund eingeordnet werden. Dabei konnten einige vielversprechende Beobachtungen festgehalten werden. Es ergaben sich potentielle Endophänotypen in Bereichen neuronaler Hirnstrukturen, die der Verarbeitung von kognitiven Kontrollprozessen zugrunde liegen. Des Weiteren konnte eine Dysregulation vor allem des rechten anterioren Thalamus konstatiert werden. Auch Hyperaktivierungen in Arealen des PFCs und im prämotorischen Kortex konnten ebenfalls durch Funde anderer Studien bestätigt werden. Zusammenfassend stehen die wissenschaftlichen Forschungen zur Endophänotypenfrage wohl noch am Anfang eines langen, jedoch sehr vielversprechenden Weges, der die aktuellen Klassifikationssysteme in Zukunft revolutionieren könnte. Die ersten Schritte sind getan und müssen nun in weiteren, umfangreicheren und möglicherweise auch präziseren Studien fortgeführt werden.

This study examined the effects of linguistic task demands on the neuroanatomical localization of the neural response related to automatic semantic processing of concrete German nouns combining the associative priming paradigm with functional magnetic resonance imaging (fMRI). To clarify the functional role of the inferior frontal gyrus (IFG) for semantic processing with respect to semantic decision making compared to semantic processing per se, we used a linguistic task that involved either a binary decision process (i.e., semantic categorization; Experiment 1) or not (i.e., silently thinking about a word's meaning; Experiment 2). We observed associative priming effects indicated as neural suppression in bilateral superior temporal gyri (STG), anterior cingulate cortex (ACC), occipito-temporal brain areas, and in medial frontal brain areas independently of the linguistic task. Inferior parietal brain areas were more active for silently thinking about a word's meaning compared to semantic categorization. A conjunction analysis of linguistic task revealed that both tasks activated the same left-lateralized occipito-temporo-frontal network including the IFG. Contrasting neural associative priming effects across linguistic task demands, we found a significant interaction in the right IFG. The present fMRI data give rise to the assumption that activation of the left inferior frontal gyrus (LIFG) in the semantic domain might be important for semantic processing in general and not only for semantic decision making. These findings contrast with a recent study regarding the role of the LIFG for binary decision making in the lexical domain (Wright et al. 2011).

This study examined the effects of linguistic task demands on the neuroanatomical localization of the neural response related to automatic semantic processing of concrete German nouns combining the associative priming paradigm with functional magnetic resonance imaging (fMRI). To clarify the functional role of the inferior frontal gyrus (IFG) for semantic processing with respect to semantic decision making compared to semantic processing per se, we used a linguistic task that involved either a binary decision process (i.e., semantic categorization; Experiment 1) or not (i.e., silently thinking about a word's meaning; Experiment 2). We observed associative priming effects indicated as neural suppression in bilateral superior temporal gyri (STG), anterior cingulate cortex (ACC), occipito-temporal brain areas, and in medial frontal brain areas independently of the linguistic task. Inferior parietal brain areas were more active for silently thinking about a word's meaning compared to semantic categorization. A conjunction analysis of linguistic task revealed that both tasks activated the same left-lateralized occipito-temporo-frontal network including the IFG. Contrasting neural associative priming effects across linguistic task demands, we found a significant interaction in the right IFG. The present fMRI data give rise to the assumption that activation of the left inferior frontal gyrus (LIFG) in the semantic domain might be important for semantic processing in general and not only for semantic decision making. These findings contrast with a recent study regarding the role of the LIFG for binary decision making in the lexical domain (Wright et al. 2011).

While previous studies successfully identified the core neural substrates of the animal subtype of specific phobia, only few and inconsistent research is available for dental phobia. These findings might partly relate to the fact that, typically, visual stimuli were employed. The current study aimed to investigate the influence of stimulus modality on neural fear processing in dental phobia. Thirteen dental phobics (DP) and thirteen healthy controls (HC) attended a block-design functional magnetic resonance imaging (fMRI) symptom provocation paradigm encompassing both visual and auditory stimuli. Drill sounds and matched neutral sinus tones served as auditory stimuli and dentist scenes and matched neutral videos as visual stimuli. Group comparisons showed increased activation in the insula, anterior cingulate cortex, orbitofrontal cortex, and thalamus in DP compared to HC during auditory but not visual stimulation. On the contrary, no differential autonomic reactions were observed in DP. Present results are largely comparable to brain areas identified in animal phobia, but also point towards a potential downregulation of autonomic outflow by neural fear circuits in this disorder. Findings enlarge our knowledge about neural correlates of dental phobia and may help to understand the neural underpinnings of the clinical and physiological characteristics of the disorder.

