Le diabète de type 2 (DT2) représente un enjeu de santé publique au regard de ses complications, qui sont des maladies complexes, où interagissent des déterminants génétiques et environnementaux.L'objectif de ce travail était d'étudier ces déterminants dans trois populations indépendantes de patients DT2 en couplant études transversales (DIAB2NEPHROGENE) et longitudinales (SURDIAGENE et DIABHYCAR) totalisant 7767 sujets. Via une approche gène-candidat, nous avons focalisé nos recherches sur le système des peptides natriurétiques, le gène NPR3 (codant le récepteur de clairance aux peptides natriurétiques) et les apports sodés puis la voie métabolique des hormones sexuelles, le gène CYP19A1 (codant l’aromatase) et les concentrations de stéroïdes sexuels. Nous avons montré que l'allèle G du rs2270915 du NPR3 est un allèle de risque de pression artérielle (PA) plus élevée et de moindre sensibilité pressive à la réduction sodée qui ne confère pas d'augmentation significative de risque d'évènements cardiovasculaires (ECV) contrairement au rs6889608. Enfin, la survie sans ECV est significativement modulée par les apports en sel avec un risque de morbi-mortalité réduit chez les sujets diabétiques consommant le plus de sel malgré un niveau de PA plus élevé.Nous avons confirmé que le sexe masculin est un facteur de risque pour la néphropathie diabétique (ND) mais également pour la survenue d'ECV. Nous avons montré, chez les hommes, que des concentrations plus élevés d'oestradiol s'associent à une prévalence plus importante de ND mais ne se traduisent pas par une augmentation des événements rénaux oucardiovasculaires. CYP19A1 n'est associé ni avec les niveaux d'oestradiol, ni avec la prévalence ou la sévérité de la ND. Deux SNP s'associent toutefois significativement avec la survenue d'insuffisance rénale chronique terminale.Au total, nous avons identifié dans 2 voies métaboliques distinctes des déterminants génétiques de complications du DT2 ainsi qu'une interaction gène-environnement. / Type 2 diabetes (T2D) is a public health issue because of vascular and renal complications, which are complex diseases with interaction between genetic and environmental determinants.The objective of this work was to study these determinants in three independent populations of T2D patients by coupling cross-sectional (DIAB2NEPHROGENE) and longitudinal studies (SURDIAGENE and DIABHYCAR). Through a candidate-gene approach, we first focused on the natriuretic peptides system, NPR3 gene and sodium intake and then on the metabolic pathway of sex hormones, CYP19A1 gene (coding for aromatase) and sex steroid levels.Our first results showed that NPR3 rs2270915 G Allele was associated with high blood pressure (BP) and a reduced salt-sensitivity of BP. However, this SNP was not associated with any significant risk of cardio-vascular events (CVE) or death, at variance with rs6889608. Ultimately, CVE-free survival was impacted by salt intake with a reduced risk of morbi-mortality in those patients having the greatest intake, though a higher BP.In our second study, we confirmed that male gender was a risk factor for diabetic nephropathy (DN), but also for the occurrence of CVE. In men, we showed higher levels of estradiol (E2) associated with a higher prevalence of ND but without any significant increase in renal or CVE during follow-up. CYP19A1 variants were not associated with either E2 levels or the prevalence of ND. However, 2 SNPs tested, were significantly associated with the occurrence of end stage renal failure. Altogether, we have identified 2 different metabolic ways contributing to the genetic determinants of complications associated with T2D including a gene-environment interaction.

Le mélanome cutané est un cancer des cellules de la peau (mélanocytes) qui se situe, en France, au 11e rang des cancers les plus fréquents. Sa mortalité reste élevée lorsqu’il est diagnostiqué à un stade tardif. Ce cancer résulte de nombreux facteurs génétiques, environnementaux et des interactions entre ces facteurs. La susceptibilité génétique à ce cancer recouvre un large spectre de variabilité génétique, depuis des mutations rares conférant un risque élevé jusqu’à des variants fréquents conférant un risque modeste. C’est dans le cadre de l’identification de variants fréquents liés à l’apparition du mélanome et à son pronostic que se situe mon travail de thèse. À ce jour, les études d’associations pangénomiques du mélanome ont identifié des variants fréquents à effets relativement modestes qui expliquent seulement une part de la composante génétique. Les variants fonctionnels au sein des régions identifiées sont le plus souvent inconnus. Les études pangénomiques ont eu principalement recours à des analyses simple-marqueur qui peuvent manquer de puissance pour détecter des variants ayant un effet individuel faible ou interagissant avec d’autres variants. L’objectif principal de ce travail de thèse a été de proposer des stratégies d’analyse multi-marqueurs pour identifier de nouveaux gènes impliqués dans le mélanome et pour caractériser des variants potentiellement fonctionnels au sein des régions du génome associées au mélanome.Pour identifier