Le cancer du sein est une pathologie fréquente pour lequel les examens TEP/TDM au ¹⁸F-FDG et IRM mammaire sont fréquemment réalisés en routine. Il existe cependant une sous-utilisation des informations apportées par chacune de ces techniques d'imagerie. En pratique, l’interprétation de ces examens est principalement basée sur l’analyse visuelle et l'analyse « quantitative » se résume généralement au SUVmax seul en TEP/TDM et à l’étude du rehaussement du signal après injection de produit de contraste en IRM mammaire (DCE-MRI). L’arrivée de nouvelles machines hybrides TEP/ IRM, nous a amené à évaluer l'apport d’une quantification avancée des images issues de chacune de ces modalités séparément et en combinaison. Cela rejoint un domaine en expansion « la radiomique » qui consiste à extraire un grand nombre de caractéristiques quantitatives des images médicales pour décrypter l’hétérogénéité tumorale ou améliorer la prédiction du pronostic.L’objectif de notre travail était d’étudier l’apport des données radiomiques extraites de l’imagerie TEP au ¹⁸F-FDG et de l’IRM avec injection de produit de contraste réalisées avant traitement pour caractériser l’hétérogénéité tumorale dans le cancer du sein, en prenant en compte les différents sous-types moléculaires de cancer du sein, à savoir les tumeurs luminales (Lum A, Lum B HER2- et Lum B HER2+), triple-négatives et HER2+. Une importance particulière a été portée sur la valeur prédictive des informations radiomiques extraites de ces 2 techniques d’imagerie pour prédire le pronostic dans un groupe de patientes traitées par chimiothérapie néo-adjuvante. L’influence de variations physiologiques telles que l’âge sur le calcul des données radiomiques dans le tissu mammaire normal et cancéreux séparément a également été explorée, de même que la variabilité multicentrique des index radiomiques. L’extraction de ces données radiomiques a été effectuée grace au logiciel LiFex développé au sein du laboratoire IMIV sur une base de données-patientes recueillie en rétrospective.Nous avons rapporté pour la première fois l’influence de l’âge sur le calcul des indices « radiomiques » en TEP dans le tissu mammaire sain dans 2 institutions différentes mais aussi dans les tumeurs mammaires notamment celle triple-négatives. Des associations significatives entre le « phénotype tumoral radiomique » en imagerie TEP et IRM et des données pronostiques reconnues dans le cancer du sein ont été mises en évidence. En outre, nous avons démontré l’existence d’une grande variabilité pour le « profil radiomique » en TEP parmi les tumeurs présentant le même sous-type moléculaire. Cela suggére l’existence d’informations non-redondantes au sein du « phénotype tumoral métabolique » de chaque tumeur mammaire défini par les données radiomiques. L’exploration de cette variabilité s’est révélée intéressante pour améliorer la prédiction de la réponse histologique chez les patientes avec des tumeurs triple-négatives traitées par chimiothérapie néo-adjuvante. Par ailleurs, les mesures effectuées dans la région mammaire péri-tumorale chez les patientes traitées par chimiothérapie néo-adjuvante se sont montrées prédictives pour les patientes avec des tumeurs Lum B HER2-. En IRM nous avons montré l’importance de standardiser la méthode de mesure des caractéristiques radiomiques. Nous avons observé que les caractéristiques radiomiques issues des images DCE-MRI étaient moins associées aux caractéristiques moléculaires des tumeurs et avaient une valeur prédictive moindre. Nous avons également proposé une nouvelle méthode relativement standardisée pour le calcul des données radiomiques en IRM mammaire avec des résultats intéressants mais cette méthode doit encore être optimisée. Cependant, nos