Le tissu adipeux sous-cutané (TAsc) est le site préférentiel du stockage postprandial des triglycérides (TG). Quand les capacités d’accrétion sont dépassées, le stockage des TG se fait dans des sites ectopiques du TA et dans des tissus non adipocytaires, par exemple foie et muscles, ce qui entraine de multiples dysfonctionnements dans ces organes et tissus, et permet le développement du syndrome d’insulinorésistance. Chez les sujets obèses, la période postprandiale est caractérisée par des anomalies métaboliques, immunitaires, hormonales, et également par une diminution importante du flot sanguin dans le tissu adipeux (FSTA) sous-cutané. Ce blocage de la perfusion postprandiale du TA a aussi été montrée chez des individus minces qui avaient de très lourds antécédents familiaux de maladies cardiométabolique (obésité, diabète de type 2, maladies cardiovasculaires). Dans cette thèse, on classifiera ces individus comme « non-répondeurs ». À ce jour, peu d’attention a été accordée à ce phénomène. L’hypothèse qui sous-tend cette thèse est que les anomalies du FSTA sont innées ou primaires et sont impliquées très tôt dans le développement de la résistance à l’insuline (RI), du diabète de type 2 et du syndrome métabolique. Le but de notre recherche était donc de vérifier si les altérations du FSTA sont présentes chez les personnes saines et minces, mais à très haut risque de développer une RI ou une maladie cardiométabolique. Nous avons aussi cherché à déterminer les facteurs liés à la non-réponse. Pour cela il nous a fallu explorer certains facteurs hormonaux impliqués dans la régulation du FSTA. Nos résultats montrent que le FSTA est très diminué, à jeun et en postprandial, chez les sujets à haut risque de maladies cardiométaboliques mais encore minces et métaboliquement sains, sans RI. Nous avons aussi montré, pour la première fois, l’effet vasodilatateur du peptide intestinal vasoactif (VIP) dans le TAsc, tout comme le rôle stimulant du système cholinergique dans la régulation postprandiale du FSTA. Cependant, aucun de ces facteurs ne participe au dysfonctionnement du FSTA postprandial chez les non-répondeurs. Des taux répétés de TG plus élevés chez les non-répondeurs et l’association du FSTA avec certains indices de la RI décrits dans la littérature suggèrent que l’altération du métabolisme lipidique suite à la diminution du FSTA puisse servir de médiateur à la détérioration de la sensibilité à l’insuline. / Abstract : Subcutaneous adipose tissue (SCAT) is the preferential site of triacylglycerols (TAG) postprandial disposal. When the buffering capacity of SCAT for lipids is exceeded, TAG are disposed in ectopic adipose tissue depots and in non-adipose tissues, such as liver and muscles. Consequently, multiple dysfunctions of these organs and tissues develop including insulin resistance (IR). In obese people, the postprandial period is characterized by metabolic, immune and hormonal alterations, but also by severely altered adipose tissue blood flow (ATBF). Nevertheless, significant alteration of postprandial ATBF was also found in lean individuals with highly positive familiar history of cardiometabolic diseases (obesity, type 2 diabetes, cardiovascular diseases). In the thesis, we term them as "non-responders". Up to date, little attention has been payed to this phenomenon. The underlying hypothesis of this thesis is that alterations in ATBF are inborne or very early and that they participate on the development of IR, type 2 diabetes and metabolic syndrome. Consequently, the aim of our research was to verify if the alterations in ATBF are present in healthy, normal-weight subjects, but at very high risk for development of IR or cardiometabolic diseases. Simultaneously, we searched for factors linked with nonresponsiveness phenomenon. To do this, we examined some hormonal factors in ATBF regulation. Our results confirm the presence of altered fasting and postprandial ATBF in at highrisk subjects for cardiometabolic diseases, but still lean and metabolically healthy, without IR. For the first time, we have also demonstrated the role of cholinergic system in postprandial ATBF regulation, and vasodilatory effect of vasoactive intestinal peptide (VIP) in SCAT. However, none of these factors takes part in postprandial ATBF dysfunction in non-responders. Higher TAG levels repeatedly found in non-responders and the association of ATBF with some indices of insulin sensitivity described in the literature suggest that alteration of lipid metabolism as a result of low ATBF may mediate deterioration of insulin sensitivity.

