Venous valves (VVs) are critical for unidirectional blood flow from superficial and deep veins towards the heart. Congenital valve aplasia or agenesis may, in some cases, be a direct cause of vascular disease, motivating an understanding of the molecular mechanisms underlying the development and maintenance of VVs. Three gap junction proteins (Connexins), Cx37, Cx43, and Cx47, are specifically expressed at VVs in a highly polarized fashion. VVs are absent from adult mice lacking Cx37; however it is not known if Cx37 is required for the initial formation of valves. In addition, the requirement of Cx43 and Cx47 for VV development has not been studied. Here, we provide a detailed description of Cx37, Cx43, and Cx47 expression during mouse vein development and show by gene knockout that each Cx is necessary for normal valve development. The valve phenotypes in the knockout lines exhibit Cx-specific differences, however, including whether peripheral or central VVs are affected by gene inactivation. In addition, we show that a Cx47 null mutation impairs peripheral VV development but does not affect lymphatic valve formation, a finding of significance for understanding how some CX47 mutations cause inherited lymphedema in humans. Finally, we demonstrate a striking segregation of Foxc2 and NFATc1 transcription factor expression between the downstream and upstream faces, respectively, of developing VV leaflets and show that this segregation is closely associated with the highly polarized expression of Cx37, Cx43, and Cx47. The partition of Foxc2 and NFATc1 expression at VV leaflets makes it unlikely that these factors directly cooperate during the leaflet elongation stage of VV development. (C) 2016 Elsevier Inc. All rights reserved.

To maintain human health, the lymphatic system requires a structurally and functionally sound network of lymph vessels to absorb lipid-based nutrients, preserve extracellular fluid homeostasis, and mediate immune responses. Aside from lymphedema, investigations in the past few decades have found that impairment of the lymphatic vasculature is also involved in processes such as inflammation, tumor metastasis, fat metabolism, and obesity. However, despite a long history of study and rekindled vigor in the field of lymphatic vascular research, our knowledge of lymph vessel development and physiology is still quite limited. Recently, mutations in a protein family known as connexins (Cxs) were identified as the cause of lymphatic dysfunction in some cases of inherited lymphedema. This dissertation explores the role of primarily two specific connexins, Cx37 and Cx43, and the transcription factor Foxc2 in the morphogenesis and function of the lymphatic vasculature in mice. To accomplish this, phenotypic characterization of mice with genetic deficiencies (knockout mice) in Cx37, Cx43, and/or Foxc2 was performed principally via necropsy, histological techniques (immuno-fluorescence microscopy and H&E staining), and Evans blue dye (EBD) injections. Developmental abnormalities were found in lymphatic vascular growth, patterning, and remodeling in mice lacking Cx37, Cx43, Foxc2 or a combined deficiency of these proteins. Reductions or complete loss of lymphatic valves were a common finding in mice lacking one or more of these proteins. These valve deficits underlay lymphatic insufficiencies that resulted in lymphedema and chylothorax in some genotypes. Foxc2 was found to be a regulator of Cx37 expression. Moreover, Foxc2 was also dependent on Cx37 function for proper morphogenesis of lymph vessels. These findings pertaining to the expression of connexins in the lymphatic vasculature, their role in lymphatic valvulogenesis, and the interdependence of Cx37 and Foxc2 during lymph-vascular development represent my original contributions to human knowledge.