résultats suggèrent que les données extraites de la totalité du volume tumorale en IRM compléteraient efficacement les caractéristiques radiomiques TEP et le sous-type moléculaire pour prédire la réponse à la chimiothérapie néo-adjuvante. / Breast cancer is a common disease for which ¹⁸F-FDG PET/CT and breast MRI are frequently performed in routine practice. However, the different information provided by each of these imaging techniques are currently under-exploited. Indeed, in routine the interpretation of these scans is mainly based on visual analysis whereas the « quantitative » analysis of PET/CT data is generally limited to the sole use of the SUVmax while in breast MRI, simple parameters to characterize tumor enhancement after injection of contrast medium are used. The advent of PET/MRI machines, calls for an evaluation of the contribution of a more advanced quantification of each of the modalities separately and in combination in the setting of breast cancer. This is along with the concept of « Radiomics » a field currently expanding and which consists in extracting many quantitative characteristics from medical images used in clinical practice to decipher tumor heterogeneity or improve prediction of prognosis. The aim of our work was to study the contribution of radiomic data extracted from ¹⁸F-FDG PET and MRI imaging with contrast injection to characterize tumor heterogeneity in breast cancer taking into account the different molecular subtypes of breast cancer, namely luminal (Lum A, Lum B HER2- and Lum B HER2 +), triple-negative and HER2 + tumors. In this context, we focused on the prediction of prognosis in patients treated with neo-adjuvant chemotherapy. The influence of physiological variations such as age on the calculation of radiomic data in normal breast and breast tumors separately was also explored, as well as the multi-center variability of radioman features. Radiomic features were extracted using the LiFex software developed within IMIV laboratory. The patient database used for the studies were all retrospective data. We reported for the first time the influence of age on the values of radiomic features in healthy breast tissue in patients recruited from 2 different institutions but also in breast tumors especially those with a triple-negative subtype. Similarly, significant associations between the radiomic tumor phenotype in PET and MRI imaging and well-established prognostic factors in breast cancer have been identified. In addition, we showed a large variability in the PET « radiomic profile » of breast tumors with similar breast cancer subtype suggesting complementary information within their metabolic phenotype defined by radiomic features. Moreover, taking into account this variability has been shown to be of particular interest in improving the prediction of pathological response in patients with triple-negative tumors treated with neoadjuvant chemotherapy. A peri-tumoral breast tissue region satellite to the breast tumor was also investigated and appeared to bear some prognostic information in patients with Lum B HER2- tumors treated with neoadjuvant chemotherapy. In MR, we demonstrated the need to harmonize the methods for radiomic feature calculation. Overall, we observed that radiomic features derived from MR were less informative about the molecular features of the tumors than radiomic features extracted from PET data and were of lower prognostic value. Yet, the combination of the enhanced tumor volume in MR with a PET radiomic feature and the tumor molecular subtype yielded enhanced the accuracy with which response to neoadjuvant therapy could be predicted compared to features from one modality only or molecular subtype only.

