L’ablation partielle du foie est une chirurgie qui intervient dans le traitement des lésions du foie et lors d’une transplantation partielle de foie. Les relations entre l’hémodynamique du foie, son volume et ses fonctions restent à élucider pour mieux comprendre les causes des complications de ces chirurgies. Lors de la chirurgie, l’hémodynamique du foie est altérée suite à l’augmentation de la résistance au flux sanguin de l’organe. La régénération du foie semble dépendante des changements de débit et de pression dans la veine porte. D’autre part, comme le foie reçoit 25% du débit cardiaque, la chirurgie impacte la circulation sanguine globale.
 Dans ce contexte, le premier objectif est de mieux comprendre, grâce à des modèles mathématiques, l’influence de l’hépatectomie sur l’hémodynamique. Le second objectif est l’analyse de la perfusion et de la fonction du foie. Premièrement, la procédure chirurgicale, les conditions expérimentales ainsi que les mesures obtenues sont détaillées.
 Ensuite, les valeurs moyennes mesurées lors de douze chirurgies sont reproduites par un modèle de circulation entière, basé sur des équations différentielles ordinaires. Lors des différentes hépatectomies, des changements de forme de courbe sont observés. Un modèle de circulation entière, basée sur des équations 1D et 0D est proposé pour analyser ces changements. Ce travail pourrait permettre une meilleure compréhension des changements d’architecture du foie induits par l’hépatectomie.
 Puis, le transport dans le sang d’un composé ainsi que son traitement par le foie sont modélisés. Un modèle pharmacocinétique est développé et grâce aux mesures, les paramètres du modèle sont estimés. / Major liver resection is being performed to treat liver lesions or for adult-to-adult living donor liver transplantation. Complications of these surgeries are related to a poor liver function. The links between liver hemodynamics, liver volume and liver function remain unclear and are important to better understand these complications. The surgery increases the resistance to blood flow in the organ, therefore it modifies liver hemodynamics. Large modifications of the portal vein hemodynamics have been associated with poor liver regeneration. Moreover the liver receives 25% of the cardiac outflow, therefore liver surgery may impact the whole blood circulation. In this context, the first goal is to investigate with mathematical models the impact of liver surgery on liver hemodynamics. The second goal is to study the liver perfusion and function with mathematical models. The first part describes the experimental conditions and reports the measurements recorded. Then, the second part focuses on the liver hemodynamics during partial hepatectomy. On one hand, the hemodynamics during several surgeries is quantitatively reproduced and explained by a closed-loop model based on ODE. On the other hand, the change of waveforms observed after different levels of liver resection is reproduced with a model of the global circulation, including 0D and 1D equations. This may contribute to a better understanding of the change of liver architecture induced by hepatectomy. Next, the transport in blood of a compound is studied. And a pharmacokinetics model and its parameter identification are developed to quantitatively analyze indocyanine green fluorescence dynamics in the liver tissue.

L'alcool est une des principales causes de maladie du foie en Europe avec peu d'options thérapeutiques. Parmi les consommateurs d'alcool, seul certains patients vont évoluer vers des formes sévères d'atteinte hépatique et le microbiote intestinal a été identifié comme cofacteur de cette susceptibilité individuelle. Il interagit avec le foie notamment via la production de métabolites bactériens tels que les acides biliaires secondaires.L'objectif de ce travail a été dans un premier temps d'analyser le microbiote intestinal, au sein d’une cohorte de patients alcooliques à différents stades de la maladie alcoolique du foie, et d’étudier sa relation avec les acides biliaires. Dans un deuxième temps, ce projet avait pour but d’étudier s’il était possible d'améliorer l'atteinte hépatique liée à l'alcool, en modulant le microbiote intestinal, dans un modèle animal de maladie alcoolique du foie.Les patients avec une atteinte hépatique sévère liée à l'alcool ont un profil d’acides biliaires plus hydrophobe, et donc plus toxique, associé à une dysbiose et à des modifications des fonctions bactériennes. Ces modifications des fonctions bactériennes participent à la gravité de la maladie. La modulation du microbiote par la pectine, un prébiotique, permet de prévenir mais également de faire régresser les lésions hépatiques chez la souris. Les effets