Le CD81 est une molécule de surface appartenant à la superfamille des tetraspanines. Son rôle pronostique a été précédemment étudié dans les pathologies lymphoïdes, dont le myélome multiple où son expression est associée à un pronostic péjoratif. A ce jour, ce marqueur n'a pas été étudié dans les leucémies aiguës myéloïdes (LAM). Nous avons étudié l'expression membranaire du CD81 sur les blastes de LAM au diagnostic, son association aux autres caractéristiques des LAM et sa potentielle influence sur la survie des patients sur une cohorte de 134 patients traités par chimiothérapie intensive.Le CD81 a été retrouvé chez 92 patients sur 134 (69%). Les patients exprimant ce marqueur avaient une leucocytose initiale plus élevée (p=0.02) et présentaient une cytogénétique intermédiaire ou défavorable (p<0.001). L'expression du CD81 avait un impact négatif sur la survie des patients (survie sans évènements (EFS), survie globale (OS), survie sans rechute (RFS)) en analyse uni- (p<0.001) et multivariées (p=0.003, 0.002 and <0.001 respectivement).De plus, le CD81 avait un impact négatif sur l'OS des patients avec une mutation de NPM1 (p=0.01) et chez les patients du groupe cytogénétique favorable (p=0.002) selon la classification ELN.Les anomalies du cycle cellulaire étant associées à la chimiorésistance, la croissance tumorale et l'agressivité de la pathologie, nous avons étudié l'expression du Ki67 sur les blastes de LAM au diagnostic. Ainsi, 10 prélèvements médullaires de patients avec une faible expression du CD81 par les blastes (moins de 20% de positivité) et 10 prélèvements avec une forte expression du marqueur ont été étudiés. Nous avons pu démontrer une expression significativement inférieure du Ki67 sur les blastes CD81 positifs par rapport aux blastes CD81 négatifs (p<0.001), suggérant ainsi un rôle potentiel du CD81 dans le contrôle du cycle cellulaire. De plus, nous nous sommes intéressés au rôle du CD81 dans la chimiorésistance et sur les différentes voies de signalisation cellulaire en étudiant le profil d'expression génique.En conclusion, le CD81 semble être un nouveau marqueur pronostique des LAM ainsi qu'une cible potentielle de traitement de ces pathologies. / CD81 is a cell surface protein which belongs to the tetraspanin family. While in multiple myeloma its expression on plasma cells is associated with worse prognosis, this has not yet been explored in acute myeloid leukemia (AML). We measured membrane expression of CD81 on AML cells at diagnosis, evaluated its association with AML characteristics and its influence on patient outcome after intensive chemotherapy in a cohort of 134 patients. CD81 was detected in 92/134 (69%) patients. Patients with AML expressing CD81 had elevated leukocyte count (p=0.02) and were more likely classified as intermediate or adverse-risk by cytogenetics (p<0.001). CD81 expression had a negative impact on survival (event-free [EFS], overall [OS] and relapse-free survival [RFS]) in univariate (p<0.001) and in multivariate analyses (p=0.003, 0.002 and <0.001, respectively). CD81 has a negative impact on OS in patients with NPM1 mutation (p=0.01) and in favorable risk patients by European Leukemia Net (ELN) classification (p=0.002).Since aberrations in cell cycle signaling can cause drug resistance, tumor growth and aggressiveness we measured Ki67 on primary blast cells from AML patients. We considered 10 bone marrow samples from AML patients with either weak CD81 expression (less than 20% of blast cells) or 10 bone marrow samples with strong CD81 expression on blasts. We found a significant lower ki67 expression on blast cells from CD81 positive patients compared with those from CD81 negative patients (p<0.001), indicating a potential role of CD81 in cell cycle control. Furthermore, we investigated the role of CD81 in chemotherapy resistance and investigated potentially implicated signaling pathways by gene expression profiling.In conclusion, the cell surface marker CD81 may be a new prognostic marker for diagnostic risk classification and a new potential therapeutic target for drug development in AML.