de nouveaux gènes associés au risque de mélanome et à un facteur pronostique de ce cancer (l’indice de Breslow), nous avons proposé une stratégie d’analyse multi-marqueurs qui intègre une analyse de pathways biologiques basée sur la méthode GSEA (Gene Set Enrichment Analysis) et une analyse d’interactions entre gènes au sein des pathways associés au mélanome. Ces analyses ont été menées dans deux études : l’étude française MELARISK et l’étude américaine du MD Anderson Cancer Center (MDACC), totalisant 2 980 cas et 3 823 témoins. Nous avons identifié une interaction entre les gènes, TERF1 et AFAP1L2, pour le risque de mélanome et une interaction entre les gènes, CDC42 et SCIN, pour l’indice de Breslow. Ces gènes sont particulièrement pertinents sur le plan biologique du fait de leur rôle dans la biologie des télomères pour la première paire de gènes et dans la dynamique des filaments d’actine pour la seconde paire. Afin d’identifier les variants potentiellement fonctionnels au sein des régions du génome mises en évidence par études pangénomiques, nous avons proposé une stratégie de cartographie fine qui repose principalement sur une méthode de régression pénalisée (méthode HyperLasso) appliquée à tous les variants de la région étudiée. Par l’analyse de la région 16q24 qui contient le gène MC1R dont les variants fonctionnels sont connus, nous avons montré que cette stratégie était capable d’identifier ces variants parmi de nombreux variants associés au mélanome dans cette région. Nous avons contribué à identifier cinq nouvelles régions du génome associées au mélanome par méta-analyse d’études pangénomiques réalisées au niveau mondial (43 000 sujets) puis mené une étude de cartographie fine de toutes les régions associées au mélanome, en se basant sur la stratégie proposée et validée dans la région 16q24. Les stratégies d’analyses multi-marqueurs proposées dans le cadre de ce travail de thèse ont permis d’identifier de nouveaux gènes associés au risque de mélanome et à un facteur pronostique de ce cancer et de caractériser les variants génétiques potentiellement fonctionnels au sein des régions du génome identifiées par études pangénomiques. / Cutaneous melanoma is a skin cancer developed from melanocytes. It is the 11th most common cancers in France. Mortality due to melanoma remains high when diagnosed at a late stage. This cancer results from many genetic, environmental factors and interactions between these factors. The genetic susceptibility to melanoma covers a broad spectrum of genetic variation, from rare mutations conferring high risk to common variants conferring low risk. My thesis was conducted in the framework of low-risk variants associated with melanoma occurrence and prognosis. To date, genome-wide association studies (GWAS) of melanoma have identified common variants with relatively modest effects which only explain a part of the genetic component of this cancer. Functional variants at the identified loci are mostly unknown. GWASs have been mainly conducted using single-marker analysis which may be underpowered to detect variants with small effect or interacting with each other. The main objective of this thesis was to propose multi-marker analysis strategies to identify novel genes involved in melanoma and to characterize potentially functional variants in chromosomal regions found associated with melanoma. To identify new genes associated with melanoma risk and a prognostic factor for this cancer (Breslow thickness), we proposed a multi-marker analysis strategy which integrates pathway analysis based on the GSEA (Gene Set Enrichment Analysis) method and gene-gene interaction analysis within melanoma-associated pathways. These analyses were conducted in two studies: the French MELARISK study and the North-American MD Anderson Cancer Center (MDACC) study, with a total of 2,980 cases and 3,823 controls. We identified gene-gene interactions between TERF1 and AFAP1L2 genes for melanoma risk and between CDC42 and SCIN genes for Breslow thickness. These genes are biologically relevant because of their role in telomere biology for the former gene pair and in actin dynamics for the latter pair. To identify potentially functional variants at loci identified by GWAS, we proposed a fine mapping strategy which is mainly based on a penalized regression approach (HyperLasso method) that can be applied to all variants of the region under study. By studying the 16q24 region which harbors the MC1R gene whose functional variants are known, we showed this strategy was able to identify those variants among many variants associated with melanoma in this region. We contributed to the identification of five novel regions associated with melanoma through a worldwide meta-analysis of melanoma GWASs (43,000 subjects) and conducted fine mapping of all melanoma-associated loci using the strategy we proposed and validated in the 16q24 region. The multi-marker strategies proposed in this work have allowed identifying new biologically relevant genes associated with risk of melanoma and a major melanoma prognostic factor and characterizing potentially functional genetic variants within regions identified by GWAS.