protecteurs de la pectine sont corrélés avec le métabolisme du tryptophane.Ce travail de thèse montre que le microbiote intestinal et ses métabolites sont une cible thérapeutique potentielle dans la maladie alcoolique du foie. Il ouvre la porte à la réalisation d'essais cliniques chez l'homme dans lesquels nous pourrions limiter la progression des lésions hépatiques liées à l'alcool en contrôlant le microbiote intestinal grâce à l’utilisation de la pectine ou du métabolisme du tryptophane. / Alcohol is one of the main causes of alcoholic liver disease in Europe with few therapeutic options. Among alcohol consumers, only a part of these patients will develop severe liver lesions. This individual susceptibility is driven by intestinal microbiota. Intestinal microbiota interacts with the liver through the production of bacterial metabolites including the secondary bile acids.The aim of my project, was firstly to study the relationship between the intestinal microbiota and the bile acids composition depending on the severity of alcoholic liver disease in a cohort of alcoholic patients. Secondly, I assessed the improvement of alcohol induced liver lesions by changing the intestinal microbiota in a mouse model of alcoholic liver disease.Patients with a severe form of alcoholic liver disease display a higher hydrophobic bile acid pool, more toxic, associated with a specific dysbiosis and changes in the bacterial functions. Changing the intestinal microbiota by using pectin, a prebiotic, prevents and reverts alcohol induced liver injury in mice. These protective effects of pectin involve changes in the tryptophan metabolism.In conclusion, these studies highlight that the intestinal microbiota and its metabolites are potential therapeutic targets for alcoholic liver disease. Moreover, pectin as an alimentary product could be proposed in the management of alcoholic liver disease in humans.

La nécroptose est une mort cellulaire régulée impliquée dans les pathologies inflammatoires, ischémiques et dégénératives. RIPK1 serait une cible thérapeutique intéressante car son activité kinase serait à l’origine de leur initiation ou aggravation. Nous avons caractérisé les effets biologiques de deux nouveaux inhibiteurs de RIPK1. La sibiriline protège les souris d’une hépatite autoimmune et 6E11 protège les cellules endothéliales de l’aorte de la mort par ischémie froide/réoxygénation, suggérant des propriétés intéressantes pour ces inhibiteurs. Ces composés diffèrent par leur mode d’action, d’interaction et de sélectivité, et restent à optimiser en vue d’une utilisation thérapeutique. / Necroptosis is a regulated cell death pathway involved in inflammatory, ischemic or degenerative diseases. RIPK1 would be an interesting therapeutic target since its kinase activity is probably responsible of their initiation or aggravation. We have characterized the biological effects of two new RIPK1 inhibitors. Sibirilin protects mice from autoimmune hepatitis and 6E11 protects endothelial aortic cells from death due to cold ischemia/reoxygenation, suggesting interesting properties for these inhibitors. These compounds differ in their mode of action, interaction and selectivity, and still need to be optimized for therapeutic use.

Ce travail de thèse propose d’examiner l’intérêt de la volatolomique pour révéler dans le foie, le plasma et le tissu adipeux des composés organiques volatils (COVs) marqueurs d’exposition des animaux d’élevage aux micropolluants. Des développements méthodologiques ont d’abord été réalisés pour lever deux principaux verrous à l’application de la volatolomique. Un premier volet de ce travail méthodologique a ainsi permis de proposer des conditions d’extraction par microextraction en phase solide à la fois efficace, fidèle et reproductible pour l’analyse du volatolome de matrices biologiques complexes. Une comparaison de trois méthodes chimiométriques non-supervisées- l’Analyse en Composantes Principales (ACP), l’Analyse en Composantes Indépendantes (ACI) et l’Analyse en Composantes Communes (ACC) – a montré ensuite l’intérêt de l’ACC pour révéler des différences volatolomiques et identifier des marqueurs candidats pour chaque type d’exposition.En s’appuyant sur ces développements, un second volet de ce travail a permis d’évaluer l’intérêt de la volatolomique pour tracer l’exposition des animaux d’élevage à différents types de micropolluants. Cette recherche a confirmé la pertinence de l’analyse volatolomique du foie et a montré que le plasma pouvait permettre également un diagnostic ouvrant la voie à des contrôles in vivo de l’exposition animale. Les résultats montrent également une complémentarité informative entre les deux matrices biologiques. En revanche, le potentiel