La cryopréservation engendre des dégradations variables de l’activité biologique et des fonctionnalités des bactéries lactiques, notamment chez Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus, un starter de l’industrie laitière. Le but de ce travail a été d’identifier les marqueurs cellulaires de cryorésitance et de cryosensibilité afin de mieux comprendre les mécanismes de dégradation sous-jacents et d’améliorer les performances industrielles des bactéries lactiques. La cryopresérvation a ici été considérée comme une combination de deux stress majoritaires : froid et osmotique. Une attention particulière a été portée à l’analyse de la membrane cellulaire, un site majeur de dégradation lié à la congélation, mais également à la paroi cellulaire et aux protéines. De plus, les cellules ont été analysées à différentes échelles d’observation, de la population jusqu’à la cellule unique, afin de quantifier l’hétérogénéité des propriétés cellulaires existant au sein de populations. Dans une première partie de ce travail, des conditions de culture ont été comparées pour identifier deux souches de L. bulgaricus présentant des résistances contrastées vis-à-vis de la congélation. Une analyse génomique comparative des souches a également été menée dans le but de fournir des pistes de compréhension de ces comportements différents. Dans une seconde partie, des propriétés membranaires des cellules ont été évaluées en réponse aux stress froid et osmotique : composition en acides gras, organisation au niveau des chaînes d’acides gras et des têtes phospholipidiques, et fluidité.Leur fluidité membranaire a également été caractérisée à une échelle subcellulaire par microscopie de fluorescence au moyen du rayonnement synchrotron, permettant la quantification des hétérogénéités inter- et intra-cellulaires. Enfin, un développement technique et méthodologique a été entrepris afin de permettre l’analyse de bactéries individuelles en milieu aqueux par spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier, et ainsi leur signature biochimique en conditions natives. Ces approches complémentaires et multidisciplinaires ont révélé l’existence de propriétés et d’organisation différentes de la membrane des deux souches de L. bulgaricus. Différents types d’interaction entre les molécules cryoprotectrices du milieu extracellulaire et la membrane des deux souches a été proposé, pouvant être à l’origine des dommages causés à la souche sensible. De plus, une hétérogénéité plus importante au sein de la population sensible a été identifiée, attribuée à des différences en termes de composition biochimique et d’organisation au niveau de la membrane et de la paroi. Finalement, ce travail suggère quelques marqueurs cellulaires d’évaluation de la cryorésistance des bactéries lactiques, et fournit des méthodes de caractérisation de l’hétérogénéité biochimique au sein des populations. Ceux-ci pourraient être appliqués à l’étude de toute autre étape critique du procédé de production des bactéries lactiques, et pourraient être utiles pour aller vers la production de ferments homogènes au niveau de leur résistance. / Cryopreservation leads to variable degradation of the biological activity and functionality among lactic acid bacteria (LAB), particularly Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus, a dairy starter of industrial relevance. The aim of this work was to identify cellular markers of cryoresistance or cryosensitivity for better understanding the mechanisms of cell cryoinjury and increasing LAB industrial performances. Cryopreservation was here considered as a combination of cold and osmotic stresses. A particular focus was given to the analysis of the cell membrane, recognised as a primary site of cryoinjury, but also of the cell wall and proteins. Moreover, cells were analysed from the population level down to the single-cell level to quantify the heterogeneity of cell properties within populations. In the first part of this work, bacterial cultivation conditions were compared to identify two L. bulgaricus strains with markedly different cell cryoresistance. Moreover, a comparative genomic analysis of the strains was performed to provide some clues for the explanation of their different behaviours. In the second part of this work, the membrane properties were evaluated in response to the cold and osmotic stresses: fatty acid composition, organisation of fatty acyl and phospholipid headgroups, and fluidity.Subcellular membrane fluidity was also characterised by fluorescence microscopy using synchrotron radiation, enabling the quantification of inter- and intra-cellular heterogeneities. Finally, original methodological and technical developments were undertaken to achieve the analysis of individual bacterial cells in