Various diseases, including cancer, stroke and heart attack, are associated with disruption of the vascular system. However, lack of a profound understanding of the transcription regulation during vascular development hinders the formation of effective molecular intervention strategies targeting angiogenesis. Here we describe an enhancer of Neuropilin1 (Nrp1) from the second intron of the gene that directs arterial and coronary endothelial cell-specific expression. Mice transgenic for either human or mouse sequences of the Nrp1in2 enhancers drove expression of the LacZ reporter gene specifically in the endothelial cells within the arterial compartment from early in development, while no expression was detected in veins. In addition, the hNrp1in2 enhancer directed expression to the endothelial cells in the developing coronary vasculature, with the initial expansion from around the sinus venosus at E11.5, and eventually contributed to the capillary, venous and arterial compartments of the coronary vessels but not the endocardium. This expression pattern is consistent with that reported in the Apelin-nlacZ line (Red-Horse et al., 2010), making the Nrp1 enhancer the first identified mammalian regulating enhancer of the coronary endothelial cell. Phylogenetic footprinting, and a tissue culture reporter assay suggested that this enhancer contains a 184bp minimal core region hNrp1in2peakA2 that recapitulates the expression profile of the full length enhancer. hNrp1in2peakA2 has conserved and in vitro validated recognition sites for Gata, Ets, and Fox. The validated Fox and Ets sites form a functional FOX:ETS motif, and the FOX:ETS motif is responsible for synergistic activation ofthe enhancer by FoxC2 and Etv2 in reporter assays. Mutation introduction to the functional Ets sites or compound ablation of the Gata and Fox site in hNrp1in2peakA2 result in total loss of vascular expression, in terms of both arterial and coronary expression. The Fox, Ets and Gata recognition sites may be sufficient to achieve arterial- and coronary- specific expression of the hNrp1in2peakA2.

Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems sind die häufigste Todesursache in Deutschland. Eine gestörte Funktion des Gefäßendothels spielt bei der Entstehung von Herz-Kreislauferkrankungen eine Schlüsselrolle. Das Risiko einer kardiovaskulären Erkrankung ist bei Diabetikern stark erhöht. Der Transkriptionsfaktor COUP-TFII spielt eine essentielle Rolle im Glukosemetabolismus. Gleichzeitig ist er für die Differenzierung von Endothelzellen von großer Bedeutung. Für die Differenzierung und Aufrechterhaltung des arteriellen und venösen Phänotyps von Endothelzellen sind dabei maßgeblich der NOTCH-Signalweg und insbesondere die Transkriptionsfaktoren HEY2 (arteriell) und COUP-TFII (venös) verantwortlich. Gesteigerte Glukosespiegel könnten somit Auswirkungen auf die Differenzierung von Endothelzellen haben und damit einen neuen Mechanismus für das erhöhte Risiko von Gefäßerkrankungen bei Diabetikern darstellen. Im Rahmen der Arbeit konnte die exklusive Expression von COUP-TFII im Zellkern von humanen venösen Endothelzellen nachgewiesen werden. Humane arterielle Endothelzellen zeigten keine Expression von COUP-TFII. Außerdem konnte im Rahmen der Arbeit erstmals die spezifische Expression von COUP-TFII in humanen Endothelzellen der Koronararterie nachgewiesen werden. Die Untersuchung der COUP-TFII Promotoraktivität konnte das Expressionsmuster von COUP-TFII bestätigen. Der Promotor zeigte sowohl in