Hintergrund. Exzessives Sorgen ist durch anhaltende, sich wiederholende negative Gedanken gekennzeichnet, die als aufdringlich und unkontrollierbar empfunden werden. Chronisches Sorgen kann zu einer schwer beeinträchtigenden mentalen Aktivität werden und es wird angenommen, dass es zur Entstehung, Aufrechterhaltung und Verschlechterung einer Reihe von somatischen Gesundheitsproblemen und psychischen Störungen beiträgt. Theoretische Modelle und empirische Befunde deuten darauf hin, dass exzessives Sorgen mit einer gestörten Bottom-up-Salienzverarbeitung, einer unzureichenden Top-down-Aufmerksamkeitssteuerung, Defiziten in der Emotionsregulation und abnormalen selbstreferenziellen mentalen Funktionen verbunden sind. Neuroimaging-Studien zu exzessivem Sorgen zeigen Veränderungen funktioneller Aktivierung und Konnektivität in limbischen und paralimbischen Hirnstrukturen, welche die Reaktivität auf emotionale Stimuli unterstützen, in präfrontalen Strukturen, die in Top-down-Prozesse involviert sind, welche der Aufmerksamkeitssteuerung und Emotionsregulation zugrunde liegen, und in medialen kortikalen Mittellinienstrukturen, die an selbstreferenziellen mentalen Aktivitäten beteiligt sind. Im Hinblick auf das Vorhandensein, die genaue Lokalisation der beteiligten Hirnareale und die Richtung der Effekte präsentieren diese Studien jedoch weitgehend heterogene Ergebnisse. Die hohe Variabilität der Befunde erschwert es, ein kohärentes Verständnis der neurobiologischen Mechanismen exzessiven Sorgens zu erlangen. Um dieses Verständnis zu erweitern und künftige Richtungen für die weitere Forschung auf diesem Gebiet aufzuzeigen, verfolgte die vorliegende Dissertationsschrift drei Ziele: (i) die emotionsbezogene, aufgabenbasierte fMRT-Literatur zu exzessivem Sorgen auf quantitative, datengesteuerte Weise zusammenzufassen, um konsistente funktionelle Störungen über Studien hinweg zu identifizieren; (ii) zu bestimmen, mit welchen psychologischen Prozessen die identifizierten Hirnregionen assoziiert sind, und in welchen funktionellen Hirnnetzwerken sie wirken; und (iii) Anomalien in der grundlegenden Hirnorganisation zu untersuchen, die mit exzessivem Sorgen assoziiert sind. Methoden. Eine State-of-the-Art koordinatenbasierte Meta-Analyse wurde unter Anwendung des Activation Likelihood Estimation (ALE) Algorithmus durchgeführt, um die Übereinstimmung zwischen 16 Neuroimaging-Experimenten zu bestimmen, die Veränderungen in der funktionellen Aktivität des Gehirns während der Verarbeitung emotionaler Inhalte zwischen Personen mit hoher und normaler Sorgenneigung berichten. Die identifizierten Regionen wurden mithilfe von Metadaten der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) hinsichtlich ihrer psychologischen Funktionen charakterisiert (Verhaltens-Charakterisierung). Zusätzlich wurde meta-analytic-connectivity modeling (MACM) verwendet, um ihre globalen funktionellen Konnektivitätsmuster zu bestimmen und so zugehörige Gehirnnetzwerke zu identifizieren. Schließlich wurde fMRT im Ruhezustand (resting-state) verwendet, um die funktionellen Konnektivitätsmuster zwischen 21 Personen mit hoher und 21 Personen mit normaler Sorgenneigung ohne einer aufgabenbezogenen Gehirnaktivierung zu vergleichen. Dispositionelle Sorgen wurden mit dem Penn State Worry Questionnaire als verlässliches Selbstauskunftsmaß für schwere Sorgen erhoben. Saatregion-basierte Analysen mit den meta-analytisch abgeleiteten Hirnregionen als Saatregionen und eine datengesteuerte Multi-Voxel-Pattern-Analyse (MVPA) wurden durchgeführt, um funktionelle Konnektivitätsunterschiede zwischen den beiden Gruppen zu detektieren. Darüber hinaus wurden gruppenüber-greifende Korrelationen zwischen dem aktuellen Sorgenausmaß (State-Sorgen) und den funktionellen Konnektivitätsmustern der Saat-Regionen sowie den aus der MVPA abgeleiteten Komponenten-Werten analysiert. Ergebnisse. Die Meta-Analyse ergab konvergente Anomalien bei Individuen mit hoher im Vergleich mit normaler Sorgenneigung, hauptsächlich in einem linkshemisphärischen Cluster, welcher Teile des mittleren frontalen Gyrus, des inferioren frontalen Gyrus und der anterioren Insula umfasst. Die Verhaltens-Charakterisierung zeigte, dass der identifizierte Cluster mit der Sprachverarbeitung und dem Gedächtnis assoziiert ist. Darüber hinaus ergaben die meta-analytischen Konnektivitätskartierungen starke funktionelle Verbindungen zwischen den beobachteten konvergenten Regionen und frontalen, temporalen und parietalen Hirnregionen, die sich mit Teilen von zwei verhaltensrelevanten Hirnnetzwerken überschneiden, nämlich dem Salienznetzwerk (SN) und dem Default-Netzwerk (DN). Die resting-state funktionellen Konnektivitätsanalysen zeigten keine Unterschiede zwischen Individuen mit hoher und normaler Sorgenneigung und auch keine Korrelationen zwischen den resting-state funktionellen Konnektivitätsmustern und State-Sorgen, weder mit dem auf Saatregionen basierenden