an aqueous environment by Fourier transform infrared (FTIR) spectroscopy, for the analysis of the biochemical signature of cells under native conditions. These complementary multidisciplinary approaches revealed different properties and organisation of the membrane of both L. bulgaricus strains. It was proposed that different types of interaction between cryoprotectants of the extracellular matrix and the membrane of both strains could be at the origin of cryoinjury for the sensitive strain. Moreover, a high population heterogeneity characterised the cryosensitive strain, ascribed to differences in terms of biochemical composition and organisation of the membrane and cell wall. Altogether, this work suggests some cellular markers to evaluate LAB cryoresistance and provides methods to characterize population biochemical heterogeneity. These could be applied to any other stressful step of their production process, and should be useful for future production of homogeneous populations of resistant LAB.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

En raison des relations complexes entre les variables des systèmes biologiques, l’hétérogénéité des données biologiques pose un défi pour leur modélisation par des modèles mathématiques et statistiques. En réponse, étant conçus pour traiter des données multiniveaux et bruitées, les modèles à effets mixtes deviennent de plus en plus populaires en modélisation quantitative de systèmes biologiques. L'objectif de cette thèse est de présenter l’application de modèles à effets mixtes à différents systèmes biologiques. Le deuxième chapitre de ce mémoire vise à déterminer la relation entre la cote de qualité du sirop d'érable, divers indicateurs de qualité couramment obtenus par les producteurs ainsi qu'un nouvel indicateur, le COLORI, et la concentration en acides aminés (AA). Pour cela, nous avons créé deux modèles à effets mixtes : le premier est un modèle ordinal qui prédit directement la cote de qualité du sirop d'érable en utilisant la transmittance, COLORI et AA ; le deuxième modèle est un modèle non linéaire qui prédit la concentration en AA en utilisant COLORI avec le pH comme approximation temporelle. Nos résultats montrent que la concentration en AA est un bon prédicteur de la qualité du sirop d'érable et que COLORI est un bon prédicteur de la concentration en AA. Le troisième chapitre traite de l’utilisation d’un modèle de la pharmacocinétique de population (PopPK) pour décrire la dynamique de l'estradiol dans un modèle de pharmacologie quantitative des systèmes (QSP) de la différenciation des cellules mammaires en cellules myoépithéliales afin de capturer l'hétérogénéité de la population de patients. Nous avons trouvé que la composante PopPK du modèle QSP n’a pas ajoutée de grande variation dans la dynamique de patients virtuels, ce qui suggère que le modèle QSP inclut intrinsèquement l'hétérogénéité. Dans l'ensemble, ce mémoire démontre l'application de modèles à effets mixtes au systèmes biologiques pour comprendre l'hétérogénéité des données biologiques. / Modelling biological systems with mathematical models has been a challenge due to the tendency for biological data to be heavily heterogeneous with complex relationships between the variables. Mixed effects models are an increasingly popular choice as a statistical model for biological systems since it is designed for multilevel data and noisy data. The aim of this thesis is to showcase the range of usage of mixed effects modelling for different biological systems. The second chapter aims to determine the relationship between maple syrup quality rating and various quality indicator commonly obtained by producers as well as a new indicator, COLORI, and amino acid (AA) concentration. For this, we created two mixed effects models: the first is an ordinal model that directly predicts maple syrup quality rating using transmittance, COLORI and AA; the second model is a nonlinear model that predicts AA concentration using COLORI with pH as a time proxy. Our models show that AA concentration is a good predictor for maple syrup quality, and COLORI is a good predictor for AA concentration. The third chapter involves using a population pharmacokinetics (PopPK) model to estimate estradiol dynamics in a quantitative systems pharmacokinetics (QSP) model for mammary cell differentiation into myoepithelial cells in order to capture population heterogeneity among patients. Our results show that the QSP model inherently includes heterogeneity in its structure since the added PopPK estradiol portion of the model does not add large variation in the estimated virtual patients. Overall, this thesis demonstrates the application of mixed effects models in biology as a way to understand heterogeneity in biological data.