Le diabète gestationnel (DG) est un trouble de la tolérance glucidique de gravité variable, survenant ou diagnostiqué pour la première fois pendant la grossesse, quel que soit le traitement nécessaire et son évolution après l’accouchement. Il est associé, à court et à long terme, à un ensemble de complications ou pathologies tant chez la mère que chez l’enfant. Nous avons étudié le rôle des cytokines, des adipokines, du statut anti-oxydant et des facteurs de croissance au cours du diabète gestationnel et de la macrosomie. Notre étude a montré que le diabète gestationnel et la macrosomie sont associés à une perturbation du métabolisme lipidique et une altération des statuts antioxydant et immunitaire. Le DG était lié à une diminution de l’adiponectine et des cytokines Th1 et une augmentation de la leptine et des cytokines inflammatoires alors que la macrosomie est associée à une augmentation des cytokines Th1 et une diminution de toutes ces hormones relatives à l’obésité (IL-6, TNF-α, leptine et adiponectine). Plusieurs altérations observées à la naissance dans le métabolisme des carbohydrates et des lipides chez les enfants issus de mères diabétiques persistent encore à l’âge adulte. Il semble que la programmation in utero au cours du diabète gestationnel crée une ‘‘mémoire métabolique’’ qui est responsable de l’obésité et des altérations chez les nouveau-nés macrosomiques. Selon les régressions linéaires multiples incrémentielles que nous avons établies, il semble que les facteurs de croissance qui influencent l’augmentation du poids fœtal sont : PDGF du côté maternel et FGF2 des deux côté maternel et fœtal. / Gestational diabetes mellitus (GDM) is defined as ‘carbohydrate intolerance of variable severity with onset or first recognition during pregnancy’, irrespective to necessary treatment and its evolution in the post partum. GDM is associated with a number of complications/ pathologies both in mother and in their newborns, with short and long-term. In this study, we investigated the role of cytokines, adipokines and antioxidant status during GDM and macrosomia. Our study has demonstrated that these pathologies are associated with a perturbation in lipid metabolism, and antioxidant and immune status. GDM is linked to the down-regulation of adiponectin along with Th1 cytokines and upregulation of leptin and inflammatory cytokines whereas macrosomia was associated with the up-regulation of Th1 cytokines and the down-regulation of the obesity-related agents (IL-6, TNF-α, leptin and adiponectin). Several alterations observed at birth in carbohydrates and lipids metabolism in the children born to diabetic mothers, still persist at the adulthood. It seems that in utero programming during diabetic pregnancy creates a ‘‘metabolic memory’’ which is responsible for the development of obesity and physiological anomalies in macrosomic offspring. According to multiple linear regressions incremental that we established, it appears that growth factors that influence the increase of foetal weight are: PDGF in mother's side and FGF2 in maternal and foetal side.

L’asthme est une maladie respiratoire chronique fréquente pendant la grossesse avec une prévalence de 8 %. Il a été démontré que l’asthme maternel augmente le risque de diabète gestationnel (DG), mais il y a peu d’évidences sur l’impact des médicaments antiasthmatiques d’entretien sur le risque de cette complication de grossesse. Un projet de recherche a été développé afin d’évaluer si le risque de DG est associé à la dose de corticostéroïdes inhalés (CSI) ou l’utilisation de β2-agonistes à longue durée d’action (BALA) chez les femmes enceintes asthmatiques. Pour ce faire, nous avons utilisé un devis cas-témoins niché dans une cohorte de grossesses de femmes asthmatiques qui ont accouché entre 1998 et 2010 reconstruite à partir de deux banques de données administratives de la province de Québec (Canada) : Maintenance et exploitation des données pour l’étude de la clientèle hospitalière (MED-ECHO) et Régie de l’assurance maladie du Québec (RAMQ). Le DG était défini par au moins un diagnostic de diabète gestationnel ou mellitus ou une ordonnance remplie d’un médicament antidiabétique après la 20e semaine de grossesse. Chaque cas était apparié à 30 témoins selon l’année calendrier et l’âge gestationnel. Des modèles d’équations d’estimation généralisées ont été utilisés pour estimer les rapports de cotes (aOR) et les intervalles de confiance à 95 % (IC 95 %) de DG ajustés pour la sévérité et la maîtrise de l’asthme et d’autres facteurs de risque de DG. L’association entre le DG et la dose de CSI a été estimé parmi les femmes non exposées aux BALA tandis que l’association avec les BALA a été estimée parmi les femmes exposées aux CSI à la date de survenue de l’issue pour les cas et à la date de sélection pour les témoins. Dans la cohorte de 12 587 grossesses de femmes asthmatiques, 1001 cas de DG (8 %) ont été identifiés. Nous n’avons observé aucun risque accru de DG avec une augmentation des doses de CSI parmi les non-utilisatrices de BALA avec des aOR (IC 95 %) de 0,95 (0,74-1,23) pour les faibles doses (<251 μg en équivalence de fluticasone), 1,14 (0,80-1,64) pour les moyennes doses (251 à 500 μg) et 1,13 (0,71-1,81 pour les hautes doses (>500 μg) de CSI. De plus, le risque de DG n’était pas plus élevé quand un BALA était ajouté à un CSI (aOR=0,99; IC 95 % : 0,69-1,44). Nos résultats ajoutent de l’évidence concernant l’innocuité des BALA et des doses de CSI pendant la grossesse, mais de plus amples études sont nécessaires pour examiner les associations potentielles entre les plus hautes doses de CSI et le risque de