Ansatz noch mit dem MVPA-Ansatz. Schlussfolgerungen. Die Ergebnisse dieser Dissertationsschrift deuten darauf hin, dass exzessives Sorgen mit einer gestörten Funktion in Hirnarealen zusammenhängt, die mit bottom-up und top-down Aufmerksamkeitssteuerung sowie Emotionserzeugung und Emotionsregulation in Verbindung gebracht werden. Die Verhaltensanalyse deckte Assoziationen zwischen dem identifizierten Cluster und der Sprachverarbeitung auf, die mit dem übermäßigen inneren Sprechen bei zu Sorgen neigenden Personen zusammenhängen könnten. Diese Assoziation ist bisher eher unbeachtet geblieben und sollte weiter erforscht werden. Darüber hinaus stellen die identifizierten Hirnregionen Schlüsselknoten in interagierenden neuronalen Netzwerken dar, die endogen und exogen orientierte Kognition unterstützen und das dynamische Zusammenspiel zwischen diesen Prozessen steuern. Ihre veränderte netzwerkübergreifende Dynamik könnte die Ursache für die Unfähigkeit von zu schweren Sorgen neigen-den Personen sein, sich von intern orientierten Kognitionen zu lösen, wenn adaptives Reagieren einen externen Fokus der Aufmerksamkeit erfordern würde. Die Nullergebnisse der Ruhezustandsanalysen könnten auf das Studiendesign zurückzuführen sein oder durch Charakteristika des Sorgens selbst verursacht werden, werden aber nicht als Beleg dafür interpretiert, dass Anomalien in der intrinsischen Konnektivität des Gehirns in Verbindung mit exzessivem Sorgen nicht vorhanden sind. Die Ergebnisse dieser Arbeit können zukünftige Forschungen anleiten, die z.B. untersuchen könnten, ob und wie sich die dynamischen zeitlichen Interaktionen innerhalb und zwischen den hier identifizierten Netzwerken in Abhängigkeit vom Schweregrad des Sorgens unterscheiden. Die ALE-Ergebnisse liefern eine A-priori-Auswahl von Hirnregionen für solche Studien. Ein besseres Verständnis der Veränderungen in den Gehirnnetzwerken, die exzessivem Sorgen zugrunde liegen, und der psychologischen Funktionen, die dadurch beeinträchtigt werden, wird Ansatzpunkte für die Verbesserung therapeutischer Interventionen liefern.:Contents TABLES VIII FIGURES IX ABBREVIATIONS X ABSTRACT 1 1 THEORETICAL BACKGROUND 6 1.1 WORRY 6 1.1.1 DEFINITION, NATURE AND FUNCTION OF WORRY 6 1.1.2 THE WORRY CONTINUUM – NORMAL VERSUS MALADAPTIVE WORRY 7 1.1.3 THE DELETERIOUS EFFECTS OF EXCESSIVE WORRY 8 1.1.4 THEORETICAL MODELS OF EXCESSIVE WORRY 11 1.2 FUNCTIONAL BRAIN NETWORKS AND EXCESSIVE WORRY 18 1.2.1 A SYSTEMS NEUROSCIENCE VIEW OF EXCESSIVE WORRY 18 1.2.2 EMPIRICAL EVIDENCE: FMRI STUDIES ON EXCESSIVE WORRY 20 1.3 RESEARCH QUESTION 32 2 STUDY I: A QUANTITATIVE META-ANALYSIS OF FMRI STUDIES INVESTIGATING EMOTIONAL PROCESSING IN EXCESSIVE WORRIERS: APPLICATION OF ACTIVATION LIKELIHOOD ESTIMATION ANALYSIS 35 2.1 ABSTRACT 36 2.2 INTRODUCTION 37 2.3 METHODS 40 2.3.1 LITERATURE SEARCH AND STUDY SELECTION 40 2.3.2 ACTIVATION LIKELIHOOD ESTIMATION 46 2.3.3 META-ANALYTIC CONNECTIVITY MODELING 47 2.3.4 ANALYSIS OF BEHAVIORAL DOMAIN PROFILES 47 2.4 RESULTS 48 2.4.1 SIGNIFICANT ALE CLUSTERS 48 2.4.2 FUNCTIONAL CONNECTIVITY OF THE DERIVED ALE-CLUSTER – MACM-ANALYSIS 51 2.4.3 FUNCTIONAL CHARACTERIZATION OF THE DERIVED ALE-CLUSTER – BEHAVIORAL ANALYSIS 54 2.5 DISCUSSION 55 2.6 CONCLUSION 59 2.7 SUPPLEMENTARY MATERIAL STUDY I: LISTING OF ALE CLUSTERS SIGNIFICANT AT P < 0.001 UNCORRECTED, CLUSTER SIZE > 100MM3 60 3 STUDY II: HIGH AND LOW WORRIERS DO NOT DIFFER IN UNSTIMULATED RESTING-STATE BRAIN CONNECTIVITY 61 3.1 ABSTRACT 62 3.2 INTRODUCTION 63 3.3 MATERIALS AND METHODS 65 3.3.1 PARTICIPANTS AND PROCEDURE 65 3.3.2 FMRI DATA ACQUISITION 66 3.3.3 SELF-REPORT ASSESSMENTS AND STATE WORRY ASSESSMENT 66 3.3.4 STATISTICAL ANALYSES 67 3.4 RESULTS 69 3.4.1 SELF-REPORT MEASURES 69 3.4.2 FMRI RESULTS 72 3.5 DISCUSSION 72 3.6 CONCLUSION 75 3.7 SUPPLEMENTARY MATERIAL STUDY II: STATE WORRY ASSESSMENT 75 4 GENERAL DISCUSSION 76 4.1 CONVERGENT ABERRANT FUNCTION IN THE MFG-IFG-INSULA-CLUSTER 76 4.2 META-ANALYTIC FUNCTIONAL CHARACTERIZATION AND CONNECTIVITY MAPPING OF THE MFG-IFG-INSULA CLUSTER 82 4.3 NO RESTING-STATE FUNCTIONAL CONNECTIVITY DIFFERENCES BETWEEN HW AND LW 84 4.4 STRENGTHS AND LIMITATIONS 87 4.5 FUTURE DIRECTIONS 90 4.6 CONCLUSION 91 REFERENCES 92 APPENDIX: DECLARATION OF HONOUR / EIGENSTÄNDIGKEITSERKLÄRUNG 131 / Background. Excessive worry is characterized by persistent, repetitive negative thoughts that are perceived as intrusive and uncontrollable. Chronic worrying can become a severely debilitating mental activity and is thought to contribute to the development, maintenance and deterioration of a range of somatic health problems and mental disorders. Theoretical accounts and empirical findings suggest that excessive worry is associated with impaired bottom-up salience-processing, insufficient top-down attentional control, deficits in emotion regulation and abnormal self-referential mental functions. Neuroimaging studies of excessive worry indicate