Introduction/Background: Guidelines from the World Health Organization currently recommend targeting a body mass index (BMI) between 18.5 and 24.9 kg/m2 based on the lowest risk of mortality observed in epidemiological studies. However, these recommendations are based on population observations and do not take into account potential inter-individual differences. We hypothesized that genetic and non-genetic differences in adiposity, anthropometric, and metabolic measures result in inter-individual variation in the optimal BMI. Methods: Genetic variants associated with BMI as well as related adiposity, anthropometric, and metabolic phenotypes (e.g. triglyceride (TG)) were combined into polygenic risk scores (PRS), cumulative risk scores derived from the weighted contributions of each variant. 387,692 participants in the UK Biobank were split by quantiles of PRS or clinical biomarkers such as C-reactive protein (CRP), and alanine aminotransferase (ALT). The BMI linked with the lowest risk of all-cause and cause-specific mortality outcomes (“nadir value”) was then compared across quantiles (“Cox meta-regression model”). Our results were replicated using the non-linear mendelian randomization (NLMR) model to assess causality. Results: The nadir value for the BMI–all-cause mortality relationship differed across percentiles of BMI PRS, suggesting inter-individual variation in optimal BMI based on genetics (p = 0.005). There was a difference of 1.90 kg/m2 in predicted optimal BMI between individuals in the top and bottom 5th BMI PRS percentile. Individuals having above and below median TG (p = 1.29×10-4), CRP (p = 7.92 × 10-5), and ALT (p = 2.70 × 10-8) levels differed in nadir for this relationship. There was no difference in the computed nadir between the Cox meta-regression or NLMR models (p = 0.102). Conclusions: The impact of BMI on mortality is heterogenous due to individual genetic and clinical biomarker level differences. Although we cannot confirm that are results are causal, genetics and clinical biomarkers have potential use for making more tailored BMI recommendations for patients. / Thesis / Master of Science (MSc) / The World Health Organization (WHO) recommends targeting a body mass index (BMI) between 18.5 - 24.9 kg/m2 for optimal health. However, this recommendation does not take into account individual differences in genetics or biology. Our project aimed to determine whether the optimal BMI, or the BMI associated with the lowest risk of mortality, varies due to genetic or biological variation. Analyses were conducted across 387,692 individuals. We divided participants into groups according to genetic risk for obesity or clinical biomarker profile. Our results show that the optimal BMI varies according to genetic or biomarker profile. WHO recommendations do not account for this variation, as the optimal BMI can fall under the normal 18.5 - 24.9 kg/m2 or overweight 25.0 – 29.0 kg/m2 WHO BMI categories depending on individual genetic or biomarker profile. Thus, there is potential for using genetic and/or biomarker profiles to make more precise BMI recommendations for patients.

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La leucémie lymphoblastique aigüe (LLA) est une maladie génétique complexe. Malgré que cette maladie hématologique soit le cancer pédiatrique le plus fréquent, ses causes demeurent inconnues. Des études antérieures ont démontrées que le risque à la LLA chez l’enfant pourrait être influencé par des gènes agissant dans le métabolisme des xénobiotiques, dans le maintient de l’intégrité génomique et dans la réponse au stress oxydatif, ainsi que par des facteurs environnementaux. Au cours de mes études doctorales, j’ai tenté de disséquer davantage les bases génétiques de la LLA de l’enfant en postulant que la susceptibilité à cette maladie serait modulée, au moins en partie, par des variants génétiques agissant dans deux voies biologiques fondamentales : le point de contrôle G1/S du cycle cellulaire et la réparation des cassures double-brin de l’ADN. En utilisant une approche unique reposant sur l’analyse d’une cohorte cas-contrôles jumelée à une cohorte de trios enfants-parents, j’ai effectué une étude d’association de type gènes/voies biologiques candidats. Ainsi, j’ai évaluer le rôle de variants provenant de la séquence promotrice de 12 gènes du cycle cellulaire et de 7 gènes de la voie de réparation de l’ADN, dans la susceptibilité à la LLA. De tels polymorphismes dans la région promotrice (pSNPs) pourraient perturber la liaison de facteurs de transcription et mener à des différences dans les niveaux d’expression des gènes pouvant influencer le risque à la maladie. En combinant différentes méthodes analytiques, j’ai évalué le rôle de différents mécanismes génétiques dans le développement de la LLA chez l’enfant. J’ai tout d’abord étudié les associations avec gènes/variants indépendants, et des essaies fonctionnels ont été effectués afin d’évaluer l’impact des pSNPs sur la liaison de facteurs de transcription et l’activité promotrice allèle-spécifique. Ces analyses ont mené à quatre publications. Il est peu probable que ces gènes de susceptibilité agissent seuls; j’ai donc utilisé une approche intégrative afin d’explorer la possibilité que plusieurs variants d’une même voie biologique ou de voies connexes puissent moduler le risque de la maladie; ces travaux ont été soumis pour publication. En outre, le développement précoce de la LLA, voir même in utero, suggère que les parents, et plus particulièrement la mère, pourraient jouer un rôle important dans le développement de cette maladie chez l’enfant. Dans une étude par simulations, j’ai évalué la performance des méthodes d’analyse existantes de détecter des effets fœto-maternels sous un design hybride trios/cas-contrôles. J’ai également investigué l’impact des effets génétiques agissant via la mère sur la susceptibilité à la LLA. Cette étude, récemment publiée, fût la première à démontrer que le risque de la leucémie chez l’enfant peut être modulé par le génotype de sa mère. En conclusions, mes études doctorales ont permis d’identifier des nouveaux