informatif de l’analyse du volatolome de tissus adipeux s’est révélé beaucoup plus limité, l’étude ne permettant pas d’identifier le moindre marqueur d’exposition. Ainsi, si la robustesse de ces marqueurs est validée par des travaux ultérieurs, ces résultats ouvrent la voie à un diagnostic de l’exposition animale aux micropolluants à l’abattoir ou sur le lieu d’élevage. / The present study proposes to examine the relevance of liver, plasma and adipose tissue volatolomics to detect volatile organic compound (VOC) markers of animal exposure to micropollutants. Methodological developments were first carried to solve two main limits to the application of volatolomics. A first part of this methodological development enabled the determination of the efficient, accurate and reproducible solid phase microextraction conditions for the analysis of the volatolome in complex biological matrices. Then, a comparison of three unsupervised chemometric methods - Principal Components Analysis (PCA), Independent Components Analysis (ICA) and Common Components Analysis (CCA) - highlighted the potential of CCA for the determination of volatolomic differences in VOC profiles and for the identification of candidate VOC markers for each contamination.Based on these methodological developments, the second part of this work studied the potential of liver, plasma and adipose tissue volatolomics to back-trace animal exposure to different types of micropolluants. These results confirmed the relevance of the volatolomic analysis of the liver and showed that the plasma could also of interest, opening the way to in vivo controls of animal exposure to micropollutants. Moreover, the results demonstrated the complementarity of the biological matrices. The informative potential of the volatolome analysis of adipose tissue is much more limited, as the study did not lead to the identification of any marker of exposure. If the robustness of these candidate markers is validated by further studies, these results pave the way for the diagnosis of animal exposure to micropollutants in slaughterhouse and during animal breeding.

L’expansion des maladies métaboliques dans les sociétés modernes exige plus d’activités de recherche afin d’augmenter notre compréhension des mécanismes et l’identification de nouvelles cibles d’interventions cliniques. L’obésité, la résistance à l’insuline (RI) et la dyslipidémie, en particulier sont tous des facteurs de risque associés à la pathogenèse du diabète de type 2 (DT2) et des maladies cardiovasculaires. Ainsi, la dyslipidémie postprandiale, notamment la surproduction des lipoprotéines hépatiques et intestinales, contribue d’une façon significative à l’hypertriglycéridémie. Quoique plusieurs études cliniques et fondamentales chez l’homme et les modèles animaux aient mis en évidence les rôles importants joués par le foie et l’intestin dans la dyslipidémie, les mécanismes moléculaires en cause ne sont pas bien élucidés. L’une des voies principales régulant le métabolisme lipidique est la voie de la protéine kinase AMPK. L’épuisement de l’ATP intracellulaire entraîne une activation de l’AMPK qui va œuvrer pour rétablir l’équilibre énergétique en stimulant des voies génératrices d’ATP et en inhibant des voies anaboliques consommatrices d’ATP. Les effets positifs de l’activation de l’AMPK comprennent l’augmentation de la sensibilité à l’insuline dans les tissus périphériques, la réduction de l’hyperglycémie et la réduction de la lipogenèse, d’où son importance dans les interventions cliniques pour la correction des dérangements métaboliques. Il est à souligner que le rôle de l’AMPK dans le foie et l’intestin semble plus complexe et mal compris. Ainsi, la voie de signalisation de l’AMPK n’est pas bien élucidée dans les situations pathologiques telles que le DT2, la RI et l’obésité. Dans le présent projet, notre objectif consiste à caractériser le rôle de cette voie de signalisation dans la lipogenèse hépatique et dans le métabolisme des lipides dans l’intestin chez le Psammomys obesus, un modèle animal d’obésité, de RI et de DT2. À cette fin, 3 groupes d’animaux sont étudiés (i.e. contrôle, RI et DT2). En caractérisant la voie de signalisation de l’AMPK/ACC dans le foie, nous avons constaté une augmentation de l’expression génique des enzymes clés de la lipogenèse (ACC, FAS, SCD-1 et mGPAT) et des facteurs de transcription (ChREBP, SREBP-1) qui modulent leur niveau d’expression. Nos analyses détaillées ont révélé, par la suite, une nette augmentation de l’expression de l’isoforme cytosolique de l’ACC, ACC1 (impliqué dans la lipogenèse de novo) concomitante avec une invariabilité de l’expression de l’isoforme mitochondrial ACC2 (impliqué dans la régulation négative de la