functional activation and connectivity alterations in limbic and paralimbic brain structures that support reactivity to emotional stimuli, in prefrontal structures implicated in top-down processes underlying attentional control and emotion regulation, and in cortical midline structures involved in self-referential mental activity. However, with regard to the presence, the exact localization of the brain areas involved and the directionality of the effects, these studies have presented largely heterogenous results. The high variability of findings makes it difficult to achieve a coherent understanding of the neurobiological mechanisms of excessive worry. To extend this understanding and provide future directions for continued research in this area, the aim of this thesis was threefold: (i) to synthesize the emotional task-based fMRI literature on excessive worry in a quantitative, data-driven manner for the purpose of identifying consistent functional perturbations across studies; (ii) to determine the psychological processes with which the identified brain regions are associated and the functional brain networks in which they operate; and (iii) to examine abnormalities in basic brain organization associated with excessive worry. Methods. A state-of-the-art coordinate-based meta-analysis was conducted applying the activation likelihood estimation (ALE) algorithm to determine concordance among 16 neuroimaging experiments reporting alterations in brain functional activity during emotional processing between individuals experiencing high versus normal levels of worry. The identified regions were behaviorally characterized using functional magnetic resonance imaging (fMRI) metadata. Additionally, meta-analytic-connectivity modeling (MACM) was used to determine their global functional connectivity (FC) patterns and thus identify related brain networks. Finally, resting-state fMRI was used to compare FC patterns between 21 high and 21 low worriers in the absence of task-related brain activation. Dispositional worry was assessed using the Penn State Worry Questionnaire as a reliable self-report measure of severe worry. Seed-based analyses with the meta-analytically derived brain regions as seeds and a data-driven multi-voxel pattern analysis (MVPA) were performed to detect FC differences between the two groups. In addition, cross-group correlations between state worry levels and the FC patterns of the seed regions as well as the MVPA-derived component scores were analyzed. Results. The meta-analysis revealed convergent aberrations in high compared to normal worriers mainly in a left-hemispheric cluster comprising parts of the middle frontal gyrus, inferior frontal gyrus and anterior insula. Behavioral characterization indicated the identified cluster to be associated with language processing and memory. Furthermore, meta-analytic connectivity mapping yielded strong functional connections between the observed convergent regions and frontal, temporal, and parietal brain regions that overlap with parts of two behaviorally relevant brain networks, specifically the salience network (SN) and the default network (DN). The resting-state FC (rsFC) analyses revealed no differences between high and normal worriers and also no correlations between rsFC patterns and state worry, neither using the seed-based nor the MVPA approach. Conclusions. The results of this thesis indicate that excessive worry is related to disturbed functioning in brain areas that have been related to bottom-up and top-down attentional control as well as emotion generation and regulation. Behavioral analysis uncovered associations between the identified cluster and language processing that might be related to the exaggerated inner speech processes in worry prone individuals. This association has so far remained rather unnoticed and requires further exploration. Moreover, the identified brain regions constitute key nodes within interacting neural networks that support internally and externally oriented cognition and control the dynamic interplay among these processes. Their altered cross-network dynamics may underlie the inability of worry-prone individuals to disengage from internally oriented cognitions when adaptive responding would require an external focus of attention. The null-findings of the resting-state analyses might be due to the study design or caused by characteristics of worry itself, but are not interpreted as evidence that abnormalities in the brain's intrinsic connectivity associated with excessive worrying are absent. The results of this thesis may guide future research that could, for example, investigate whether and how the dynamic temporal interactions within and between the networks identified here differ depending on the severity of worry. The ALE results provide an a priori selection of brain regions for such studies. Increasing our understanding of the aberrations in brain