gènes de susceptibilité pour la LLA pédiatrique et de mettre en évidence le rôle du cycle cellulaire et de la voie de la réparation de l’ADN dans la leucémogenèse. À terme, ces travaux permettront de mieux comprendre les bases génétiques de la LLA, et conduiront au développement d’outils cliniques qui amélioreront la détection, le diagnostique et le traitement de la leucémie chez l’enfant. / Childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) is a complex and heterogeneous genetic disease. Although it is the most common pediatric cancer, its etiology remains poorly understood. Previous studies provided evidence that childhood ALL might originate through the collective contribution of different genes controlling the efficiency of carcinogen metabolism, the capacity of maintaining DNA integrity and the response to oxidative stress, as well as environmental factors. In my doctoral research project I attempted to further dissect the genetic intricacies underlying childhood ALL. I postulated that a child’s susceptibility to ALL may be influenced, in part, by functional sequence variation in genes encoding components of two core biologic pathways: G1/S cell cycle control and DNA double-strand break repair. Using a unique two-tiered study design consisting of both unrelated ALL cases and healthy controls, as well as case-parent trios, I performed a pathway-based candidate-gene association study to investigate the role of sequence variants in the promoter regions of 12 candidate cell cycle genes and 7 DNA repair genes, in modulating ALL risk among children. Polymorphisms in promoter regions (pSNPs) could perturb transcription factor binding and lead to differences in gene expression levels that in turn could modify the risk of disease. To better depict the complex genetic architecture of childhood ALL, I used multiple analytical approaches. First, individual genes/variants were tested for association with disease, while functional in vitro validation was performed to evaluate the impact of the pSNPs on differential transcription factor binding and allele-specific promoter activity. These analyses led to four published articles. Given that these genes are not likely to act alone to confer disease risk I used an integrative approach to explore the possibility that combinations of functionally relevant pSNPs among several components of the same or of interconnected pathways, could contribute to modified childhood ALL risk either through pathway-specific or epistatic effects; this work was recently submitted for publication. Finally, childhood ALL is thought to arise in utero suggesting that the parents, and in particular the mother, may play an important role in shaping disease susceptibility in their offspring. Using simulations, I investigated the performance of existing methods to test for maternal genotype associations using a case-parent trio/case-control hybrid design, and then assessed the impact of maternally-mediated genetic effects on ALL susceptibility among children. This published work was the first to show that the mother’s genotype can indeed influence the risk of leukemia in children, further corroborating the importance of considering parentally-mediated effects in the study of early-onset diseases. In conclusion, my doctoral work lead to the identification of novel genetic susceptibility loci for childhood ALL and provided evidence for the implication of the cell cycle control and DNA repair pathways in leukemogenesis. Better elucidation of the genetic mechanisms underlying the pathogenesis of ALL in children could be of great diagnostic value and provide data to help guide risk-directed therapy and improve disease management and outcome. Ultimately, this study brings us one step closer to unraveling the genetic architecture of childhood ALL and provides a stepping-stone towards disease prevention.

Contexte - La variation interindividuelle de la réponse aux corticostéroïdes (CS) est un problème important chez les patients atteints de maladies inflammatoires d’intestin. Ce problème est bien plus accentué chez les enfants avec la prévalence de la corticodépendance extrêmement (~40 %) élevée. La maladie réfractaire au CS a des répercussions sur le développement et le bien-être physique et psychologique des patients et impose des coûts médicaux élevés, particulièrement avec la maladie active comparativement à la maladie en rémission, le coût étant 2-3 fois plus élevé en ambulatoire et 20 fois plus élevé en hôpital. Il est ainsi primordial de déterminer les marqueurs prédictifs de la réponse aux CS. Les efforts précédents de découvrir les marqueurs cliniques et démographiques ont été équivoques, ce qui souligne davantage le besoin de marqueurs moléculaires. L'action des CS se base sur des processus complexes déterminés génétiquement. Deux gènes, le ABCB1, appartenant à la famille des transporteurs transmembraneaux, et le NR3C1, encodant le récepteur glucocorticoïde, sont des éléments importants des voies métaboliques. Nous avons postulé que les variations dans ces gènes ont un rôle dans la variabilité observée de la réponse aux CS et pourraient servir en tant que les marqueurs prédictifs. Objectifs - Nous avons visé à: (1) examiner le fardeau de la maladie réfractaire aux CS chez les enfants avec la maladie de Crohn (MC) et le rôle des caractéristiques cliniques et démographiques potentiellement liés à la réponse; (2) étudier l'association entre les variantes d'ADN de gène ABCB1 et la réponse aux CS; (3) étudier les associations entre les variantes d'ADN de gène NR3C1 et la réponse aux CS. Méthodes - Afin d’atteindre ces objectifs, nous avons mené une étude de cohorte des patients recrutés dans deux cliniques pédiatriques tertiaires de gastroentérologie à l’Ottawa (CHEO) et à Montréal (HSJ). Les patients avec la MC ont été diagnostiqués avant l'âge de 18 ans selon les critères standard radiologiques, endoscopiques et histopathologiques. La corticorésistance et la corticodépendance ont été définies en adaptant les critères reconnus. L’ADN, acquise soit du sang ou de la salive, était génotypée pour des variations à travers de