β-oxydation). En dépit d’un état adaptatif caractérisé par une expression protéique et une phosphorylation (activation) élevées de l’AMPKα, l’activité de la kinase qui phosphoryle et inhibe l’ACC reste très élevée chez les animaux RI et DT2. Au niveau de l’intestin grêle des animaux RI et DT2, nous avons démontré que l’augmentation de la lipogenèse intestinale est principalement associée avec une diminution de la voie de signalisation de l’AMPK (i.e. expression protéique et phosphorylation/activation réduites des deux isoformes AMPKα1 et AMPKα2). La principale conséquence de la diminution de l’activité AMPK est la réduction de la phosphorylation de l’ACC. Étant donné que le niveau d’expression totale d’ACC reste inchangé, nos résultats suggèrent donc une augmentation de l’activité des deux isoformes ACC1 et ACC2. En parallèle, nous avons observé une réduction de l’expression protéique et génique de la CPT1 [enzyme clé de la β-oxydation des acides gras (AG)]. L’ensemble de ces résultats suggère une inhibition de l’oxydation des AG concomitante avec une stimulation de la lipogenèse de novo. Enfin, nous avons démontré que l’intestin grêle est un organe sensible à l’action de l’insuline et que le développement de la résistance à l’insuline pourrait altérer les deux voies de signalisation (i.e. Akt/GSK3 et p38MAPK) essentielles dans plusieurs processus métaboliques. En conclusion, nos résultats indiquent que l’augmentation de la lipogenèse qui contribue pour une grande partie à la dyslipidémie dans la résistance à l’insuline et le diabète serait due, en partie, à des défauts de signalisation par l’AMPK. Nos observations illustrent donc le rôle crucial du système AMPK au niveau hépatique et intestinal, ce qui valide l’approche thérapeutique consistant à activer l’AMPK pour traiter les maladies métaboliques. / Understanding the cellular mechanisms involved in the development of insulin resistance, and later on the occurrence of type 2 diabetes and its metabolic complications, is a perquisite step toward the identification of new therapeutic targets to fight against the development of these metabolic diseases. In the present studies, we used the gerbil Psammomys obesus, a well-established animal model of obesity, insulin resistance (IR) and type 2 diabetes (T2D), to characterize the hepatic and intestinal signaling abnormalities associated with lipid metabolism disorders during the pathogenesis of IR and T2D. Thus, we are able to demonstrate that the development of these metabolic diseases in Psammomys obesus animals, is accompanied by increased hepatic and intestinal lipogenesis with very high efficiency to form triglycerides rich-lipoproteins. In the liver, we observed an increase in mRNA levels of key lipogenic enzymes (ACC, FAS, SCD-1 and mGPAT) and transcription factors (SREBP-1, ChREBP), which modulate the expression level of lipogenic enzymes. Thereafter, our detailed analysis of the AMPK/ACC signaling pathway revealed a rise in the gene expression of the cytosolic ACC1 isoform of ACC(involved in de novo lipogenesis) concomitant with a constant expression of the mitochondrial ACC2 (negative regulator of β-oxidation). In spite of an adaptive state characterized by higher protein expression and phosphorylation (activation) of AMPKα, the kinase that phosphorylates and inhibits ACC, the activity of the later remains very high in IR and T2D animals. In the small intestine of IR and T2D animals, we demonstrated that the increase in intestinal lipogenesis is mainly associated with a decrease of AMPK signaling pathway (i.e. reduced expression and protein phosphorylation/activation of the two AMPKα1 and AMPKα2 isoforms). The main consequence of the decline in AMPK activity is the reduction of ACC phosphorylation. Given that, the expression levels of ACC remain unchanged; our results thus suggest an increased activity of both ACC isoforms, ACC1 and ACC2. Next, we observed a reduction in protein and gene expression of CPT1 [key enzyme in fatty acid (FA) β-oxidation]. Taken together, these results suggest an inhibition of FA β-oxidation concomitant with a stimulation of de novo lipogenesis. Finally, we demonstrated that the small intestine is an insulin sensitive organ and that the development of IR affects two signaling pathways (i.e. Akt/GSK3 and p38MAPK) essentials for several metabolic processes. In conclusion, our results indicate that increased lipogenesis, in IR and T2D, which exacerbate the dyslipidemia associated with these diseases, might be, at least partially, a result of AMPK signaling defects. In addition, our observations illustrate the crucial role of AMPK/ACC in the liver and intestine and validate AMPK as a potential target to treat the metabolic diseases.