networks that underlie excessive worry and the psychological functions that are impaired as a result will provide targets for improving therapeutic interventions.:Contents TABLES VIII FIGURES IX ABBREVIATIONS X ABSTRACT 1 1 THEORETICAL BACKGROUND 6 1.1 WORRY 6 1.1.1 DEFINITION, NATURE AND FUNCTION OF WORRY 6 1.1.2 THE WORRY CONTINUUM – NORMAL VERSUS MALADAPTIVE WORRY 7 1.1.3 THE DELETERIOUS EFFECTS OF EXCESSIVE WORRY 8 1.1.4 THEORETICAL MODELS OF EXCESSIVE WORRY 11 1.2 FUNCTIONAL BRAIN NETWORKS AND EXCESSIVE WORRY 18 1.2.1 A SYSTEMS NEUROSCIENCE VIEW OF EXCESSIVE WORRY 18 1.2.2 EMPIRICAL EVIDENCE: FMRI STUDIES ON EXCESSIVE WORRY 20 1.3 RESEARCH QUESTION 32 2 STUDY I: A QUANTITATIVE META-ANALYSIS OF FMRI STUDIES INVESTIGATING EMOTIONAL PROCESSING IN EXCESSIVE WORRIERS: APPLICATION OF ACTIVATION LIKELIHOOD ESTIMATION ANALYSIS 35 2.1 ABSTRACT 36 2.2 INTRODUCTION 37 2.3 METHODS 40 2.3.1 LITERATURE SEARCH AND STUDY SELECTION 40 2.3.2 ACTIVATION LIKELIHOOD ESTIMATION 46 2.3.3 META-ANALYTIC CONNECTIVITY MODELING 47 2.3.4 ANALYSIS OF BEHAVIORAL DOMAIN PROFILES 47 2.4 RESULTS 48 2.4.1 SIGNIFICANT ALE CLUSTERS 48 2.4.2 FUNCTIONAL CONNECTIVITY OF THE DERIVED ALE-CLUSTER – MACM-ANALYSIS 51 2.4.3 FUNCTIONAL CHARACTERIZATION OF THE DERIVED ALE-CLUSTER – BEHAVIORAL ANALYSIS 54 2.5 DISCUSSION 55 2.6 CONCLUSION 59 2.7 SUPPLEMENTARY MATERIAL STUDY I: LISTING OF ALE CLUSTERS SIGNIFICANT AT P < 0.001 UNCORRECTED, CLUSTER SIZE > 100MM3 60 3 STUDY II: HIGH AND LOW WORRIERS DO NOT DIFFER IN UNSTIMULATED RESTING-STATE BRAIN CONNECTIVITY 61 3.1 ABSTRACT 62 3.2 INTRODUCTION 63 3.3 MATERIALS AND METHODS 65 3.3.1 PARTICIPANTS AND PROCEDURE 65 3.3.2 FMRI DATA ACQUISITION 66 3.3.3 SELF-REPORT ASSESSMENTS AND STATE WORRY ASSESSMENT 66 3.3.4 STATISTICAL ANALYSES 67 3.4 RESULTS 69 3.4.1 SELF-REPORT MEASURES 69 3.4.2 FMRI RESULTS 72 3.5 DISCUSSION 72 3.6 CONCLUSION 75 3.7 SUPPLEMENTARY MATERIAL STUDY II: STATE WORRY ASSESSMENT 75 4 GENERAL DISCUSSION 76 4.1 CONVERGENT ABERRANT FUNCTION IN THE MFG-IFG-INSULA-CLUSTER 76 4.2 META-ANALYTIC FUNCTIONAL CHARACTERIZATION AND CONNECTIVITY MAPPING OF THE MFG-IFG-INSULA CLUSTER 82 4.3 NO RESTING-STATE FUNCTIONAL CONNECTIVITY DIFFERENCES BETWEEN HW AND LW 84 4.4 STRENGTHS AND LIMITATIONS 87 4.5 FUTURE DIRECTIONS 90 4.6 CONCLUSION 91 REFERENCES 92 APPENDIX: DECLARATION OF HONOUR / EIGENSTÄNDIGKEITSERKLÄRUNG 131

Die funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT) ist ein nicht-invasives Bildgebungsverfahren, mit dem Veränderungen der neuronalen Aktivität im Gehirn mit hoher räumlicher Auflösung erfasst werden können. Mit der fMRT-Bildgebung bei neurowissenschaftlichen Experimenten wurden in den letzten beiden Jahrzehnten bedeutende Erkenntnisse für die Hirnforschung und Medizin gewonnen. Mit Hilfe dieser Methode werden neuronale Aktivitätsunterschiede bei der Durchführung einer bestimmten Aufgabe, z. B. dem Betrachten von Bildern mit emotionalen Inhalten, erfasst und die Daten unabhängig von der Messung zu einem späteren Zeitpunkt statistisch ausgewertet. Mit Hilfe des technischen Fortschritts im letzten Jahrzehnt ist es darüber hinaus möglich geworden, fMRT-Daten direkt zur Aufnahmezeit zu verarbeiten und auszuwerten. Dies wird als Echtzeit-fMRT bezeichnet, wenn die Datenverarbeitung schneller erfolgt als die Aufnahme eines Hirnvolumens (aktuell ca. zwei Sekunden). Die Ergebnisse der Echtzeitdatenverarbeitung können dann wiederum als Steuerbefehle für verschiedene Anwendungen verwendet werden. Daher wird dies auch als Hirn-Computer-Schnittstelle (Brain Computer Interface, BCI) mittels fMRT bezeichnet. Die Echtzeitverarbeitung von fMRT-Daten ermöglicht mehrere neue Anwendungen. Dazu gehören unter anderem die Qualitätskontrolle zur Laufzeit von fMRT-Experimenten, die schnelle funktionelle Lokalisierung von Hirnarealen entweder für neurowissenschaftliche Experimente oder intraoperativ, die Kontrolle des Experimentes mittels des Probandenverhaltens und insbesondere die Möglichkeit, sogenannte fMRT-Neurofeedbackexperimente durchzuführen. Bei diesen Experimenten lernen Probanden, die Aktivität von definierten Hirnarealen willentlich zu beeinflussen. Das Ziel dabei ist, Veränderungen in ihrem Verhalten zu generieren. Die Umsetzung eines BCIs mittels Echtzeit-fMRT ist eine interdisziplinäre Aufgabenstellung von MR-Physik, Informatik und Neurowissenschaften um das Verständnis des menschlichen Gehirns zu verbessern und neue Therapieansätze zu gestalten. Für diese hard- und softwaretechnisch anspruchsvolle Aufgabe gibt es einen enormen Bedarf an neuen Algorithmen zur Datenverarbeitung und Ansätzen zur verbesserten Datenakquise. In diesem Zusammenhang präsentiert die vorliegende Arbeit ein neues Softwareframework, das einerseits eine integrierte Gesamtlösung für die Echtzeit-fMRT darstellt und in seinen Teilmodulen eine abstrakte Basis für eine universelle Methodenentwicklung anbietet. Diese Arbeit beschreibt die grundlegenden abstrakten Konzepte