Élucider l'importance relative des processus neutres ou sélectifs à la base de la variation génétique et phénotypique demeure une problématique fondamentale en écologie évolutive. Un sujet d'intérêt dans ce domaine de recherche tourne autour du rôle de la plasticité phénotypique: est-ce que la plasticité représente une alternative neutre à l'adaptation aux environnements divergents ou est-ce que la plasticité peut même faciliter le processus d'évolution adaptative? Dans cette thèse, j'essaie d'explorer ces thèmes en étudiant les dèmes parapatriques d'épinoche à trois épines. L'épinoche (Gasterosteus aculeatus) est devenu une organisme modèle en écologie évolutive, grâce aux exemples répliqués de divergence morphologique, suite à sa colonisation en eau douce partout dans son aire de répartition. Cependant, la divergence adaptative n'est pas un phénomène universel, et le potentiel plastique chez ce modèle semble avoir été négligé dans des études récentes. L'estuaire du fleuve St-Laurent se présente comme un système idéal pour étudier les dynamiques évolutives sur une échelle contemporaine, grâce à son age relativement récent et son écosystème défini par une variation environnementale clinale et discrète. Pour ces recherches, j'utilise une combinaison d'observations et d'expériences pour décrire la variation au sein d'une population naturelle, ainsi qu'inférer les mécanismes responsables. Une analyse des données multi-locus et géoréférencées à l'aide d'un modèle bayésien a révélé que le paysage génétique est divisé prinicpalement en deux zones, eau douce et eau salée. Une modélisation des données écologiques a démontrée aussi que la plus grande proportion de la variation génétique (31,5%) est associée avec la co-variation environnementale. Les normes de réaction pour la survie confirment que les dèmes sont adaptés aux conditions de salinité locale. Des analyses comparatives en génétique quantitative du niveau d'expression des gènes candidats pour l'osmorégulation suggèrent un mécanisme putatif responsable pour la divergence adaptative. L'enzyme ATP-ase sodium-potassium (ATP 1 Al) est ciblée comme un candidat pour l'osmorégulation en eau douce. En plus de la variation héréditaire pour son expression, le niveau d'expression pour ce gène semble être corrélé avec un indice de fitness. Les dèmes se différencient aussi dans la fréquence des alleles, ainsi que dans les fréquences de divers groupes de parasites. Une analyse des substitutions nucléotidiques a indiqué de forts signaux de sélection naturelle, surtout chez le dème eau douce. Les relations entre les données par rapport aux niveaux de parasitisme ainsi que de diversités génétique en gènes immunitaires étaient indicatrices de sélection balancée. Par contre, les signaux pour la sélection des partenaires en fonction de la diversité CMH étaient faibles, et sembleraient être dépendants du contexte environnemental. Les individus provenant des deux dèmes, eau douce ou maritime, ressemblent à la forme ancestrale pour le nombre de plaques latérales. La morphologie corporelle différait entre les dèmes, mais plus entre les sexes. Quoiqu'il y ait de la variation héréditaire pour la morphologie, j'ai trouvé aucun indice de sélection diversifié entre dèmes, ce qui suggère que la variation entre dèmes était en relation avec de la plasticité phénotypique. Ensemble, ces données soulignent l'importance de considérer les traits autre que morphologiques, surtout les traits intrinsèquement plastiques tels que la physiologie, en écologie évolutive.

L'objectif de ce travail de thèse est de prendre en compte à la fois l'hétérogénéité, l'anisotropie et des incertitudes dans la simulation 3D de la propagation d'ondes élastiques. Pour ce faire, dans un premier temps, on modélise le champ de propriétés mécaniques, ici le champ de tenseur d'élasticité, par un modèle de champ stochastique 3D des matrices définie-positives. La construction de ce modèle de champ est essentiellement fondée sur celle de Soize [2008]. Notre modèle conserve ainsi les propriétés principales du modèle de Soize comme le paramétrage minimal contrôlant l'amplitude de la fluctuation et la taille caractéristique de la variabilité spatiale, le comportement local a priori arbitrairement anisotrope (anisotropie triclinique) et les propriétés mathématiques fondamentales. De plus, un nouveau paramètre est introduit dans ce modèle pour imposer un niveau d'anisotropie moyen souhaité. Dans un deuxième temps, on effectue des adaptations du code de calcul d'éléments finis spectraux, à savoir le code parallèle SPEC3D, afin d'une part de générer les réalisations du champ stochastique du tenseur d'élasticité et d'autre part de prendre en compte l'anisotropie dans la résolution numérique du problème élastodynamique. Des études paramétriques utilisant SPEC3D sont ensuite réalisées mettant en évidence les influences de l'anisotropie et des paramètres d'hétérogénéité sur la propagation d'ondes sismiques. En particulier, elles démontrent une dépendance directe entre la longueur de corrélation du champ de propriétés et le temps caractéristique d'apparition de la diffusion. Ce régime se manifeste par l'équipartition d'énergie entre les mouvements irrotationnels et rotationnels.