L’attente de la greffe de foie représente une réalité stressante pour la personne atteinte d’insuffisance hépatique. En effet, l’insuffisance hépatique est une cause importante de mortalité en Amérique du Nord et la greffe de foie est considérée comme la solution salvatrice. Or, le nombre restreint de donneurs cadavériques ainsi que l’augmentation des demandes pour la transplantation conduisent à une prolongation de la durée d’attente et un accroissement du risque de mortalité des patients sur la liste d’attente pour obtenir une greffe de foie. Par ailleurs, cette longue attente est associée à une détérioration non seulement de la condition physique du patient mais aussi de sa qualité de vie. Cette étude vise à comprendre la signification de l’expérience d’attente d’une greffe de foie pour des personnes atteintes d’insuffisance hépatique. Six entrevues individuelles ont été réalisées et les données recueillies ont été analysées suivant une des méthodes décrites par Miles et Huberman (2003). Les résultats de cette étude ont démontré que le patient en attente de greffe de foie ressent un sentiment d’incertitude qui se traduit par la peur de mourir, la tristesse et la colère, l‘impatience, l’inquiétude et l’impuissance. La fatigue a aussi été identifiée comme une cause importante de frustration chez les informants. / Waiting for a liver transplantation is a stressful reality for patients with liver failure. In north America, liver failure is associated with a high risk of mortality and the liver transplantation is the only way to save the patient’s life. However, the lack of deceased donors and the high rate of demand for transplantation increase the waiting period for a liver transplantation along with the risk of mortality on the waiting list. This long waiting period is associated with a deterioration of not only the patient’s physical condition but also his quality of life. This study aims to understand the experience of waiting for a liver transplantation for patients with liver failure. Six individual interviews had been conducted and the data had been analyzed according to one of the methods described by Miles and Huberman (2003). The results had shown that the patient waiting for liver transplantation experiences a feeling of uncertainty caracterized by the fear of death, sadness and anger, impatience, worryness and powerlessness. It has also been found that fatigue is an important cause of frustration for the informants.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

La vaccination ADN à l’aide de plasmides codant pour des autoantigènes s’est avérée efficace dans la protection contre plusieurs maladies auto-immunes. Le but de ce mémoire était dans un premier temps d’établir si un protocole de vaccination ADN composé de 3 injections de pCMV-CTLA-4-NP et de pVR-IL-12 à deux semaines d’intervalle avait un effet protecteur contre le développement d’une hépatite auto-immune chez la souris TTR-NP, un modèle murin transgénique de la maladie et précédemment développé au laboratoire. Dans un deuxième temps, le but était d’élucider, le cas échéant, les mécanismes sous-tendant la protection conférée par la vaccination ADN. Les hypothèses initiales étaient qu’une protection allait effectivement être conférée par la vaccination ADN et que celle-ci pouvait être attribuable à une déviation de la réponse typiquement Th1 de la maladie vers une réponse Th2, à un épuisement des cellules immunitaires et/ou à l’activation et à l’induction de prolifération de cellules régulatrices. Les résultats montrent que la vaccination ADN induit une protection transitoire contre le développement d’infiltrations lymphocytaires au foie. Cette protection se ferait via un épuisement des cellules CD4+, CD8+ et CD19+ se retrouvant à la rate et exprimant PD 1 dans une plus forte proportion à 3 mois, et ne serait médiée ni par les lymphocytes T régulateurs CD4+CD25+FoxP3+, ni par les cellules CD8+FoxP3+. Une déviation de la réponse Th1 vers une réponse Th2 demeure une explication supplémentaire plausible à la protection conférée mais nécessiterait une caractérisation en situation plus physiologique avant de pouvoir inférer sur son implication réelle. La vaccination ADN n’influe ni sur la présence d’autoanticorps, ni sur les niveaux d’alanine aminotransférase, deux marqueurs de la maladie. / DNA immunizations were proven effective in a range of autoimmune diseases. The first goal of this master’s thesis was thus to evaluate if a protocol of 3 intramuscular plasmidic injections of pCMV-CTLA4-NP and pVR-IL-12, at 2 weeks apart, would protect TTR-NP mice, a transgenic murine model previously developed in the laboratory, against the development of an autoimmune hepatitis. The second goal was, if the protection was indeed conferred