und die Implementierung in ein neues Softwarepaket namens ’Brain Analysis in Real-Time’ (BART). Der Fokus der Arbeit liegt auf zwei Kernmodulen, die für universelle Gestaltung von sogenannten adaptiven Paradigmen und die Einbindung von Echtzeit-fMRT-Datenverarbeitungsalgorithmen konzipiert sind. Bei adaptiven Paradigmen werden zur Laufzeit eines Experiments physiologische Parameter (z. B. Herzrate) oder Verhaltensdaten (z. B. Augenbewegungen) simultan zu den fMRT-Daten erfasst und analysiert, um die Stimulation eines Probanden entsprechend zu adaptieren. Damit kann die Zuverlässigkeit der Daten, die zur Auswertung zur Verfügung stehen, optimiert werden. Die vorliegende Arbeit präsentiert das dazu notwendige abstrakte Grundkonzept des neuen Softwareframeworks und die ersten konkreten Implementierungen für die Datenverarbeitung und adaptive Paradigmen. Das Framework kann zukünftig mit neuen methodischen Ideen erweitert werden. Dazu gehören die Einbindung neuer Datenverarbeitungsalgorithmen, wie z. B. Konnektivitätsanalysen und die Adaption von Paradigmen durch weitere physiologische Parameter. Dabei ist insbesondere die Kombination mit EEG-Signalen von großem Interesse. Außerdem bietet das System eine universelle Grundlage für die zukünftige Arbeit an Neurofeedbackexperimenten. Das in dieser Arbeit entwickelte Framework bietet im Vergleich zu bisher vorgestellten Lösungsansätzen ein Ein-Computer-Setup mit einem erweiterbaren Methodenspektrum. Damit wird die Komplexität des notwendigen technischen Setups reduziert und ist nicht auf einzelne Anwendungsfälle beschränkt. Es können flexibel neue Datenverarbeitungsalgorithmen für ein fMRT-BCI eingebunden und vielgestaltige Anwendungsfälle von adaptiven Paradigmen konzipiert werden. Eine Abstraktion der Stimulation und die Kombination mit der Echtzeitauswertung ist bisher einzigartig für neurowissenschaftliche Experimente. Zusätzlich zu den theoretischen und technischen Erläuterungen werden im empirischen Teil der vorliegenden Arbeit neurowissenschaftliche Experimente, die mit dem Softwarepaket BART durchgeführt wurden, vorgestellt und deren Ergebnisse erläutert. Dabei wird die Zuverlässigkeit und Funktionsweise der Implementierung in allen Teilschritten der Datenerfassung und -verarbeitung validiert. Die Ergebnisse verifizieren die Implementierung einer parallelisierten fMRT-Analyse.Weiterhin wird eine erste konkrete Umsetzung für ein adaptives Paradigma vorgestellt, bei dem zur Laufzeit die Blickrichtung der Probanden berücksichtigt wird. Die Ergebnisse zeigen die signifikanten Verbesserungen der Reliabilität der fMRT-Ergebnisse aufgrund der optimierten Datenqualität durch die Adaption des Paradigmas. Zusammengefasst umfasst die vorliegende Arbeit eine interdisziplinäre Aufgabe, die sich aus der Verarbeitung von MR-Daten in Echtzeit, einem neuen abstraktes Softwarekonzept für Entwicklung neuer methodischer Ansätze und der Durchführung von neurowissenschaftlichen Experimenten zusammensetzt.

Delay Discounting im Sinne eines Abwertens zukünftiger Belohnungen ist ein weit verbreitetes Phänomen. Es zeigt sich z. B. in persönlichen Angelegenheiten, wie der Entscheidung für den kurzfristigen Genuss von Süßigkeiten und gegen die langfristigen, durchaus größeren Vorteile einer schlanken Figur. Auch internationale wirtschaftliche und politische Diskussionen zum Klimaschutz oder der Finanzkrise werden von der Präferenz für sofortige, kleinere Belohnungen über verzögerte, größere Belohnungen getrieben. In der Psychologie wird Delay Discounting als Maß für Impulsivität bzw. Selbstkontrolle mit dem Auftreten von Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Syndromen und von Abhängigkeitserkrankungen in Verbindung gebracht. Bezüglich der neuronalen Grundlagen von Delay Discouting ist mithilfe von sogenannten Intertemporal Choice Tasks bereits herausgefunden worden, dass die Entscheidung für eine sofortige Belohnung stärkere neuronale Aktivierung in belohnungsspezifischen Gehirnregionen evoziert als die Entscheidung für eine verzögerte Belohnung. Außerdem wurden sowohl theoretisch wie auch empirisch ein impulsives und ein reflektives System als Grundlage des Delay Discounting beschrieben, deren Existenz jedoch von manchen Wissenschaftlern angezweifelt wird. Ebenso wird angezweifelt, ob Delay Discounting unabhängig vom Einsatz von Intertemporal Choice Tasks und der damit verbundenen Entscheidung zwischen zwei Alternativen überhaupt besteht. Da die neuronalen Grundlagen des Delay Discounting und des impulsiven und reflektiven Systems bisher nicht unabhängig von einer Entscheidungsaufgabe erfasst wurden, konnten diese Zweifel nicht ausgeräumt werden. Ebenso ist zurzeit unbekannt, ob sich die neuronalen Korrelate des Delay Discounting bei Personen mit unterschiedlichen Persönlichkeitseigenschaften, bei Männern und Frauen, bei Rauchern und Nichtrauchern und in Abhängigkeit von verschiedenen Genvarianten unterscheiden. Um