den venösen Endothelzellen der humanen Nabelschnur als auch in den humanen Endothelzellen der Koronararterie Aktivität. Die kurzzeitige Stimulation von venösen Endothelzellen mit Glukose führte zu einem starken Anstieg der COUP-TFII Expression. Eine Translokation von COUP-TFII aus dem Zellkern in das Zytoplasma konnte nicht nachgewiesen werden. Die Langzeitstimulation führte interessanterweise zu einer Verminderung der COUP-TFII Expression und zu einer Erhöhung der Expression von E-Selektin. In beiden Fällen zeigte sich keine Beeinträchtigung der Expression durch Insulin. Die durchgeführten Untersuchungen schließen eine Beteiligung des AKT-Signalweges an der Regulation aus. Es zeigte sich jedoch, dass humane venöse Endothelzellen als Insulin-sensitives Gewebe mit funktionsfähigem AKT-Signalweg einzustufen sind. Stimulationsversuche mit L-Glukose zeigten keine Regulation der COUP-TFII Expression. Eine osmotische Wirksamkeit der hohen Glukosekonzentration auf die Expression von COUP-TFII konnte somit ausgeschlossen werden. Die Deletionsanalyse des COUP-TFII Promotors konnte einen Glukose-sensitiven Bereich innerhalb des COUP-TFII Promotors identifizieren. Weiterhin konnte die Repression der Aktivität des COUP-TFII Promotors durch Hypoxie nachgewiesen werden. Eine der wichtigen Aufgaben von Endothelzellen ist die von der endothelialen NO-Synthase (eNOS) katalysierte Bildung von Stickstoffmonoxid (NO). NO hemmt die Expression des Adhäsionsmoleküls E-Selektin. Eine verringerte NO-Produktion hat die Ausbildung einer endothelialen Dysfunktion zur Folge. In dieser Arbeit konnte erstmals eine Erhöhung der eNOS Expression nach Verminderung der Expression von COUP-TFII in humanen venösen Endothelzellen gezeigt werden. Diese könnte die Ursache für die Verminderung der E-Selektin Expression nach Herabregulation von COUP-TFII sein. Durch die Anwendung einer Plattenkegel-Viskometer-Apparatur konnte gezeigt werden, dass die NO-Abgabe entscheidend von den Strömungsbedingungen und Scherkräften abhängig ist. Die Stimulation arterieller Endothelzellen mit laminarer oder oszillatorischer Schubspannung führte zu einer Erhöhung der NO-Abgabe. Turbulente Schubspannung zeigte dagegen keinen Einfluss auf die NO-Abgabe. Durch Überexpression von COUP-TFII in Kombination mit laminarer Schubspannung wurde die NO-Abgabe weiter gesteigert. Die gezeigte direkte Regulation der HEY2 und COUP-TFII Promotoraktivität durch geänderte Strömungsbedingungen spielt in diesem Prozess möglicherweise eine bedeutende Rolle. Die beschriebene Regulation von COUP-TFII durch Glukose in Endothelzellen könnte eine neue Erklärung für die gesteigerte Rate an Gefäßerkrankungen von Typ2-Diabetikern darstellen. Bei der Regulation der endothelialen NO-Synthase und E-Selektin durch COUP-TFII handelt es sich möglicherweise um einen neuen, anti-adhäsiven Feedback-Mechanismus, der zur Verringerung der Leukozyten-Adhäsion an Endothelzellen und damit zur Gefäßprotektion beitragen könnte. Die differentielle Expression der arteriellen Markergene HEY2 und CD44 konnte in humanen venösen und arteriellen Endothelzellen gezeigt werden. Die Untersuchung der Expression von FOXC1 legt nahe, dass es sich bei diesem Transkriptionsfaktor ebenfalls um ein in Endothelzellen arteriovenös differentiell exprimiertes Gen handelt. Die differentielle Exprimierung von HEY2 in Endothelzellen konnte auf transkriptioneller Ebene zusätzlich durch ein HEY2 Promotor Funktionsassay gezeigt werden. Die Überexpression der NOTCH1 intrazellulären Domäne führte