gènes ABCB1 et NR3C1 sélectionnées à l’aide de la méthodologie de tag-SNP. La fréquence de la corticorésistance et la corticodépendance a été estimée assumant une distribution binomiale. Les associations entre les variables cliniques/démographiques et la réponse aux CS ont été examinées en utilisant la régression logistique en ajustant pour des variables potentielles de confusion. Les associations entre variantes génétiques de ABCB1 et NR3C1 et la réponse aux CS ont été examinées en utilisant la régression logistique assumant différents modèles de la transmission. Les associations multimarqueurs ont été examinées en utilisant l'analyse de haplotypes. Les variantes nongénotypées ont été imputées en utilisant les données de HAPMAP et les associations avec SNPs imputés ont été examinées en utilisant des méthodes standard. Résultats - Parmi 645 patients avec la MC, 364 (56.2%) ont reçu CS. La majorité de patients étaient des hommes (54.9 %); présentaient la maladie de l’iléocôlon (51.7%) ou la maladie inflammatoire (84.6%) au diagnostic et étaient les Caucasiens (95.6 %). Huit pourcents de patients étaient corticorésistants et 40.9% - corticodépendants. Le plus bas âge au diagnostic (OR=1.34, 95% CI: 1.03-3.01, p=0.040), la maladie cœxistante de la région digestive supérieure (OR=1.35, 95% CI: 95% CI: 1.06-3.07, p=0.031) et l’usage simultané des immunomodulateurs (OR=0.35, 95% CI: 0.16-0.75, p=0.007) ont été associés avec la corticodépendance. Un total de 27 marqueurs génotypés à travers de ABCB1 (n=14) et NR3C1 (n=13) ont été en l'Équilibre de Hardy-Weinberg, à l’exception d’un dans le gène NR3C1 (rs258751, exclu). Dans ABCB1, l'allèle rare de rs2032583 (OR=0.56, 95% CI: 0.34-0.95, p=0.029) et génotype hétérozygote (OR=0.52, 95% CI: 0.28-0.95 p=0.035) ont été négativement associes avec la dépendance de CS. Un haplotype à 3 marqueurs, comprenant le SNP fonctionnel rs1045642 a été associé avec la dépendance de CS (p empirique=0.004). 24 SNPs imputés introniques et six haplotypes ont été significativement associés avec la dépendance de CS. Aucune de ces associations n'a cependant maintenu la signification après des corrections pour des comparaisons multiples. Dans NR3C1, trois SNPs: rs10482682 (OR=1.43, 95% CI: 0.99-2.08, p=0.047), rs6196 (OR=0.55, 95% CI: 0.31-0.95, p=0.024), et rs2963155 (OR=0.64, 95% CI: 0.42-0.98, p=0.039), ont été associés sous un modèle additif, tandis que rs4912911 (OR=0.37, 95% CI: 0.13-1.00, p=0.03) et rs2963156 (OR=0.32, 95% CI: 0.07-1.12, p=0.047) - sous un modèle récessif. Deux haplotypes incluant ces 5 SNPs (AAACA et GGGCG) ont été significativement (p=0.006 et 0.01 empiriques) associés avec la corticodépendance. 19 SNPs imputés ont été associés avec la dépendance de CS. Deux haplotypes multimarqueurs (p=0.001), incluant les SNPs génotypés et imputés, ont été associés avec la dépendance de CS. Conclusion - Nos études suggèrent que le fardeau de la corticodépendance est élevé parmi les enfants avec le CD. Les enfants plus jeunes au diagnostic et ceux avec la maladie coexistante de la région supérieure ainsi que ceux avec des variations dans les gènes ABCB1 et NR3C1 étaient plus susceptibles de devenir corticodépendants. / Background - Inter-individual variation in response to treatment by corticosteroids (CS) is an important problem in the management of inflammatory bowel disease (IBD) patient’s. This problem is even more prominent in children, the prevalence of steroid dependence (~40%) in whom is extremely high. Steroid refractoriness has a considerable impact on the physical and psychological development of these children, also imposing high medical costs related to treatment. Active disease, as opposed to quiescent, increases medical costs 2-3 times in ambulatory patients and 20 times in hospitalized cases. Identifying markers that could predict steroid response is therefore a high clinical priority. Previous attempts to investigate potential clinical and demographic markers have been equivocal, highlighting the need for further investigations of other predictive markers. It is well known that the action of CS entails complex processes controlled by genetic factors. Two genes, the ABCB1 gene, which belongs to the family of trans-membrane transporters, and the NR3C1 gene, coding for the glucocorticoid receptor, are major elements of the pathway. We postulated that inter-individual variations in these genes may play a role in the observed variability of the response to CS and could serve as potential predictors. Objectives - We aimed to: (1) examine the burden of steroid refractoriness in children diagnosed with CD and explore the potential clinical/demographic factors related to CS response; (2) study the association between DNA variants in the ABCB1 gene and CS response; (3) investigate the associations between DNA variants in the NR3C1 gene and CS response. Methods - We investigated these objectives in a cohort of CD patients recruited from two tertiary paediatric gastroenterology clinics from Ottawa (CHEO) and Montreal (HSJ). CD patients diagnosed prior to age 18 using standard clinical, radiological, endoscopic and histopathological criteria were included. Published criteria were adapted to define CS-resistance and dependence. DNA acquired from blood and/or saliva was genotyped for variations across the ABCB1 and NR3C1 genes selected using the tag-SNP methodology. The frequencies of steroid resistance and dependence were estimated assuming a binomial distribution. Associations between clinical/demographic variables and steroid responses were examined using logistic regression modeling after accounting for potential confounding variables. Associations between ABCB1 and NR3C1 genes’ variants and steroid responses were examined using logistic regression assuming different models of inheritance. Multi-marker associations were examined via haplotype analysis. Un-genotyped variants in the genes were imputed using HAPMAP data as the reference panel and associations with imputed SNPs examined using standard methods. Results - Among 645 CD patients diagnosed at the study centers, 364 (56.2%) received corticosteroids