L’importance écologique et agronomique des abeilles sauvages dans les paysages agricoles rend cruciale la gestion de ces insectes pollinisateurs. Les abeilles sauvages utilisent plusieurs habitats dans les paysages agricoles, comme les milieux semi-naturels (bois, haies, prairies permanentes), mais aussi les parcelles agricoles. L’objectif de ce travail est de caractériser la structure des communautés de pollinisateurs et le succès de pollinisation le long de gradients de composition et de configuration des milieux semi-naturels ainsi que d’intensité des pratiques agricoles à l’échelle paysagère. Par une approche basée sur les trais écologiques, traduisant des différences d’utilisation des ressources par les abeilles sauvages, nous avons mis en évidence que i) les abeilles sauvages peu mobiles, les espèces solitaires mais aussi les espèces terricoles (nids souterrains) sont plus abondantes dans des parcelles agricoles entourées d’une forte proportion de prairies permanentes faiblement fragmentées, ii) les parcelles entourées d’une forte quantité de lisières forestières présentent une abondance plus importante d’espèces peu mobiles, d’espèces tardives, sociales et polylectiques, iii) les espèces oligolectiques sont filtrées (exclues) dans les paysages fortement boisés car ce sont des espèces profitant de ressources fournies par la mosaïque cultivée. Nous avons aussi mis en évidence que l’effet positif de la proportion en milieux semi-naturels sur la diversité des abeilles sauvages était plus important dans des paysages à la mosaïque agricole gérée de façon intensive. Nous montrons par ailleurs que l’intensité locale des pratiques agricoles peut autant influencer la diversité des abeilles sauvages que la proportion de milieux semi-naturels environnants. Enfin, nous montrons que, suivant les situations, l’abondance des espèces d’abeilles sauvages dominantes ou la présence d’un assemblage d’espèces peu communes peut expliquer le succès de pollinisation. Il semblerait que, dans le cas où le succès de pollinisation répond à l’occurrence d’espèces peu communes, la proportion de milieux semi-naturels aurait une influence positive sur le succès de pollinisation par les abeilles sauvages. Ce travail de thèse démontre l’importance d’espèces peu communes, dépendantes des milieux semi-naturels, pour le succès de pollinisation mais aussi la relation positive entre l’abondance de certains groupes d’espèces et la proportion de milieux semi-naturels. Ce travail permet donc de soutenir l’hypothèse selon laquelle les milieux semi-naturels sont garants du maintien de la diversité des abeilles sauvages et des services rendus par ces dernières. Cependant, l’effet positif des milieux semi-naturels sur la diversité des abeilles sauvages est variable, puisque il dépend des pratiques agricoles à l’échelle locale et paysagère. Les préconisations d’aménagement paysager et de modifications des pratiques ne peuvent donc être faites indépendamment les unes des autres. / The ecological and agricultural importance of wild bees in farmlands stresses the needs for management strategies for these insect pollinators. Wild bees use multiple habitats in agricultural landscapes, such as semi-natural habitats (woodlands, hedgerows, permanent grasslands) and crop fields. This study aims to characterize the community structure of wild bees and assess pollination delivery along gradients of landscape heterogeneity – based on the composition and configuration of semi-natural habitats – and landscape-wide intensity of farming practices. Using a trait-based approach, based on traits determining resource-use by wild bee species, we showed that i) the least mobile species, solitary bees and ground-nesting species were more abundant in crop fields surrounded by large amounts of little-fragmented permanent grasslands, ii) crop fields surrounded by high amount of woodland edges supported a greater abundance of little-mobile bee species, late-emerging bees, social bees and polylectic bees, iii) oligolectic bee species were filtered out in highly forested landscapes, because these species could thrive on resources provided by the crop mosaic. We also found that the positive effect of the proportion of semi-natural habitats on bee diversity was greater in landscapes with intensively managed crop mosaic. Moreover, we showed that the local intensity of farming practices had as much influence on bee diversity as the proportion of semi-natural habitats. Finally, we showed that, depending on situations, the abundance fluctuations of dominant bee species or the occurrence of an assemblage of uncommon bee species can explain variations in pollination success. In the cases where pollination success responded to the occurrence of uncommon species, the proportion of semi-natural habitats had a positive influence on pollination delivery provided by wild bees. This study shows the importance of some uncommon species, dependent on semi-natural habitats, for pollination delivery but also the positive relationship between the abundance of some species groups and the proportion of semi-natural habitats. This work therefore confirms the hypothesis that semi-natural habitats sustain the diversity of wild bee communities and pollination delivery. However, the positive effect of semi-natural habitats on bee diversity depends on farming practices at the local and landscape scale. Therefore, recommendations on the management of landscape heterogeneity and changes in farming practices cannot be given independently from each other.