L'objectif de ce travail de thèse est de prendre en compte à la fois l'hétérogénéité, l'anisotropie et des incertitudes dans la simulation 3D de la propagation d'ondes élastiques. Pour ce faire, dans un premier temps, on modélise le champ de propriétés mécaniques, ici le champ de tenseur d'élasticité, par un modèle de champ stochastique 3D des matrices définie-positives. La construction de ce modèle de champ est essentiellement fondée sur celle de Soize [2008]. Notre modèle conserve ainsi les propriétés principales du modèle de Soize comme le paramétrage minimal contrôlant l'amplitude de la fluctuation et la taille caractéristique de la variabilité spatiale, le comportement local a priori arbitrairement anisotrope (anisotropie triclinique) et les propriétés mathématiques fondamentales. De plus, un nouveau paramètre est introduit dans ce modèle pour imposer un niveau d'anisotropie moyen souhaité. Dans un deuxième temps, on effectue des adaptations du code de calcul d'éléments finis spectraux, à savoir le code parallèle SPEC3D, afin d'une part de générer les réalisations du champ stochastique du tenseur d'élasticité et d'autre part de prendre en compte l'anisotropie dans la résolution numérique du problème élastodynamique. Des études paramétriques utilisant SPEC3D sont ensuite réalisées mettant en évidence les influences de l'anisotropie et des paramètres d'hétérogénéité sur la propagation d'ondes sismiques. En particulier, elles démontrent une dépendance directe entre la longueur de corrélation du champ de propriétés et le temps caractéristique d'apparition de la diffusion. Ce régime se manifeste par l'équipartition d'énergie entre les mouvements irrotationnels et rotationnels.

L’explosion du nombre de séquences permet à la phylogénomique, c’est-à-dire l’étude des liens de parenté entre espèces à partir de grands alignements multi-gènes, de prendre son essor. C’est incontestablement un moyen de pallier aux erreurs stochastiques des phylogénies simple gène, mais de nombreux problèmes demeurent malgré les progrès réalisés dans la modélisation du processus évolutif. Dans cette thèse, nous nous attachons à caractériser certains aspects du mauvais ajustement du modèle aux données, et à étudier leur impact sur l’exactitude de l’inférence. Contrairement à l’hétérotachie, la variation au cours du temps du processus de substitution en acides aminés a reçu peu d’attention jusqu’alors. Non seulement nous montrons que cette hétérogénéité est largement répandue chez les animaux, mais aussi que son existence peut nuire à la qualité de l’inférence phylogénomique. Ainsi en l’absence d’un modèle adéquat, la suppression des colonnes hétérogènes, mal gérées par le modèle, peut faire disparaître un artéfact de reconstruction. Dans un cadre phylogénomique, les techniques de séquençage utilisées impliquent souvent que tous les gènes ne sont pas présents pour toutes les espèces. La controverse sur l’impact de la quantité de cellules vides a récemment été réactualisée, mais la majorité des études sur les données manquantes sont faites sur de petits jeux de séquences simulées. Nous nous sommes donc intéressés à quantifier cet impact dans le cas d’un large alignement de données réelles. Pour un taux raisonnable de données manquantes, il appert que l’incomplétude de l’alignement affecte moins l’exactitude de l’inférence que le choix du modèle. Au contraire, l’ajout d’une séquence incomplète mais qui casse une longue branche peut restaurer, au moins partiellement, une phylogénie erronée. Comme les violations de modèle constituent toujours la limitation majeure dans l’exactitude de l’inférence phylogénétique, l’amélioration de l’échantillonnage des espèces et des gènes reste une alternative utile en l’absence d’un modèle adéquat. Nous avons donc développé un logiciel de sélection de séquences qui construit des jeux de données reproductibles, en se basant sur la quantité de données présentes, la vitesse d’évolution et les biais de composition. Lors de cette étude nous avons montré que l’expertise humaine apporte pour l’instant encore un savoir incontournable. Les différentes analyses réalisées pour cette thèse concluent à l’importance primordiale du modèle évolutif. / The explosion of sequence number allows for phylogenomics, the study of species relationships based on large multi-gene