zur Induktion der endogenen Expression der NOTCH-Zielgene HEY1 und HEY2 in HEK 293T Zellen. In dem Zelltyp durchgeführte Reportergenassays zeigten ebenfalls eine deutliche Aktivierung des HEY2 Promotors durch die Überexpression der NOTCH1 intrazellulären Domäne. Durch eine Deletionsanalyse konnte der Bereich, der für die Aktivierung verantwortlichen DNA-Sequenz-Motive stark eingegrenzt werden. Weiterhin konnte die Induktion des HEY2 Promotors durch VEGF und seine Repression durch einen γ-Sekretase Inhibitor nachgewiesen werden. Die Überexpression der NOTCH1 intrazellulären Domäne führte zur Verringerung der mRNA- und Protein-Expression von COUP-TFII in HEK 293T Zellen. Dieses Ergebnis konnte zusätzlich durch ein COUP-TFII Promotor Aktivitätsassay nach Überexpression des NOTCH-Zielgens HEY2 gezeigt werden. Die Deletionsanalyse des COUP-TFII Promotors lässt eine direkte Inhibition von COUP-TFII durch HEY2 vermuten. Die Überexpression von COUP-TFII führte zu einer starken Induktion der COUP-TFII mRNA- und Protein-Expression, jedoch weder in HEK 293T Zellen noch in Endothelzellen zu einer Änderung der HEY2 Promotoraktivität. Die Überexpression von FOXC1 und FOXC2 bewirkte eine Inhibition der HEY2 Promotoraktivität in HEK 293T Zellen. Die in der Arbeit gezeigte hohe Expression von FOXC1 in venösen Endothelzellen könnte somit in Kombination mit COUP-TFII für die komplette Repression der Aktivität des HEY2 Promotors in venösen Endothelzellen verantwortlich sein. Die durchgeführte Deletionsanalyse des HEY2 Promotors legt eine direkte Bindung von FOXC1 und FOXC2 an den HEY2 Promotor nahe. Die erzielten Ergebnisse dieser Arbeit sprechen im Kontext mit der Literatur für eine zelltypspezifische Regulierung/Aktivierung des NOTCH-Signalweges und lassen folgendes Modell zur Differenzierung des venösen oder arteriellen endothelialen Phänotyps vermuten: Die Determinierung des Phänotyps wird entschieden durch das Gleichgewicht der Expression der Interaktionspartner des NOTCH-Signalweges. Der VEGF Co-Rezeptor NRP1 und der VEGFR2 sind die entscheidenden Aktivatoren des NOTCH-Signalweges. Die Balance der Bindung des Repressors COUP-TFII an den NRP1 und VEGFR2 Promotor sowie des Aktivatorkomplexes NICD/RBP-JК an den NRP1 Promotor sind damit entscheidend für die Aktivität des NOTCH-Signalweges. NRP1 bindet VEGF und steigert gleichzeitig dessen Bindung an den VEGFR2. Dies führt zur Induktion von DLL4. Die Bindung von DLL4 an die NOTCH1/4 Rezeptoren führt zur Abspaltung der NOTCH intrazellulären Domäne (NICD) des Rezeptors. Die NICD wandert in den Zellkern und aktiviert dort zusammen im Komplex mit dem Transkriptionsfaktor RBP-JК die Gene HEY1, HEY2 und NRP1. Die Transkriptionsfaktoren HEY1 und HEY2 reprimieren über einen Feedback-Mechanismus direkt die Aktivität des COUP-TFII Promotors.

Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems sind die häufigste Todesursache in Deutschland. Eine gestörte Funktion des Gefäßendothels spielt bei der Entstehung von Herz-Kreislauferkrankungen eine Schlüsselrolle. Das Risiko einer kardiovaskulären Erkrankung ist bei Diabetikern stark erhöht. Der Transkriptionsfaktor COUP-TFII spielt eine essentielle Rolle im Glukosemetabolismus. Gleichzeitig ist er für die Differenzierung von Endothelzellen von großer Bedeutung. Für die Differenzierung und Aufrechterhaltung des arteriellen und venösen Phänotyps von Endothelzellen sind dabei maßgeblich der NOTCH-Signalweg und insbesondere die Transkriptionsfaktoren HEY2 (arteriell) und COUP-TFII (venös) verantwortlich. Gesteigerte Glukosespiegel könnten somit Auswirkungen auf die Differenzierung von Endothelzellen haben und damit einen neuen Mechanismus für das erhöhte Risiko von Gefäßerkrankungen bei Diabetikern darstellen. Im Rahmen der Arbeit konnte die exklusive Expression von COUP-TFII im Zellkern von humanen venösen Endothelzellen nachgewiesen werden. Humane arterielle Endothelzellen zeigten keine Expression von COUP-TFII. Außerdem konnte im Rahmen der Arbeit erstmals die spezifische Expression von COUP-TFII in humanen Endothelzellen der Koronararterie nachgewiesen werden. Die Untersuchung der COUP-TFII Promotoraktivität konnte das Expressionsmuster von COUP-TFII bestätigen. Der Promotor zeigte sowohl in den venösen Endothelzellen der humanen Nabelschnur als auch in den humanen Endothelzellen der Koronararterie Aktivität. Die kurzzeitige Stimulation von venösen Endothelzellen mit Glukose führte zu einem starken Anstieg der COUP-TFII Expression. Eine Translokation von COUP-TFII aus dem Zellkern in das Zytoplasma konnte nicht nachgewiesen werden. Die Langzeitstimulation führte interessanterweise zu einer Verminderung der COUP-TFII Expression und zu einer Erhöhung der Expression von E-Selektin. In beiden Fällen zeigte sich keine Beeinträchtigung der Expression durch Insulin. Die durchgeführten Untersuchungen schließen eine Beteiligung des AKT-Signalweges an der Regulation aus. Es zeigte sich jedoch, dass humane venöse Endothelzellen als Insulin-sensitives Gewebe mit funktionsfähigem AKT-Signalweg einzustufen sind. Stimulationsversuche mit L-Glukose zeigten keine Regulation der COUP-TFII Expression. Eine osmotische Wirksamkeit der hohen Glukosekonzentration auf die Expression von COUP-TFII konnte somit ausgeschlossen werden. Die Deletionsanalyse des COUP-TFII Promotors konnte einen Glukose-sensitiven Bereich innerhalb des COUP-TFII Promotors identifizieren. Weiterhin konnte die Repression der Aktivität des COUP-TFII Promotors durch Hypoxie nachgewiesen werden. Eine der wichtigen Aufgaben von Endothelzellen ist die von der endothelialen NO-Synthase (eNOS) katalysierte Bildung von Stickstoffmonoxid (NO). NO hemmt die Expression des Adhäsionsmoleküls E-Selektin. Eine verringerte NO-Produktion hat die Ausbildung einer endothelialen Dysfunktion zur Folge. In dieser Arbeit konnte erstmals eine Erhöhung der eNOS Expression nach Verminderung der Expression von COUP-TFII in humanen venösen Endothelzellen gezeigt werden. Diese könnte die Ursache für die Verminderung der E-Selektin Expression nach Herabregulation von COUP-TFII sein. Durch die Anwendung einer Plattenkegel-Viskometer-Apparatur konnte gezeigt werden, dass die NO-Abgabe entscheidend von den Strömungsbedingungen und Scherkräften abhängig ist. Die Stimulation arterieller Endothelzellen mit laminarer oder oszillatorischer Schubspannung führte zu einer Erhöhung der NO-Abgabe. Turbulente Schubspannung zeigte dagegen keinen Einfluss auf die NO-Abgabe. Durch Überexpression von COUP-TFII in Kombination mit laminarer Schubspannung wurde die NO-Abgabe weiter gesteigert. Die gezeigte direkte Regulation der HEY2 und COUP-TFII Promotoraktivität durch geänderte Strömungsbedingungen spielt in diesem Prozess möglicherweise eine bedeutende Rolle. Die beschriebene Regulation von COUP-TFII durch Glukose in Endothelzellen könnte eine neue Erklärung für die gesteigerte Rate an Gefäßerkrankungen von Typ2-Diabetikern darstellen. Bei der Regulation der endothelialen NO-Synthase und E-Selektin durch COUP-TFII handelt es sich möglicherweise