DG. / Asthma is a chronic respiratory disease that is frequent in pregnancy with a prevalence of 8%. Maternal asthma is known to increase the risk of gestational diabetes (GD), but the evidence is scarce regarding the impact of asthma controller medications on the risk of this pregnancy complication. A research study was developed to evaluate whether the risk of GD is associated with the dose of inhaled corticosteroids (ICS) or the use of long-acting β2-agonists (LABA) in pregnant women with asthma. To achieve our goals, we used a case-control design nested within a cohort of pregnancies from asthmatic women who delivered between 1998 and 2010 reconstructed from the linkage of two administrative databases from the province of Québec (Canada): Maintenance et exploitation des données pour l’étude de la clientèle hospitalière (MED-ECHO) and Régie de l’assurance maladie du Québec (RAMQ). GD was defined as at least one recorded diagnosis of gestational or chronic diabetes or a prescription for an antidiabetic medication filled after week 20 of gestation. Each case was matched to 30 controls according to calendar year and gestational age. Generalized estimating equation models were used to estimate odds ratios (aOR) and 95% confidence interval (95% CI) of GD adjusted for asthma severity and control and other risk factors of GD. The association between GD and ICS doses was estimated among women unexposed to LABA, while the association with LABA was estimated among women exposed to ICS at the date of the outcome for cases and the date of selection for controls. The cohort included 12 587 pregnancies from asthmatic woman and 1001 cases of GD (8.0%) were identified. The risk of GD showed no trend towards a higher risk with increasing dose of ICS among non-users of LABA with aOR (95% CI) of 0.95 (0.74 to 1.23) for low doses (<251 μg in fluticasone propionate equivalents), 1.14 (0.80 to 1.64) for medium doses (251 to 500 μg), and 1.13 (0.71 to 1.81) for high doses (>500 µg) of ICS. Moreover, the risk did not increase when LABA was added to an ICS (aOR=0.99; 95% CI: 0.69 to 1.44). Our results provide further evidence for the safety of LABA and ICS doses during pregnancy, but more studies are needed to examine the potential association between higher ICS doses and the risk of GD.

Cette thèse présente la première évaluation économique de la prématurité en France. La prématurité intervient avant 37 semaines d’aménorrhée. Elle est en constante augmentation dans le monde. Si les enjeux de santé publique sont bien identifiés, la prise en charge et les choix collectifs en matière de prématurité comportent des enjeux économiques importants. La première partie de cette thèse présente les enjeux de santé publique de la prématurité et les efforts restant à fournir en matière de prévention en France. Elle conduit ensuite une réflexion économique sur les moyens d’une utilisation au plus « juste » socialement des ressources dédiées à la santé périnatale, dans le contexte d’augmentation des dépenses de santé. Une mesure de la charge collective de la prise en charge de la prématurité est nécessaire et envisagée au moyen d’une étude Cost-Of-Illness. Enfin elle pose le cadre dans lequel l’éthique et l’évaluation économique sont complémentaires. La deuxième partie présente la méthodologie et les résultats de l’étude, consistant à évaluer les coûts directs hospitaliers et extrahospitaliers des naissances prématurées et à terme, dans la première année de vie, du point de vue de l’Assurance Maladie. Les données sont extraites du Système National d’Information Inter-Régime de l’Assurance Maladie. Les résultats montrent l’ampleur des coûts moyens associés à la grande prématurité et une relation inverse et significative entre les coûts moyens et l’âge gestationnel. Cette étude économique invite à la sensibilisation des décideurs publics à la nécessité d’allouer les moyens financiers et humains pour prévenir la survenue de situations critiques associées à la prématurité. / This thesis focuses on a first economic assessment of prematurity in France. Prematurity is defined as occurring before 37 weeks of gestation. It is increasing in France and worldwide. If the issues of public health are already well identified, medical care and collective choices concerning prematurity matters also involve significant economic challenges. The first part of this thesis attempts to present the public health issues of prematurity and highlights the remaining efforts required to provide prevention in France. It then considers economic issues on the use of socially fairer resources dedicated to perinatal health in a context where current health expenditure is rising. Assessment of the collective burden of care for preterm infants is necessary and envisaged by a Cost-Of-Illness study. Finally it presents a framework where ethical and economic considerations are complementary. The second part addresses the methodology and results of the study. The study assesses the hospital and non-hospital direct costs for preterm and term births, in the first year of life, from health insurance point of view. It is based on an extraction of data from the National Heal Insurance Inter-Regime Information System. The results of the study highlight in particular the level of average costs associated with extreme prematurity (before 32 weeks) and demonstrate an inverse and significant relationship between average costs and the gestational age (GA) at birth. This economic study invites awareness of the policy makers about the need to provide financial and human resources to anticipate and prevent critical situations associated with prematurity.