diese Lücke zu schließen, ist im Rahmen der vorliegenden Arbeit ein neuartiges Delay Discounting Paradigma zum Einsatz im Magnetresonanztomographen entwickelt worden. Dieses Paradigma ähnelt einem Monetary Incentive Delay Task und ermöglicht es, neuronale Aktivierung bei der Antizipation und bei dem Erhalt einer einzelnen Belohnung zu einem Zeitpunkt zu erfassen. Außerdem kann nach der Antizipation einer Belohnung, die sich durch eine bestimmte Höhe (0,05 €, 0,50 €, 1,00 €) und eine bestimmte Auszahlungsverzögerung (0 Tage, 10 Tage, 100 Tage) auszeichnet, in einer einfachen visuellen Diskriminationsaufgabe eine Reaktionszeit erfasst werden, die als behaviorales Maß für die inzentive Motivation fungiert. Zusammen mit einer Erfassung verschiedener Persönlichkeitseigenschaften und einer Genotypisierung für den COMT Val 158 Met Polymorphismus, den DRD2 Taq 1 A Polymorphismus und den DAT 1 Polymorphismus ist das Delay Discounting Paradigma an insgesamt 90 Probanden im Magnetresonanztomographen eingesetzt worden, so dass 84 auswertbare Datensätze gewonnen werden konnten. Diese 84 Datensätze stammten insgesamt von 42 Frauen und 42 Männern bzw. von 43 strikten Nichtrauchern, 38 starken Rauchern und drei Gelegenheitsrauchern. Anhand der Auswertung der Gesamtstichprobe konnte bestätigt werden, dass das Delay Discounting Paradigma belohnungs- und verzögerungsspezifisch unterschiedliche Reaktionszeiten und unterschiedliche neuronale Aktivierung hervorruft. In belohnungsverarbeitenden Gehirnregionen wie dem ventralen Striatum zeigte sich sowohl stärkere Aktivierung für größere Belohnungen als auch für Belohnungen, die früher ausgezahlt wurden. Damit steht fest, dass Delay Discounting unabhängig von der Entscheidung zwischen zwei Alternativen auftritt. Außerdem konnte erstmalig ein Interaktionseffekt zwischen Belohnungshöhe und Belohnungsverzögerung aufgedeckt werden: Es zeigte sich eine Abnahme der Differenzen in der neuronalen Aktivierung zwischen größter und kleinster Belohnung über die Zeit, was auf eine Indifferenz gegenüber der Höhe verzögerter Belohnung hindeutet. Ein Einfluss der Belohnungsverzögerung wurde allerdings nur beim Erhalt von Belohnungen messbar, bei der Antizipation von Belohnungen zeigte sich kein Delay Discounting Effekt. Bezüglich der Kontroverse zur Existenz eines impulsiven und reflektiven Systems konnten Ergebnisse gewonnen werden, die beide Positionen integrieren. So wurde zwar die Beteiligung von zwei distinkten neuronalen Systemen beim Abwerten zukünftiger Belohnungen bestätigt, allerdings zeigte sich auch, dass beide Systeme – in einem unterschiedlichen Ausmaß – verzögerte Belohnungen abwerten. Trotzdem wird von den vorliegenden Ergebnissen die Annahme, dass sich aus der Interaktion von impulsivem und reflektivem System impulsives und selbstkontrolliertes Verhalten ergeben kann, gestützt. Im Hinblick auf die interindividuellen Unterschiede, die in der vorliegenden Arbeit aufgedeckt werden sollten, haben sich vor allem Zusammenhänge zwischen dem subjektiv berichteten allgemeinen Stress der Versuchspersonen (operationalisiert über das Selbststeuerungsinventar) und der neuronalen Aktivität von Gehirnregionen, die dem impulsiven und reflektiven System zugeordnet werden, gezeigt. So ist bei niedrigem Stress das impulsive System signifikant weniger aktiviert als das reflektive System, während sich bei hohem Stress dieser Zusammenhang umkehrt. Die relative Hyperaktivierung des impulsiven Systems bei Stress könnte erklären, warum unter Stress vermehrt Rückfälle bei abhängigkeitserkrankten Probanden beobachtet werden. Außerdem ging starkes neuronales Delay Discounting in medial präfrontalen Gehirnregionen mit hohem Stress, ebenso wie mit hoher nichtplanender Impulsivität (gemessen anhand der Barratt Impulsivitätsskala) und mit geringer Selbstkontrolle (gemäß des Selbststeuerungsinventars) einher. Dieses Ergebnis belegt unter anderem, dass das neu entwickelte Delay Discounting Paradigma neuronale Prozesse abbildet, die mit Impulsivität und Selbstkontrolle in Verbindung stehen. Darüber hinaus konnte kongruent mit entsprechenden Vorbefunden ein Einfluss des COMT Val 158 Met Polymorphismus auf das neuronale Delay Discounting im ventralen Striatum und erstmalig ein Zusammenhang zwischen dem DRD2 Taq 1 A A1-Allel und neuronalem Delay Discounting im posterioren Cingulum aufgedeckt werden. Damit ist die Bedeutung des Neurotransmitters Dopamin, der durch die untersuchten Polymorphismen beeinflusst wird, für die neuronalen Grundlagen des Delay Discounting bestätigt worden. Zusammengenommen deuten sowohl die beschriebenen Befunde als auch die sonstigen Ergebnisse der Arbeit darauf hin, dass sich neuronales Delay Discounting interindividuell unterscheidet. Im Hinblick auf Pathologien, die mit diesem Phänomen in Verbindung stehen, sollte daher weitere Forschung zu interindividuellen Unterschieden und zu spezifischen Behandlungsmethoden erfolgen.