alignments, to flourish. Without any doubt, phylogenomics is essentially an efficient way to eliminate the problems of single gene phylogenies due to stochastic errors, but numerous problems remain despite obvious progress realized in modeling evolutionary process. In this PhD-thesis, we are trying to characterize some consequences of a poor model fit and to study their impact on the accuracy of the phylogenetic inference. In contrast to heterotachy, the variation in the amino acid substitution process over time did not attract so far a lot of attention. We demonstrate that this heterogeneity is frequently observed within animals, but also that its existence can interfere with the quality of phylogenomic inference. In absence of an adequate model, the elimination of heterogeneous columns, which are poorly handled by the model, can eliminate an artefactual reconstruction. In a phylogenomic framework, the sequencing strategies often result in a situation where some genes are absent for some species. The issue about the impact of the quantity of empty cells was recently relaunched, but the majority of studies on missing data is performed on small datasets of simulated sequences. Therefore, we were interested on measuring the impact in the case of a large alignment of real data. With a reasonable amount of missing data, it seems that the accuracy of the inference is influenced rather by the choice of the model than the incompleteness of the alignment. For example, the addition of an incomplete sequence that breaks a long branch can at least partially re-establish an artefactual phylogeny. Because, model violations are always representing the major limitation of the accuracy of the phylogenetic inference, the improvement of species and gene sampling remains a useful alternative in the absence of an adequate model. Therefore, we developed a sequence-selection software, which allows the reproducible construction of datasets, based on the quantity of data, their evolutionary speed and their compositional bias. During this study, we did realize that the human expertise still furnishes an indispensable knowledge. The various analyses performed in the course of this PhD thesis agree on the primordial importance of the model of sequence evolution.

Notre travail se penche sur le financement de la formation professionnelle continue tel qu'il a été négocié par les partenaires sociaux dans les pays européens post-fordistes. A travers une approche des associations patronales centrée sur la distribution inégale des ressources entre grandes firmes et PME, nous montrons que l'émergence d'une gestion corporatiste (les fonds de mutualisation) peut s'interpréter comme le résultat d'alliances inter-classes entre les syndicats, les associations patronales et les PME, contre les grandes entreprises. Bien que nous mobilisions un corpus centré sur les employeurs à l’image de ce que fait l'approche en termes de Variétés du Capitalisme (VoC – Hall et Soskice, 2001), la thèse soutenue est plus proche de l’institutionnalisme historique de l'Ecole française de la Régulation. En effet, l'attention accordée à l'hétérogénéité des firmes et au rôle du politique est difficilement compatible avec l’institutionnalisme rationnel de la VoC et sa conception des associations patronales comme simples outils de coordination des firmes / Our work tackles the issue of the financing of the continuous vocational training as it has been negotiated by social partners in the post-fordist European countries. The reflection is centered on the unequal distribution of resources among the large and small firms affiliated to employer associations. It is shown that the emergence of a corporatist governance (the training funds) can be interpreted as the result of cross-class coalitions between trade unions, employer association and SMEs, against big companies. Although we mobilize a theoretical corpus centered on employers as the ‘Varieties of Capitalism’ approach does (VoC – Hall and Soskice, 2001), our dissertation is closer to the historical institutionalism of the French Régulation School. Indeed, the attention granted to the firms’ heterogeneity and to the role of politics is hardly compatible with the VoC rational institutionalism and its conception of employer organizations as mere employer coordination instruments.