Objectif: La prématurité a lieu pendant une période critique de la minéralisation osseuse. Nous avons évalué si la naissance prématurée se traduit par un risque plus élevé de fracture orthopédique chez les enfants. Méthodes: Nous avons mené une étude de cohorte rétrospective sur 788 903 enfants nés entre 2006 et 2016 au Québec, Canada, avec 5 436 400 personnes-années de suivi. Nous avons distingué les enfants nés prématurés (<37 semaines) et nés à terme (≥ 37 semaines). Nous avons identifié les hospitalisations futures pour fractures osseuses nécessitant un traitement chirurgical avant 2018. Nous avons calculé les taux d'incidence et les hazard ratios estimés (HR) avec des intervalles de confiance (IC) à 95% pour mesurer l'association entre la prématurité et les fractures à l'aide de modèles de régression de Cox ajustés pour les caractéristiques de l’enfant et maternelles. Nous avons déterminé si le risque de fracture variait en fonction de l'âge de l'enfant. Résultats: Il y avait 51 212 nouveau-nés prématurés dans cette étude (6,5%). L'incidence de fracture était de 17,9 par 10 000 personnes-années chez les enfants prématurés et de 15,3 par 10 000 personnes-années pour les enfants nés à terme. Comparativement aux enfants nés à terme, les enfants prématurés présentaient un risque de fracture 1,08 fois plus élevé lors du suivi (IC 95% 0,99-1,18). Les associations étaient plus fortes pour le fémur (HR 1,27, IC 95% 1,01-1,60) et les fractures liées à une agression (HR 2,27, IC 95% 1,37-3,76). Les associations variaient également avec l'âge, les enfants prématurés ayant deux fois le risque de fracture du fémur entre 6 et 17 mois (HR 2,20, IC 95% 1,45-3,35), mais aucune association par la suite. Conclusion: La prématurité est associée à un risque accru de certaines fractures osseuses et de fractures liées à des agressions avant l'âge de 18 mois. Les familles d'enfants prématurés pourraient bénéficier de conseils et de soutien pour la prévention des fractures au cours de la petite enfance. / Objective: Preterm birth occurs during a critical period of bone mineralization. We assessed whether preterm birth translates into a higher risk of orthopedic fracture in childhood. Methods: We conducted a retrospective cohort study of 788,903 infants born between 2006 and 2016 in Quebec, Canada, including 5,436,400 person-years of follow-up. We distinguished preterm (<37 weeks) and term (≥37 weeks) infants and identified future hospitalizations for bone fractures that required operative treatment before 2018. We calculated incidence rates and estimated hazard ratios (HR) and 95% confidence intervals (CI) for the association of prematurity with fractures using Cox regression models adjusted for maternal and infant characteristics. We determined if the risk of fracture varied by the child’s age. Results: There were 51,212 preterm infants in this study (6.5%). The incidence of fracture was 17.9 per 10,000 person-years in preterm children and 15.3 per 10,000 person-years in term children. Compared with term, preterm children had 1.08 times the risk of fracture during follow-up (95% CI 0.99-1.18). Associations were stronger for femur (HR 1.27, 95% CI 1.01-1.60) and assault-related fractures (HR 2.27, 95% CI 1.37-3.76). Associations also varied with age, with preterm children having 2 times the risk of femur fracture between 6 and 17 months of age (HR 2.20, 95% CI 1.45-3.35), but no association thereafter. Conclusion: Preterm birth is associated with an increased risk of certain bone fractures and assault-related fractures before 18 months of age. Families of preterm children may benefit from counselling and support for fracture prevention during early childhood.

Le retard de croissance intra-utérin (RCIU) est une complication responsable d’une importante mortalité et morbidité périnatales. Son dépistage représente un enjeu important de la surveillance prénatale. Les objectifs de la thèse étaient d’évaluer la performance du dépistage anténatal du RCIU, d’identifier ses déterminants et de mesurer son impact sur les issues périnatales. Dans une première partie, nous avons utilisé les données de l’Enquête Nationale Périnatale de 2010 (N=14 100 enfants uniques) : 21,7% des enfants de poids <10ème percentile étaient suspectés avec un RCIU en anténatal tandis que la moitié des enfants suspectés avait un poids normal à la naissance (faux positifs). Le risque de naissance induite était élevé en cas de suspicion, indépendamment de l’existence d’un faible poids, suggérant des interventions iatrogènes. Les issues néonatales n’étaient pas différentes selon la suspicion. Dans une seconde partie, nous avons utilisé les données d’une cohorte nationale d’enfants nés avant 32 SA en 2011, EPIPAGE 2 (N=3698 enfants uniques sans anomalie congénitale). La prise en charge active pour indication fœtale en cas de RCIU était initiée à partir de 26 SA. Pour 14% des enfants, il existait une discordance entre la suspicion d’un RCIU en anténatal et un faible poids à la naissance. En cas de discordance, le poids de naissance était le paramètre le plus important pour évaluer le pronostic néonatal. Nos travaux soulèvent des questions sur l’efficacité du dépistage du RCIU en France. Ils montrent la nécessité de développer de nouvelles stratégies de dépistage et de poursuivre les recherches pour mesurer leur impact sur les décisions médicales et sur la santé. / Fetal growth restriction (FGR) is a pregnancy complication that is responsible for significant perinatal mortality and morbidity. Screening for FGR is a key component of prenatal care. The objectives of this thesis were to evaluate the performance of prenatal screening for FGR, to identify the determinants of antenatal suspicion of FGR and to measure its impact on perinatal outcomes. For the first part of the thesis, we used data from the nationally representative French National Perinatal Survey of births (N=14,100 singleton pregnancies): 21.7% of infants with a low birthweight <10th percentile were suspected with FGR during pregnancy and half of infants suspected with FGR had a normal birthweight (false positives). The risk of indicated delivery was higher when FGR was suspected, regardless of the existence of low birthweight, suggesting possible iatrogenic effects. Outcomes were not different for suspected versus unsuspected low birthweight infants. In the second part of the thesis, we used data from the EPIPAGE 2 national cohort of children born before 32 weeks of GA in 2011 (N=3698 singleton non-anomalous infants). Active management for fetal indications in cases of suspected FGR was initiated at 26 weeks. Antenatal and postnatal assessments of FGR were discordant for 14% of infants. When assessments were discordant, birthweight was a better predictor of adverse neonatal outcome. Our results raise questions about the effectiveness of screening strategies for FGR in France. New strategies for the detection of FGR are needed as well as research to measure the impact of screening on medical decisions and health.