Dans ce travail, la nanoindentation et la Microscopie à Force Atomique ont été utilisées pour déterminer les caractéristiques mécaniques et morphologiques de l'os cortical aux échelles micro et nanoscopique. Les propriétés mécaniques qui dépendent du temps, élastique et plastique ont été quantifiées par nanoindentation en utilisant une méthode spécifique. Les essais ont été réalisés sur trois différentes espèces d'os cortical. Dans un premier temps, l'os du rat fut utilisé pour quantifier l"évolution des propriétés mécaniques de la croissance à la sénescence. La variation des propriétés mécaniques avec l'âge fut démontrée et sa corrélation avec les propriétés physico-chimiques établie. Les équations de prédiction ont été proposées afin de décrire le comportement mécanique puis pour quantifier un âge de maturation apparent pour chaque propriété. Dans un deuxième temps, le comportement mécanique qui dépend du temps a été examiné sur l'os humain. Les systèmes Haversiens avec différents contenus du minéral furent identifiés à partir d'images ESEM. Les résultats démontrent l'hétérogénéité mécanique des systèmes Haversiens et l'influence des propriétés mécaniques qui dépendent du temps sur l'anisotropie de l'os. Enfin, l'os bovin fut utilisé pour quantifier les effets mécaniques et morphologiques du processus de déminéralisation. Le résidu organique de l'os déminéralisé présente un comportement mécanique quasi-isotrope. Les images AFM montrent que les fibres de collagène sont orientées dans une direction privilégiée. Les données obtenues pourront servir à développer des matériaux biomimétiques et à établir des lois de comportement multi-échelles de l'os cortical. / Bone is a dynamical, anisotropic, hierarchical, inhomogeneous and time-dependent biological material. At the micro and nano scales, their mechanical and structural characterizations are still being a challenging topic. Nanoindentation and Atomic Force Microscopy are used to assess the mechanical and morphological characteristics of cortical bones. Time-dependent, elastic and plastic mechanical properties were computed using the nanoindentation method proposed by (Mazeran et al., 2012). Experiments were performed on different species of bones for different conditions. Wistar rat femoral cortical bone was used to assess the evolution of the mechanical properties in a life span model (from growth to senescence). The variation of the mechanical properties with age was evidenced and their correlation with physico-chemical properties was established. Then, prediction equations were proposed to describe these behaviours. From these equations, it is possible to estimate an apparent maturation age for each mechanical property. Our findings suggest maturation age is earlier and growth rate are higher for elastic properties than for time-dependent mechanical properties. Time-dependent mechanical behaviour of Human femoral cortical bones were assessed considering its heterogeneity. Haversian systems with different apparent mineral content were identified by means of their apparent grey levels obtained from ESEM images. Results prove the mechanical heterogeneity of the Haversian systems and highlight the influence of the time-dependent mechanical properties in the anisotropic behaviour of bone. Bovine femoral cortical bone was used to quantify the mechanical and morphological effects of the demineralization process. Bone seems to have a quasi-isotropic mechanical behaviour after mineral loss. AFM images of the remaining organic components show that collagen fibrils are oriented in a possible privileged direction. According to our knowledge, few investigations have been performed simultaneously on mechanical, morphological and physico-chemical properties of bone. All these results provide a better understanding of the interactions of the collagen-mineral matrix, bone remodelling and their influence especially in the time-dependent mechanical response. Data reported in this work could be useful to develop and to improve multi-scale bone models and multi-scale constitutive laws for cortical bone.