Il a été démontré que l’hétérotachie, variation du taux de substitutions au cours du temps et entre les sites, est un phénomène fréquent au sein de données réelles. Échouer à modéliser l’hétérotachie peut potentiellement causer des artéfacts phylogénétiques. Actuellement, plusieurs modèles traitent l’hétérotachie : le modèle à mélange des longueurs de branche (MLB) ainsi que diverses formes du modèle covarion. Dans ce projet, notre but est de trouver un modèle qui prenne efficacement en compte les signaux hétérotaches présents dans les données, et ainsi améliorer l’inférence phylogénétique. Pour parvenir à nos fins, deux études ont été réalisées. Dans la première, nous comparons le modèle MLB avec le modèle covarion et le modèle homogène grâce aux test AIC et BIC, ainsi que par validation croisée. A partir de nos résultats, nous pouvons conclure que le modèle MLB n’est pas nécessaire pour les sites dont les longueurs de branche diffèrent sur l’ensemble de l’arbre, car, dans les données réelles, le signaux hétérotaches qui interfèrent avec l’inférence phylogénétique sont généralement concentrés dans une zone limitée de l’arbre. Dans la seconde étude, nous relaxons l’hypothèse que le modèle covarion est homogène entre les sites, et développons un modèle à mélanges basé sur un processus de Dirichlet. Afin d’évaluer différents modèles hétérogènes, nous définissons plusieurs tests de non-conformité par échantillonnage postérieur prédictif pour étudier divers aspects de l’évolution moléculaire à partir de cartographies stochastiques. Ces tests montrent que le modèle à mélanges covarion utilisé avec une loi gamma est capable de refléter adéquatement les variations de substitutions tant à l’intérieur d’un site qu’entre les sites. Notre recherche permet de décrire de façon détaillée l’hétérotachie dans des données réelles et donne des pistes à suivre pour de futurs modèles hétérotaches. Les tests de non conformité par échantillonnage postérieur prédictif fournissent des outils de diagnostic pour évaluer les modèles en détails. De plus, nos deux études révèlent la non spécificité des modèles hétérogènes et, en conséquence, la présence d’interactions entre différents modèles hétérogènes. Nos études suggèrent fortement que les données contiennent différents caractères hétérogènes qui devraient être pris en compte simultanément dans les analyses phylogénétiques. / Heterotachy, substitution rate variation across sites and time, has shown to be a frequent phenomenon in the real data. Failure to model heterotachy could potentially cause phylogenetic artefacts. Currently, there are several models to handle heterotachy, the mixture branch length model (MBL) and several variant forms of the covarion model. In this project, our objective is to find a model that efficiently handles heterotachous signals in the data, and thereby improves phylogenetic inference. In order to achieve our goal, two individual studies were conducted. In the first study, we make comparisons among the MBL, covarion and homotachous models using AIC, BIC and cross validation. Based on our results, we conclude that the MBL model, in which sites have different branch lengths along the entire tree, is an over-parameterized model. Real data indicate that the heterotachous signals which interfere with phylogenetic inference are generally limited to a small area of the tree. In the second study, we relax the assumption of the homogeneity of the covarion parameters over sites, and develop a mixture covarion model using a Dirichlet process. In order to evaluate different heterogeneous models, we design several posterior predictive discrepancy tests to study different aspects of molecular evolution using stochastic mappings. The posterior predictive discrepancy tests demonstrate that the covarion mixture +Γ model is able to adequately model the substitution variation within and among sites. Our research permits a detailed view of heterotachy in real datasets and gives directions for future heterotachous models. The posterior predictive discrepancy tests provide diagnostic tools to assess models in detail. Furthermore, both of our studies reveal the non-specificity of heterogeneous models. Our studies strongly suggest that different heterogeneous features in the data should be handled simultaneously.