during the first year since diagnosis. The majority of patients were male (54.9%), had inflammatory (84.6%), ileo-colonic (51.7%) disease phenotypes at diagnosis and were Caucasians (95.6%). Eight percent of patients developed CS-resistance and 40.9% became CS-dependent. Younger age at diagnosis (OR=1.34, 95% CI: 1.03-3.01, p=0.040), coexisting upper digestive tract involvement (OR=1.35, 95% CI: 1.06-3.07, p=0.031) and concomitant immunomodulators use (OR=0.35, 95% CI: 0.16-0.75, p=0.007) were significantly associated with CS-dependency in multivariate analysis. From among the 27 markers genotyped across the ABCB1 (n=14) and NR3C1 genes (n=13), all except one in NR3C1 gene (rs258751, excluded) were in Hardy-Weinberg Equilibrium. For ABCB1, the rare allele of rs2032583 (OR=0.56, 95% CI: 0.34-0.95, p=0.029) and heterozygous genotype (OR=0.52, 95% CI: 0.28-0.95, p=0.035) conferred protection from CS dependency. A 3-marker haplotype including the functional SNP rs1045642 was associated with CS-dependence (empiric p-value=0.004). On imputation 24 intronic SNPs and six haplotypes were statistically significantly associated with CS dependence. None of these associations however maintained significance after corrections for multiple comparisons. For the NR3C1 gene 3 SNPs, rs10482682 (OR=1.43, 95% CI: 0.99-2.08, p=0.047), rs6196 (OR=0.55, 95% CI: 0.31-0.95, p=0.024), and rs2963155 (OR=0.64, 95% CI: 0.42-0.98, p=0.039), showed associations under an additive model whereas rs4912911 (OR=0.37, 95% CI: 0.13-1.00, p=0.03) and rs2963156 (OR=0.32, 95% CI: 0.07-1.12, p=0.047) showed associations under a recessive model. Two haplotypes encompassing these 5 SNPs (AAACA and GGGCG) were significantly (empirical p=0.006 and 0.01 respectively) were associated with CS-dependence. On imputation 19 SNPs were associated with CS-dependence. Two multi-marker haplotypes (p-values=0.001 each) including genotyped and imputed SNPs conferred susceptibility for CS-dependency. Conclusions - Our studies suggest that the burden of steroid dependence is high among children with CD. Children diagnosed at a younger age, those with co-existent upper tract disease and with variations in the ABCB1 and NR3C1 genes were more likely to become CS dependent.

La population canadienne-française a une histoire démographique unique faisant d’elle une population d’intérêt pour l’épidémiologie et la génétique. Cette thèse vise à mettre en valeur les caractéristiques de la population québécoise qui peuvent être utilisées afin d’améliorer la conception et l’analyse d’études d’épidémiologie génétique. Dans un premier temps, nous profitons de la présence d’information généalogique détaillée concernant les Canadiens français pour estimer leur degré d’apparentement et le comparer au degré d’apparentement génétique. L’apparentement génétique calculé à partir du partage génétique identique par ascendance est corrélé à l’apparentement généalogique, ce qui démontre l'utilité de la détection des segments identiques par ascendance pour capturer l’apparentement complexe, impliquant entre autres de la consanguinité. Les conclusions de cette première étude pourront guider l'interprétation des résultats dans d’autres populations ne disposant pas d’information généalogique. Dans un deuxième temps, afin de tirer profit pleinement du potentiel des généalogies canadienne-françaises profondes, bien conservées et quasi complètes, nous présentons le package R GENLIB, développé pour étudier de grands ensembles de données généalogiques. Nous étudions également le partage identique par ascendance à l’aide de simulations et nous mettons en évidence le fait que la structure des populations régionales peut faciliter l'identification de fondateurs importants, qui auraient pu introduire des mutations pathologiques, ce qui ouvre la porte à la prévention et au dépistage de maladies héréditaires liées à certains fondateurs. Finalement, puisque nous savons que les Canadiens français ont accumulé des segments homozygotes, à cause de la présence de consanguinité lointaine, nous estimons la consanguinité chez les individus canadiens-français et nous étudions son impact sur plusieurs traits de santé. Nous montrons comment la dépression endogamique influence des traits complexes tels que la grandeur et des traits hématologiques. Nos résultats ne sont que quelques exemples de ce que nous pouvons apprendre de la population canadienne-française. Ils nous aideront à mieux comprendre les caractéristiques des autres populations de même qu’ils pourront aider la recherche en épidémiologie génétique au sein de la population canadienne-française. / The French Canadian founder population has a demographic history that makes it an important population for epidemiology and genetics. This work aims to explain what features can be used to improve the design and analysis of genetic epidemiological studies in the Quebec population. First we take advantage of the presence of extended genealogical records among French Canadians to estimate relatedness from those records and compare it to the genetic kinship. The kinship based on identical-by-descent sharing correlates well with the genealogical kinship, further demonstrating the usefulness of genomic identical-by-descent detection to capture complex relatedness involving inbreeding and our findings can guide the interpretation of results in other population without genealogical data. Second to optimally exploit the full potential of these well preserved, exhaustive and detailed French Canadian genealogical data we present the GENLIB R package developed to study large genealogies. We also investigate identical-by-descent sharing with simulations and highlight the fact that regional population structure can facilitate the identification of notable founders that could have introduced disease mutations, opening the door to prevention and screening of founder-related diseases. Third, knowing that French Canadians have accumulated segments of homozygous genotypes, as a result of inbreeding due to distant ancestors, we estimate the inbreeding in French Canadian individuals and investigate its impact on multiple health traits. We show how inbreeding depression influences complex traits such as height and blood-related traits. Those results are a few examples of what we can learn from the French Canadian population and will help to gain insight on other populations’ characteristics as well as help the genetic epidemiological research within the French Canadian population.