La dépression affecte environ 20 % des femmes en âge de procréer et environ 5 % à 15 % des femmes enceintes. Les troubles anxieux, souvent concomitants de la dépression maternelle sont de l’ordre de 15 % durant la grossesse. Au cours des dernières années, l’utilisation gestationnelle des antidépresseurs s’est accrue, malgré les risques associés pour la mère et l’enfant rapportés dans la littérature. Les risques maternels tels que le risque de diabète gestationnel et de dépression postpartum ont été peu étudiés avec des résultats souvent contradictoires. De plus, les données sur l’évolution dans le temps de la prévalence de la dépression/anxiété et de l’utilisation des antidépresseurs durant la grossesse sont très peu disponibles dans la littérature. La Cohorte des Grossesses du Québec (CGQ) a été utilisée pour cette recherche et la thèse a été organisée en trois volets. Dans un premier volet, nous avons réalisé une étude descriptive pour étudier la prévalence et les tendances d’utilisation des antidépresseurs et de la dépression maternelle/anxiété durant la grossesse, sur la période allant de 1998 à 2015. La prévalence d’utilisation des antidépresseurs durant la grossesse a triplé, allant de 2,2 % en 1998 à 6,2 % en 2015, alors que la prévalence de dépression maternelle/anxiété a été multipliée par 1,3 (de 5 % en 1998 à 7 % en 2015). Le deuxième volet consistait à réaliser une étude utilisant le devis cas-témoins niché dans une cohorte pour évaluer si l’utilisation gestationnelle des antidépresseurs était associée à une augmentation du risque du diabète gestationnel. Nous avons trouvé que l’utilisation des antidépresseurs est associée à une augmentation du risque de diabète gestationnel (aOR = 1,19, IC 95% : 1,08-1,30) et particulièrement pour la venlafaxine (aOR = 1,27, IC 95% :1,09-1,49) et l’amitriptyline (aOR = 1,52, IC 95% :1,25-1,84). Le troisième volet consistait en une analyse de survie pour déterminer si différentes trajectoires d’utilisation d’antidépresseurs durant la grossesse, chez des femmes déprimées avant la grossesse pouvaient affecter le risque de dépression postpartum. Nos résultats montrent que les femmes exposées en continu durant la grossesse (aHR=1,69; IC à 95 % : 1,01-2,84), celles exposées au deuxième/troisième trimestre (aHR=2,56; 95 % CI : 1,33-4,90), et celles avec une exposition intermittente (aHR=2,41; 95 % CI : 1,59-3,66) ont un risque plus élevé de dépression postpartum que les femmes enceintes déprimées, non exposées pendant la gestation. A contrario, celles exposées uniquement au premier trimestre (aHR=1,35; IC à 95 % : 0,81-2,25) étaient moins à risque de dépression postpartum par rapport aux femmes non exposées. En conclusion, les antidépresseurs sont de plus en plus utilisés en grossesse et nous avons observé une augmentation modérée du risque de diabète gestationnel associé à leur utilisation, principalement pour la venlafaxine et l’amitriptyline. En ce qui concerne leur efficacité en vie réelle dans la prévention de la dépression postpartum, nous n’avons pas trouvé de diminution du risque pour les utilisatrices au sein d’une cohorte de femmes avec une dépression prénatale. Néanmoins, malgré certaines limites méthodologiques, ces résultats renforcent la nécessité d’une approche de traitement personnalisée pour chaque femme enceinte souffrant de dépression, afin de faire les meilleurs choix pour sa santé et celle de l’enfant à naitre. / Depression affects about 20% of women of childbearing age and about 5% to 15% of pregnant women. Anxiety disorders, often concomitant with maternal depression, are in the order of 15% during pregnancy. In recent years, gestational use of antidepressants has increased, despite the associated risks to mother and child reported in the literature. Maternal risks such as the risk of gestational diabetes and postpartum depression have been little studied with often contradictory results. In addition, data on the evolution over time of the prevalence of depression / anxiety and the use of antidepressants during pregnancy are very limited in the literature. The Quebec Pregnancy Cohort (QPC) was used for this research and the thesis was organized in three parts. In a first part, we carried out a descriptive study to determine the prevalence and the trends of use of antidepressants and maternal depression / anxiety during pregnancy. over the period from 1998 to 2015. We observed that the prevalence of antidepressants use during pregnancy has tripled, ranging from 2.2% in 1998 to 6.2% in 2015, while the prevalence of maternal depression / anxiety has increased by 1.3 (from 5% in 1998 to 7% in 2015). The second part consisted of carrying out a study using the nested case-control design to assess whether the gestational use of antidepressants was associated with an increased risk of gestational diabetes. We have found that the use of antidepressants is associated with an increased risk of gestational diabetes (aOR = 1.19, 95% CI: 1.08-1.30) and particularly for venlafaxine (aOR = 1.27, 95% CI: 1.09-1.49) and amitriptyline (aOR = 1.52, 95% CI: 1.25-1.84). The third part consisted of a survival analysis to determine whether different trajectories of antidepressant use during pregnancy in women depressed before