um einen neuen, anti-adhäsiven Feedback-Mechanismus, der zur Verringerung der Leukozyten-Adhäsion an Endothelzellen und damit zur Gefäßprotektion beitragen könnte. Die differentielle Expression der arteriellen Markergene HEY2 und CD44 konnte in humanen venösen und arteriellen Endothelzellen gezeigt werden. Die Untersuchung der Expression von FOXC1 legt nahe, dass es sich bei diesem Transkriptionsfaktor ebenfalls um ein in Endothelzellen arteriovenös differentiell exprimiertes Gen handelt. Die differentielle Exprimierung von HEY2 in Endothelzellen konnte auf transkriptioneller Ebene zusätzlich durch ein HEY2 Promotor Funktionsassay gezeigt werden. Die Überexpression der NOTCH1 intrazellulären Domäne führte zur Induktion der endogenen Expression der NOTCH-Zielgene HEY1 und HEY2 in HEK 293T Zellen. In dem Zelltyp durchgeführte Reportergenassays zeigten ebenfalls eine deutliche Aktivierung des HEY2 Promotors durch die Überexpression der NOTCH1 intrazellulären Domäne. Durch eine Deletionsanalyse konnte der Bereich, der für die Aktivierung verantwortlichen DNA-Sequenz-Motive stark eingegrenzt werden. Weiterhin konnte die Induktion des HEY2 Promotors durch VEGF und seine Repression durch einen γ-Sekretase Inhibitor nachgewiesen werden. Die Überexpression der NOTCH1 intrazellulären Domäne führte zur Verringerung der mRNA- und Protein-Expression von COUP-TFII in HEK 293T Zellen. Dieses Ergebnis konnte zusätzlich durch ein COUP-TFII Promotor Aktivitätsassay nach Überexpression des NOTCH-Zielgens HEY2 gezeigt werden. Die Deletionsanalyse des COUP-TFII Promotors lässt eine direkte Inhibition von COUP-TFII durch HEY2 vermuten. Die Überexpression von COUP-TFII führte zu einer starken Induktion der COUP-TFII mRNA- und Protein-Expression, jedoch weder in HEK 293T Zellen noch in Endothelzellen zu einer Änderung der HEY2 Promotoraktivität. Die Überexpression von FOXC1 und FOXC2 bewirkte eine Inhibition der HEY2 Promotoraktivität in HEK 293T Zellen. Die in der Arbeit gezeigte hohe Expression von FOXC1 in venösen Endothelzellen könnte somit in Kombination mit COUP-TFII für die komplette Repression der Aktivität des HEY2 Promotors in venösen Endothelzellen verantwortlich sein. Die durchgeführte Deletionsanalyse des HEY2 Promotors legt eine direkte Bindung von FOXC1 und FOXC2 an den HEY2 Promotor nahe. Die erzielten Ergebnisse dieser Arbeit sprechen im Kontext mit der Literatur für eine zelltypspezifische Regulierung/Aktivierung des NOTCH-Signalweges und lassen folgendes Modell zur Differenzierung des venösen oder arteriellen endothelialen Phänotyps vermuten: Die Determinierung des Phänotyps wird entschieden durch das Gleichgewicht der Expression der Interaktionspartner des NOTCH-Signalweges. Der VEGF Co-Rezeptor NRP1 und der VEGFR2 sind die entscheidenden Aktivatoren des NOTCH-Signalweges. Die Balance der Bindung des Repressors COUP-TFII an den NRP1 und VEGFR2 Promotor sowie des Aktivatorkomplexes NICD/RBP-JК an den NRP1 Promotor sind damit entscheidend für die Aktivität des NOTCH-Signalweges. NRP1 bindet VEGF und steigert gleichzeitig dessen Bindung an den VEGFR2. Dies führt zur Induktion von DLL4. Die Bindung von DLL4 an die NOTCH1/4 Rezeptoren führt zur Abspaltung der NOTCH intrazellulären Domäne (NICD) des Rezeptors. Die NICD wandert in den Zellkern und aktiviert dort zusammen im Komplex mit dem Transkriptionsfaktor RBP-JК die Gene HEY1, HEY2 und NRP1. Die Transkriptionsfaktoren HEY1 und HEY2 reprimieren über einen Feedback-Mechanismus direkt die Aktivität des COUP-TFII Promotors.