Un individu est dit consanguin si ses parents sont apparentés et s’il existe donc dans sa généalogie au moins une boucle de consanguinité aboutissant à un ancêtre commun. Le coefficient de consanguinité de l’individu est par définition la probabilité pour qu’à un point pris au hasard sur le génome, l’individu ait reçu deux allèles identiques par descendance qui proviennent d’un seul allèle présent chez un des ancêtres communs. Ce coefficient de consanguinité est un paramètre central de la génétique qui est utilisé en génétique des populations pour caractériser la structure des populations, mais également pour rechercher des facteurs génétiques impliqués dans les maladies. Le coefficient de consanguinité était classiquement estimé à partir des généalogies, mais des méthodes ont été développées pour s’affranchir des généalogies et l’estimer à partir de l’information apportée par des marqueurs génétiques répartis sur l’ensemble du génome.Grâce aux progrès des techniques de génotypage haut-débit, il est possible aujourd’hui d’obtenir les génotypes d’un individu sur des centaines de milliers de marqueurs et d’utiliser ces méthodes pour reconstruire les régions d’identité par descendance sur son génome et estimer un coefficient de consanguinité génomique. Il n’existe actuellement pas de consensus sur la meilleure stratégie à adopter sur ces cartes denses de marqueurs en particulier pour gérer les dépendances qui existent entre les allèles aux différents marqueurs (déséquilibre de liaison). Dans cette thèse, nous avons évalué les différentes méthodes disponibles à partir de simulations réalisées en utilisant de vraies données avec des schémas de déséquilibre de liaison réalistes. Nous avons montré qu’une approche intéressante consistait à générer plusieurs sous-cartes de marqueurs dans lesquelles le déséquilibre de liaison est minimal, d’estimer un coefficient de consanguinité sur chacune des sous-cartes par une méthode basée sur une chaîne de Markov cachée implémentée dans le logiciel FEstim et de prendre comme estimateur la médiane de ces différentes estimations. L’avantage de cette approche est qu’elle est utilisable sur n’importe quelle taille d’échantillon, voire sur un seul individu, puisqu’elle ne demande pas d’estimer les déséquilibres de liaison. L’estimateur donné par FEstim étant un estimateur du maximum de vraisemblance, il est également possible de tester si le coefficient de consanguinité est significativement différent de zéro et de déterminer la relation de parenté des parents la plus vraisemblable parmi un ensemble de relations. Enfin, en permettant l’identification de régions d’homozygoties communes à plusieurs malades consanguins, notre stratégie peut permettre l’identification des mutations récessives impliquées dans les maladies monogéniques ou multifactorielles.Pour que la méthode que nous proposons soit facilement utilisable, nous avons développé le pipeline, FSuite, permettant d’interpréter facilement les résultats d’études de génétique de populations et de génétique épidémiologique comme illustré sur le panel de référence HapMap III, et sur un jeu de données cas-témoins de la maladie d’Alzheimer. / An individual is said to be inbred if his parents are related and if his genealogy contains at least one inbreeding loop leading to a common ancestor. The inbreeding coefficient of an individual is defined as the probability that the individual has received two alleles identical by descent, coming from a single allele present in a common ancestor, at a random marker on the genome. The inbreeding coefficient is a central parameter in genetics, and is used in population genetics to characterize the population structure, and also in genetic epidemiology to search for genetic factors involved in recessive diseases.The inbreeding coefficient was traditionally estimated from genealogies, but methods have been developed to avoid genealogies and to estimate this coefficient from the information provided by genetic markers distributed along the genome.With the advances in high-throughput genotyping techniques, it is now possible to genotype hundreds of thousands of markers for one individual, and to use these methods to reconstruct the regions of identity by descent on his genome and estimate a genomic inbreeding coefficient. There is currently no consensus on the best strategy to adopt with these dense marker maps, in particular to take into account dependencies between alleles at different markers (linkage disequilibrium).In this thesis, we evaluated the different available methods through simulations using real data with realistic patterns of linkage disequilibrium. We highlighted an interesting approach that consists in generating several submaps to minimize linkage disequilibrium, estimating an inbreeding coefficient of each of the submaps based on a hidden Markov method implemented in FEstim software, and taking as estimator the median of these different estimates. The advantage of this approach is that it can be used on any sample size, even on an individual, since it requires no linkage disequilibrium estimate. FEstim is a maximum likelihood estimator, which allows testing whether the inbreeding coefficient is significantly different from zero and determining the most probable mating type of the parents. Finally, through the identification of homozygous regions shared by several consanguineous patients, our strategy permits the identification of recessive mutations involved in monogenic and multifactorial diseases.To facilitate the use of our method, we developed the pipeline FSuite, to interpret results of population genetics and genetic epidemiology studies, as shown on the HapMap III reference panel, and on a case-control Alzheimer's disease data.