pregnancy could affect the risk of postpartum depression. Our results show that women exposed continuously during pregnancy (aHR = 1.69; 95% CI: 1.01-2.84), those exposed in the second / third trimester (aHR = 2.56; 95% CI: 1.33-4.90), and those with intermittent exposure (aHR = 2.41; 95% CI: 1.59-3.66) have a higher risk of postpartum depression than depressed pregnant women, not exposed during gestation. Conversely, those exposed only in the first trimester (aHR = 1.35; 95% CI: 0.81-2.25) were less at risk of postpartum depression compared to unexposed women. In conclusion, antidepressants are increasingly used in pregnancy and we have observed a moderate increase in the risk of gestational diabetes associated with their use, mainly for venlafaxine and amitriptyline. Regarding their real-life efficacy in preventing postpartum depression, we found no decreased risk for users in a cohort of women with prenatal depression. Nonetheless, despite some methodological limitations, these results reinforce the need for a personalized treatment approach for each pregnant woman with depression, in order to make the best choices for her health and that of the unborn child.

L’asthme est l’une des pathologies chroniques les plus fréquemment rencontrées durant la grossesse, affectant environ 8% des femmes enceintes. Les lignes directrices pour le traitement de l’asthme affirment que le risque d’un développement non optimal du fœtus dû à un asthme mal maîtrisé est supérieur au risque associé à la prise de médicaments pour le traitement de l’asthme durant la grossesse. Des questions persistent par contre sur l’innocuité des hautes doses de corticostéroïdes inhalés (CSI) et très peu de données sont publiées pour les bêta2-agonistes à longue action (BALA). Un programme de recherche en deux volets a été développé afin de répondre à certaines de ces questions. Dans un premier volet, une cohorte de femmes asthmatiques accouchant au Québec de 1998 à 2008 a été assemblée à partir des bases de données de la Régie de l’assurance maladie du Québec et de MED-ÉCHO afin d’évaluer l’impact de la prise de CSI ou de BALA sur la prévalence de faible poids à la naissance (FPN), de prématurité et de bébé petit pour l’âge gestationnel (PAG). La cohorte était composée de 7376 grossesses dont 56,9% étaient exposées aux CSI et 8,8% aux BALA. Dans cette cohorte, l’utilisation de BALA n’était pas associée à des prévalences plus élevées de FPN (OR=0,81, IC95%:0,58–1,12), prématurité (OR=0,84, IC95%:0,61–1,15) ou PAG (OR=0,92, IC95%:0,70–1,20). Lors de la comparaison des BALA (salmétérol comparé au formotérol comme référence) la différence la plus importante était pour le PAG (OR=1,16, IC95%:0,67–2,02). Pour les CSI, une tendance à une augmentation de FPN, prématurité et PAG a été observée avec l’augmentation des doses. Le OR le plus élevé était pour une dose > 500 ug/jour (équivalent fluticasone) pour le FPN: (OR=1,57, IC95%:0,86–2,87). La comparaison des CSI les plus utilisés (fluticasone comparé au budésonide comme référence) montre des différences non statistiquement significatives avec la différence maximale observée pour le PAG (OR=1,10, IC95%:0,85–1,44). Dans un second volet, une sous-cohorte de femmes asthmatiques avec visites médicales pour exacerbation d’asthme au Centre hospitalier universitaire de Sherbrooke (CHUS) a été constituée pour comparer le traitement des exacerbations durant et hors grossesse. Les résultats montrent que le traitement par CS était moins fréquent et différé pour les femmes enceintes comparées aux femmes non-enceintes. Le traitement de maîtrise de l’asthme (CSI et/ou BALA) dans l’année précédant l’exacerbation était sous-optimal. Les résultats présentés dans cette thèse démontrent l’innocuité des BALA et des doses faibles à modérées de CSI pendant la grossesse pour les issues de FPN, prématurité et PAG alors que des études supplémentaires sont nécessaires afin d’évaluer l’innocuité des hautes doses de CSI. Une innocuité comparable entre les CSI (budésonide, fluticasone) et les BALA étudiés (formotérol, salmétérol) a également été démontrée. Les résultats montrent également un recours moindre aux CS pour le traitement des exacerbations d’asthme durant la grossesse comparativement à hors grossesse. Ces résultats sont un ajout important aux évidences permettant aux cliniciens et aux femmes enceintes asthmatiques de faire les meilleurs choix pour optimiser le traitement pharmacologique durant la grossesse. / Asthma is one of the most common chronic medical conditions encountered during pregnancy, affecting approximately 8% of pregnant women. Current asthma treatment guidelines emphasize the importance and safety of the use of asthma medications during pregnancy compared to the risk of poorly controlled asthma for the fetus. In the evaluation of the safety of asthma medications during pregnancy, the literature review shows that questions persist, amongst others, on the safety of high inhaled corticosteroids (ICSs) doses and that there is a paucity of data on the safety of long-acting beta2-agonists (LABAs). A two components research program was developed to answers some of these questions. In the first component, a cohort of asthmatic women giving birth from 1998 to 2008 was