by DNA vaccination, to elucidate the mechanisms underlying this effect. The initial hypotheses were that DNA vaccination would indeed elicit a protection against autoimmune hepatitis, and that this could be attributed to a skew from the typical Th1 response to a more tolerogenic Th2 response, to the exhaustion of the immune cells and/or to the activation and the proliferation of regulatory T cells. Results show that DNA vaccination induces a transient protection against lymphocytic infiltrates in the liver. This protection is thought to be caused by the exhaustion of the CD4+, CD8+ and CD19+ cells found in the spleen and expressing PD-1 in greater proportion at 3 months, and not to be mediated by CD4+CD25+FoxP3+ or CD8+FoxP3+ regulatory T cells. An immunomodulation from a Th1 to a Th2 response could still be a plausible explanation by the protection conferred by the DNA vaccination, but additional experimentations in a more physiological setting would be necessary to infer on its real implication. DNA vaccination had no effect on autoantibodies or on alanine aminotransferase levels, which are two biological markers of the disease.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La carence en donneurs de méthyle (acide folique et vitamine B12) (MDD) pendant la gestation et la lactation produit une stéato-hépatite non alcoolique (NASH) chez les animaux soumis au régime riche en graisses (HE) pendant l'âge adulte, en dépit d’une normalisation histologique et métabolique par un régime normal entre le sevrage (J21) et l’âge de puberté (J50). Le microbiote peut déclencher l'inflammation par les lipopolysaccharides (LPS) par inadaptation de l’activation de récepteur Toll-like 4(TLR4). Notre hypothèse de base est que le régime MDD, le régime HE, les LPS du microbiote et l’inflammation intestinale (modèle Dextran Sodium Sulfate (DSS) comme déclencheurs et l'immunité innée en tant que modulateur font partie d’un même scénario conduisant à la NASH. Des rats carencés (MDD), soumis ou non au régime riche en graisse à l’âge adulte (HE) et exposés ou non à deux inducteurs de l’inflammation locale et systémique, le DSS (inflammation intestinale) et les LPS (effets systémiques de l’inflammation intestinale) ont été étudiés. Nous n’observons pas d’altération de l’immunité innée (TLR4) dans les groupes MDD/DSS, MDD/HE et MDD/HE/LPS. L’inflammation observée au niveau intestinal chez les rats MDD/DSS est également observée au niveau hépatique, avec de stéatose et activation de l’inflammasome et de la chimiokine MCP-1 et IL-1beta. De façon surprenante, cet effet systémique ne met pas en jeu la voie TLR4 et son ligand LPS même quand les rats étaient exposés au LPS directement au niveau péritonéal.Notre étude permet de conclure que la NASH favorisée par les effets systémiques de l’inflammation intestinale est médiée par MCP-1/IL-1β, mais pas par l'activation de TLR4 par translocation de LPS. L’immunité innée n’ étant pas impliquée même par l’injection directe du LPS, les effets respectifs et synergiques de régime MDD, du régime HE et du LPS restent à décrypter par la suite. / Deficiency of methyl donors (folic acid and vitamin B12) (MDD) during pregnancy and lactation produces non-alcoholic steatohepatitis (NASH) in animals fed high fat (HE) diet, despite histological and metabolic normalization by a normal diet between weaning (J21) and puberty (J50). The microbiota can trigger inflammation by lipopolysaccharides (LPS) by inadaptation of Toll-like receptor activation 4 (TLR4). Our basic assumption is that MDD, HE diet, microbiota LPS and intestinal inflammation (Dextran Sodium Sulfate (DSS) model) as triggers and innate immunity as a modulator are part of the same scenario leading to NASH. Deficient rats (MDD), whether or not exposed to the high-fat diet in adulthood (HE) and whether or not exposed to two inducers of local and systemic inflammation, DSS (intestinal inflammation) or LPS (systemic effects intestinal inflammation) were studied. We did not observe alterations in innate immunity (TLR4) in the MDD/DSS, MDD/HE and MDD/HE/LPS groups. Inflammation observed in the intestines in MDD/DSS rats is also observed in the liver, with steatosis and activation of the inflammasome and chemokine MCP-1 and IL-1beta. Surprisingly, this systemic effect does not involve the TLR4 pathway and its ligand LPS even when the rats were exposed to LPS directly at the peritoneal level. Our study conclude that NASH favored by the systemic effects of Intestinal inflammation is mediated by MCP-1/IL-1β, but not by activation of TLR4 by translocation of LPS. Since innate immunity is not involved even by the direct injection of LPS, the respective and synergistic effects of MDD diet, HE diet and LPS remain to be decribed thereafter.