Specific phobia of the animal subtype has been employed as a model disorder exploring the neurocircuitry of anxiety disorders, but evidence is lacking whether the detected neural response pattern accounts for all animal subtypes, nor across other phobia subtypes. The present study aimed at directly comparing two subtypes of specific phobia: snake phobia (SP) representing the animal, and dental phobia (DP) representing the blood-injection-injury subtype. Using functional magnetic resonance imaging (fMRI), brain activation and skin conductance was measured during phobogenic video stimulation in 12 DP, 12 SP, and 17 healthy controls. For SP, the previously described activation of fear circuitry structures encompassing the insula, anterior cingulate cortex and thalamus could be replicated and was furthermore associated with autonomic arousal. In contrast, DP showed circumscribed activation of the prefrontal and orbitofrontal cortex (PFC/OFC) when directly compared to SP, being dissociated from autonomic arousal. Results provide preliminary evidence for the idea that snake and dental phobia are characterized by distinct underlying neural systems during sustained emotional processing with evaluation processes in DP being controlled by orbitofrontal areas, whereas phobogenic reactions in SP are primarily guided by limbic and paralimbic structures. Findings support the current diagnostic classification conventions, separating distinct subtypes in DSM-IV-TR. They highlight that caution might be warranted though for generalizing findings derived from animal phobia to other phobic and anxiety disorders. If replicated, results could contribute to a better understanding of underlying neurobiological mechanisms of specific phobia and their respective classification.

Die Erforschung der neuronaler Grundlagen des Arbeitsgedächtnisses (WM) fand breite Aufmerksamkeit, konzentrierte sich aber auf die Speicherung sensorischer Inhalte. Beweise für die kurzfristige Aufrechterhaltung abstrakter, verbaler oder kategorischer Informationen sind selten. Ziel dieser Arbeit ist die Untersuchung der neuronalen Repräsentation von WM-Inhalten auf verschiedenen Abstraktionsebenen. Ich stelle hier drei empirische Studien vor, in denen fMRT, multivariate Musteranalyse oder probabilistische Modelle als Hauptmethoden eingesetzt wurden. Die erste Studie identifizierte kortikale Regionen, die den WM-Inhalt eines Skripts behielten. Chinesische Muttersprachler wurden gebeten, sich bekannte chinesische Zeichen zu merken, was die verbale Kodierung stark fördern. Die Ergebnisse zeigten links lateralisierte sprachbezogene Hirnareale als Kandidatenspeicher für verbale Inhalte. Die zweite und dritte Studie zielten darauf ab, die Hypothese zu testen, dass Farbe als eine Kombination aus einer visuellen Repräsentation und einer kategorischen Repräsentation gespeichert wird. Die zweite Studie verwendete ein sensorisches Kodierungsmodell und ein empirisch basiertes kategorisches Kodierungsmodell, um jeweils zwei Quellen neuronaler Repräsentationen zu charakterisieren. Farbinformationen wurden in drei farbbezogenen ROIs dekodiert: V1, V4, VO1, und insbesondere wurde eine Erhöhung der kategorischen Repräsentation in vorderen kortikalen Arealen beobachtet. In der dritten Studie wurde die verzögerte Verhaltensreaktion untersucht, die ein systematisches Bias-Muster zeigte; es wurde ein probabilistisches Dual-Content-Modell implementiert, das ein mit den experimentellen Ergebnissen hoch korreliertes Antwortmuster erzeugte; dies bestätigte die Hypothese der mnemonischen Dual-Content Repräsentation. Diese Studien zusammen schlagen eine Arbeitsteilung entlang der rostro-kaudalen Achse des Gehirns, die auf der Abstraktionsebene der gespeicherten Inhalte basiert. / Research on the neural basis of working memory (WM) has received broad attention but has focused on storage of sensory content. Evidence on short-term maintenance of abstract verbal or categorical information is scarce. This thesis aims to investigate neural representation of WM content at different levels of abstraction. I present here three empirical studies that employed fMRI, multivariate pattern analysis or probabilistic modeling as major methods. The first study identified cortical regions that retained WM content of a script. Native Chinese speakers were asked to memorize well-known Chinese characters which strongly facilitated verbal coding. Results indicated left lateralized language-related brain areas as candidate stores for verbal content. The second and the third studies aimed to test the hypothesis that color is memorized as a combination of the low-level visual representation and the abstract categorical representation. The second study utilized a conventional sensory encoding model and a novel empirical-based categorical encoding model to characterize two sources of neural representations. Color information was decoded in three color-related ROIs: V1, V4, VO1, and notably, an elevation in categorical representation was observed in more anterior cortices. In the third study, the delayed behavioral response was examined, which exhibited a systematic bias pattern; a probabilistic dual-content model was implemented, which produced response patterns highly correlated with experimental results; this confirmed the hypothesis of dual-content mnemonic representations. These studies together suggest a division of labor along the rostral-caudal axis of the brain, based on the abstraction level of memorized contents.