constructed from the Régie de l’assurance maladie du Québec (RAMQ) et de MED-ÉCHO databases to assess the impact of the use of long-acting β2-agonists (LABAs) and the dose of inhaled corticosteroids (ICSs) during pregnancy on the prevalence of low birth weight (LBW), preterm birth (PB), and small for gestational age (SGA). The cohort included 7,376 pregnancies: 8.8% exposed to LABAs and 56.9% exposed to ICSs. LABA use was not found to be associated with increased prevalence of LBW (OR=0.81; 95%CI: 0.58–1.12), PB (OR=0.84; 95%CI: 0.61–1.15), or SGA (OR=0.92; 95%CI: 0.70–1.20). In the LABAs comparison (salmeterol compared to formoterol as reference), the most important difference was observed for PAG (OR=1.16, 95%CI: 0.67–2.02). For the ICSs, increasing doses were associated with a trend of increased LBW, PB, and SGA. The maximal observed OR was for a dose > 500 ug/day (fluticasone-equivalent) for LBW: (OR=1.57, 95%CI: 0.86–2.87). The comparison of the most frequently used ICSs (fluticasone compared to budesonide as reference) revealed non-statistically significant differences with a maximal difference observed for SGA (OR=1.10, 95%CI: 0.85–1.44). In the second component, a sub-cohort of asthmatic women with medical visits for asthma exacerbations was constructed to compare the treatment of exacerbations during and outside of pregnancy. The results show a reduced and delayed use of systemic corticosteroids for the treatment of asthma exacerbations in women when pregnant than when non-pregnant. The preventive treatment of asthma (ICSs and/or BALAs) could also be optimized. The results presented in this thesis support the safety of the use during pregnancy of LABAs and low to moderate doses of ICSs for the outcomes of LBW, PB and SGA and point to the need for additional data on the safety of high ICS doses. A comparable safety between studied ICSs (budesonide and fluticasone) and BALAs (formoterol and salmeterol) was also demonstrated. We also observed a reduced and delayed use of systemic corticosteroids for the treatment of asthma exacerbations in women when pregnant than when non-pregnant.

L'eau potable comme source d'exposition aux perturbateurs endocriniens (PE) est peu étudiée, notamment chez les personnes vulnérables comme les femmes enceintes, dont les modes de consommation d'eau évoluent pendant la grossesse. Les objectifs de la thèse étaient i) déterminer s'il existe une relation entre l'exposition prénatale hydrique aux PE, et la prévalence d'enfants ayant un petit poids de naissance pour leur âge gestationnel (PPAG) ou prématurés tenant compte des facteurs socio-économiques ; ii) estimer pour la première fois en France les usages de l'eau potable pendant la grossesse.Trois études épidémiologiques issues d'une cohorte rétrospective, ont été réalisées auprès de 13654 femmes enceintes ayant accouché dans les Deux-Sèvres entre 2005 et 2010. Une exposition hydrique aux doses moyennes de nitrates au deuxième trimestre augmentait le risque de PPAG, particulièrement chez les femmes résidant dans des quartiers favorisés. En revanche, aucune relation significative entre une exposition prénatale hydrique à la 2-hydroxyatrazine et le risque de prématurité n'a été montrée.Les usages de l'eau potable ont été évalués par un questionnaire administré en face-à-face auprès de 132 femmes enceintes françaises de la cohorte prospective EDDS. La consommation d'eau pendant la grossesse était stable et comprenait plus d'eau du robinet que d'eau embouteillée. Afin de reconstituer la dose absorbée en PE, ces résultats devront être couplés à des dosages environnementaux et dans les matrices biologiques.Ces travaux confirment l'intérêt de l'approche interdisciplinaire en santé environnementale et celui de l'éducation relative à la santé environnementale. / Drinking-water as a source of exposure to endocrine disruptors, particularly in pregnant women whose water-use habits change during pregnancy, has seldom been studied. Our objectives were i) to study the possible relationship between prenatal exposure to endocrine disruptors in drinking water, socioeconomic factors and prevalence of neonates born small-for-gestational-age (SGA) or preterm birth ; ii) to estimate for the first time in France the water-use habits of pregnant women throughout pregnancy.Three epidemiologic studies from a retrospective cohort were carried out on 13,654 pregnant women who gave birth in Deux-Sèvres (France) between 2005 and 2010. An exposure to moderate dose of nitrates in drinking-water increased SGM risk, particularly for women living in less deprived areas. No relationship between prenatal exposure to 2-hydroxyatrazin in drinking-water and preterm birth risk was found.Water-use habits during pregnancy were assessed with a questionnaire on 132 women from the EDDS prospective cohort. Water ingestion was stable during pregnancy and tap water predominated over bottled water. In order to reconstitute the dose of pollutant intake from water, the results of this estimation by questionnaire will need to be merged with analytical dosages in waters and biological matrices.Our study confirms the interest of an interdisciplinary approach to environmental health and the key importance of education in that field.