<p>This dissertation explains why behavioral genetic research can be better informed by using characteristics in the human iris as biomarkers for personality, and is divided into five parts. Part I gives an introduction to the classical twin method and an overview of the findings that have led most developmental researchers to recognize that the normal variation of personality depends on a complex interplay between genetic and environmental factors. Part II highlights empirical findings that during the last twenty years have gradually moved genetic and environmental theory and research to evolve toward one another, and also presents the theory of genetics and experience that currently is used to explain how the interplay between genes and the environment works. Part III explains why, from a developmental perspective, it is of interest to identify candidate genes for personality, and gives a brief overview of genes that have been associated with personality. Problems associated with genetic research on the molecular level and how these apply to personality are also highlighted. Part IV examines molecular research on the iris and the brain, which suggests that genes expressed in the iris could be associated with personality, and explains how the use of iris characteristics can increase power to test candidate genes for personality by taking advantage of the self-organizing properties of the nervous system. The empirical foundation for the questions posed in this dissertation and also the empirical results are presented here. Part V discusses the associations found between iris characteristics and personality, and exemplifies how iris characteristics can be used within the theoretical frameworks presented in parts I, II, III and IV. In other words, Part V explains how iris characteristics – in addition to identify as well as test candidate genes for personality – can be used to investigate how people’s experiences in themselves are influenced by genetic factors.</p>

Το λεμφαγγειακό σύστημα διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη διατήρηση της ομοιόστασης των ιστών, στην ανοσολογική απόκριση του οργανισμού, στην απορρόφηση των λιπών από τον πεπτικό σωλήνα, και στη διασπορά των καρκινικών κυττάρων. Η πρόσφατη ανακάλυψη ειδικών για τα λεμφαγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα δεικτών και αναπτυξιακών παραγόντων, όπως επίσης και η δημιουργία γενετικών μοντέλων ποντικιών με διαταραγμένη τη λειτουργία του λεμφαγγειακού συστήματος, παρείχαν σημαντικότατες πληροφορίες για τη μοριακή ρύθμιση της εμβρυικής ανάπτυξης του λεμφαγγειακού συστήματος και της φυσιολογίας του. Τα σχετικά πρόσφατα αναγνωρισμένα μοριακά σηματοδοτικά μονοπάτια από τα οποία ρυθμίζεται η λεμφαγγειογένεση επέτρεψαν τη μελέτη της σχετιζόμενης με όγκους λεμφαγγειογένεσης. Οι μελέτες αυτές κατέδειξαν ότι η σχετιζόμενη με τους όγκους λεμφαγγειογένεση αποτελεί σημαντικό στοιχείο της μεταστατικής διαδικασίας, ενώ παράλληλα αναδεικνύουν συνεχώς καινούρια μόρια/σηματοδοτικά μονοπάτια-ρυθμιστές της εν λόγω διαδικασίας. / The lymphatic vascular system plays an important role in the maintenance of fluid homeostasis, in the afferent immune response, in the intestinal lipid uptake and in the metastatic spread of malignant cells. The recent discovery of specific markers and growth factors for lymphatic endothelium and the establishment of genetic mouse models with impairment of lymphatic function have provided novel insights into the molecular control of the lymphatic system in physiology and in embryonic development. Recently, molecular pathways that signal for lymphangiogenesis have been described allowing analyses of tumor lymphangiogenesis to be performed. These studies demonstrate that tumor lymphangiogenesis is a major component of the metastatic process, while at the same time new molecules and transduction pathways are discovered to regulate tumor lymphatics growth.

This dissertation explains why behavioral genetic research can be better informed by using characteristics in the human iris as biomarkers for personality, and is divided into five parts. Part I gives an introduction to the classical twin method and an overview of the findings that have led most developmental researchers to recognize that the normal variation of personality depends on a complex interplay between genetic and environmental factors. Part II highlights empirical findings that during the last twenty years have gradually moved genetic and environmental theory and research to evolve toward one another, and also presents the theory of genetics and experience that currently is used to explain how the interplay between genes and the environment works. Part III explains why, from a developmental perspective, it is of interest to identify candidate genes for personality, and gives a brief overview of genes that have been associated with personality. Problems associated with genetic research on the molecular level and how these apply to personality are also highlighted. Part IV examines molecular research on the iris and the brain, which suggests that genes expressed in the iris could be associated with personality, and explains how the use of iris characteristics can increase power to test candidate genes for personality by taking advantage of the self-organizing properties of the nervous system. The empirical foundation for the questions posed in this dissertation and also the empirical results are presented here. Part V discusses the associations found between iris characteristics and personality, and exemplifies how iris characteristics can be used within the theoretical frameworks presented in parts I, II, III and IV. In other words, Part V explains how iris characteristics – in addition to identify as well as test candidate genes for personality – can be used to investigate how people’s experiences in themselves are influenced by genetic factors.