La recherche de facteurs génétiques de susceptibilité aux infections virale dans des populations générales exhaustives endémiques est une approche originale en épidémiologie génétique. Nos travaux de thèse nous ont permis d’établir, dans une population endémique pour deux virus oncogènes MCPyV et HHV-8 au Cameroun et dans une population endémique pour le VHC en Egypte, plusieurs arguments forts en faveur d’une susceptibilité génétique aux infections par les virus oncogènes humains définies par la séropositivité/ séronégativité vis-à-vis du virus impliqué. Concernant l’infection par le MCPyV, dont les modes de transmission sont peu connus, nous avons mis en évidence l’existence de fortes corrélations familiales mère-enfant et entre enfants pour la séropositivité au virus, en faveur d’une transmission virale par contacts proches. Ces résultats sont similaires à ceux observés pour l’HHV-8, dans la même population, virus pour lequel la transmission par voie salivaire est l’hypothèse la plus forte. Concernant l’infection par l’HHV-8, nous avons identifié un locus majeur de prédisposition à l’infection par une analyse de ségrégation mettant un gène majeur mendélien autosomique récessif prédisposant à l’infection, suivie d’une analyse de liaison paramétrique utilisant le modèle de l’analyse de ségrégation. Concernant l’infection par le VHC, nous avons identifié par une analyse de liaison génétique un locus majeur de prédisposition à l’infection. Nous avons ensuite identifié, par une analyse d’association en génome entier sur une grande cohorte de plus de 6500 individus, trois signaux associés avec l’infection par le VHC. Par ailleurs, nous avons également réalisé une étude fine des variants du locus du gène IL28B, associés à la clairance du VHC, cohérente avec les résultats publiés au cours de nos travaux. L’identification de facteurs génétiques impliqués dans la susceptibilité aux infections virales oncogènes et aux cancers associés permettra de mieux comprendre la physiopathologie de la réponse à ces infections et les mécanismes intervenant depuis l’exposition virale jusqu’au développement de cancers. / The identification of genetic variants predisposing to viral infection in highly endemic general populations is an original approach in genetic epidemiology. Our work suggests a genetic control of the susceptibility to human oncogenic viruses infection, in a population in Cameroon in which MCPyV and HHV-8 are highly endemic and in an Egyptian population in which HCV is endemic. MCPyV is thought to be the etiological agent of Merkel cell carcinoma, but little is known about its distribution and modes of transmission. We provided evidence for familial aggregation of MCPyV infection status suggesting that MCPyV infection is acquired through close contact, possibly involving saliva and/or the skin, especially between young siblings and between mothers and their children. Infection with HHV-8 has been shown to display strong familial aggregation, in countries in which HHV-8 infection is endemic. Our segregation analysis provided strong evidence for a recessive major gene conferring predisposition to HHV-8 infection. The following linkage analysis identified a single region on chromosome 3p22 significantly linked to HHV-8 infection. This study provides the first evidence that HHV-8 infection in children in endemic areas has a strong genetic basis. Concerning HCV infection, we performed a linkage analysis that mapped a major locus predisposing to HCV infection in an Egyptian cohort. We then performed a genome-wide association study in more than 6500 individuals, identifying three signals associated with HCV infection. Finally we investigated the role of several IL28B SNPs in HCV spontaneous clearance in an Egyptian population. The results confirm the major role of IL28B variants in the spontaneous clearance of HCV genotype 4 infection in an Egyptian population. The identification of genetic variants predisposing to viral infection should greatly improve our understanding of the molecular mechanisms involved in the response to these infections and may also unravel new pathways for investigation in viruses-associated diseases, such as cancer.