La prématurité, définie par une naissance avant 37 semaines d’aménorrhées (SA), est une cause majeur de mortalité et de morbidité infantile. Comparés aux enfants nés à terme, les prématurés font face à des risques importants de troubles moteurs et cognitifs durant l'enfance, ainsi que de maladies chroniques et décès prématurés à l’âge adulte. La prématurité constitue un enjeu important de santé publique et en Europe, les taux varient entre 5 et 10%. Notre objectif pour cette thèse était de mieux comprendre les sources d’hétérogénéité des taux à l’échelle des pays. Dans un premier temps, nous avons effectué une revue exhaustive de la littérature qui montre que les caractéristiques maternelles, les pratiques médicales, et les méthodes d'estimation de l'âge gestationnel ont un impact sur les taux de prématurité. Cependant, ces facteurs n'expliquent pas l’ampleur des différences observées entre les pays. Puis, en utilisant des données sur les femmes enceintes, les nouveau-nés et les mort-nés dans 34 pays à revenus élevés de 1996 à 2010, nous avons établi que: 1) les différences d'enregistrement des naissances dans les pays à revenus élevés ont un impact limité sur les taux, sauf pour les naissances à 22-23 SA, 2) les tendances de PTB dans les pays sont associées à des variations plus importantes dans la distribution des âges gestationnels 3) et enfin, en utilisant les données d'un échantillon représentatif des naissances en France en 2010, qu’il existe des facteurs de risques maternels prénatals et socio-démographiques communs aux naissances avant terme (<37SA) et proche du terme à 37-38 SA. Viser à réduire les facteurs de risques de la naissance proche du terme et de la prématurité dans une approche conjointe pourrait apporter un nouvel élan à la prévention de la prématurité. Comparés aux enfants prématurés, les enfants nés proche du terme sont individuellement moins à risque, mais à l’échelle des pays ces enfants représentent environ une naissance sur quatre et ils contribuent de manière importante au fardeau de morbi-mortalité néonatale et infantile. Au niveau national, élargir les efforts de prévention de la prématurité à cette nouvelle population-cible pourrait avoir un plus grand impact sur la santé publique. / Preterm birth (PTB), defined as birth before 37 weeks, is a leading cause of infant mortality and morbidity. Compared to term infants, preterm infants face important risks of motor and cognitive impairments throughout childhood, as well as chronic diseases and premature death later in life. PTB represents a significant public health burden and in Europe, rates range between 5 and 10%. Such wide differences suggest that reductions may be possible, but there are few effective interventions, and these tend to target selected groups of high-risk pregnancies, based on clinical risk factors. Our aim for this thesis was to better appraise sources of population-level PTB rate variations and trends. First, we conducted an exhaustive review of the literature and found that maternal characteristics, reproductive policies, medical practices and methods of gestational age (GA) estimation affected PTB rates, but could not explain observed differences across countries. Next, using population-based data on pregnant women, newborns and stillbirths in 34 high-income countries from 1996 to 2010, we showed that: 1) reporting criteria for births and deaths affected PTB rates at early gestations and PTB rankings, but differences between countries with high and low rates are not just due to artefact 2) PTB trends were associated with broader shifts in countries’ gestational age GA distribution of births, and 3) using data from a representative sample of births in France in 2010, that there were shared maternal prenatal and socio-demographic risk factors for deliveries that did not reach full term, at 39 weeks GA. Our work confirms that recording differences in high-income countries have a limited impact on PTB rate variations. However, a broader focus on earlier delivery, including early term birth at 37-38 weeks, could shed light on the determinants of low PTB rates and provide a useful public health prevention paradigm.