Les glioblastomes sont les tumeurs primitives cérébrales les plus fréquentes chez l’adulte et les plus agressives. L’objectif de cette thèse était de mieux comprendre l’hétérogénéité qui caractérise les glioblastomes et qui pourrait être en partie responsable de leur mauvais pronostic. Ainsi, nous avons mis en évidence une corrélation entre une localisation tumorale et un profil moléculaire particulier. De plus, l’utilisation de deux lignées cellulaires souches de glioblastomes établies au laboratoire, nous a permis de réaliser le criblage d’une banque chimique et de proposer la proscillaridine A, appartenant à la famille des glycosides cardiaques, comme un agent anti-tumoral potentiel. Par ailleurs, nous avons identifié une sialyltransférase, la ST8Sia III, comme responsable de la biosynthèse de l’antigène souche A2B5. La surexpression de la ST8Sia III par les cellules souches cancéreuses fait d’elle une possible cible thérapeutique. L’ensemble des travaux rapportés ici contribue à améliorer les connaissances sur la gliomagenèse, à proposer des cibles thérapeutiques potentielles et de nouvelles stratégies de traitement des glioblastomes. / Glioblastomas are the most frequent and aggressive primary brain tumors in adult. This thesis aimed to better understand the heterogeneity that characterizes glioblastomas and which could be partly responsible for their poor prognosis. We highlighted a relationship between tumor location and a specific molecular profile. Further, using two glioblastoma stem cell lines, we realized the screening of a chemical library and we proposed the proscillaridin A, a cardiac glycoside, as a new anti-tumoral molecule. Besides, we identified a sialyltransferase, ST8sia III, which produces A2B5 antigen. Overexpression recording in cancer stem cells, suggested that ST8Sia III could be considered as a potential therapeutic target. All this work contributes towards a better understanding of gliomagenesis and points out potential therapeutic targets. At last, we propose new therapeutic strategies in glioblastoma.

La quantité de gaz résiduels présents dans le cylindre d’un moteur à combustion interne a une influence important sur son fonctionnement (combustion, rendement, émissions,..) particulièrement en allumage commandé. Aujourd’hui, il est possible de modifier cette quantité, notamment grâce à des systèmes de distribution variable. Cependant, la détermination expérimentale de la quantité de résiduels et l’estimation à partir de modèles numériques restent délicates. L’objectif de cette thèse est de proposer de nouvelles méthodologies pour traiter ces deux problématiques. Un point bibliographique est tout d’abord effectué pour dresser un état de l’art. Il recense les principaux paramètres influençant la quantité de résiduels, les effets des résiduels sur le fonctionnement du moteur, les moyens expérimentaux et les modèles disponibles pour en évaluer la quantité. Un système original est ensuite développé pour mesurer la quantité de résiduels à partir d’un prélèvement gazeux effectué dans le cylindre à la fin de la compression. Les résultats ainsi obtenus sur l’ensemble du champ de fonctionnement d’un moteur automobile atmosphérique à allumage commandé sont ensuite analysés en fonction du régime, de la charge et de la position du déphaseur installé sur l’arbre à came d’admission. Enfin, plusieurs modélisations de la phase de croisement des soupapes en approche 0D/1D sont évaluées. L’approche classique de mélange parfait n’étant pas satisfaisante, de nouvelles approches originales sont proposée et testées. Une approche hybride mêlant mélange parfait et déplacement parfait permet d’obtenir des résultats améliorés, après calibration d’un paramètre en fonction du régime et de la charge du moteur. / The amount of residual gas trapped in the cylinder of an internal combustion engine has a huge influence on its behavior (combustion, efficiency, emission,..), in particular for spark ignition engines. Nowadays, it is possible to modify this amount, in particular with variable valve train. However, the experimental assessment of residual gas content and its evaluation with numerical simulation are still challenging. The objective of this study is to propose new methodologies to improve these two aspects. A bibliographical survey is first proposed to give state of the art. It gathers the main parameters influencing residual gas content, the effects of residual gas on engine behavior, experimental procedures and numerical models available for residual gas content estimation. An original system is then developed to measure the amount of residual gas with an in-cylinder gas sampling triggered at the end of compression stroke. The results, obtained on the whole operating map of a naturally aspirated automotive spark ignition engine, are analyzed with respect to engine rotation speed, load and cam phaser position (intake side). Finally, various modeling of valve overlap with a 0D/1D approach are assessed. The standard “perfect mixing” assumption is not fully satisfactory, so that new assumptions are proposed and tested. A hybrid approach combining “perfect mixing” and “perfect displacement” allows for improved agreement with experiments, after calibration of a model parameter with respect to engine rotation speed and load.

Résumé : Nous avons d’abord souhaité, dans ce travail de thèse, préciser les mécanismes moléculaires conduisant à l'expression ectopique du récepteur du GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor, GIPR) dans des adénomes somatotropes provenant de patients présentant une acromégalie avec une réponse paradoxale (stimulation) de l’hormone de croissance au glucose par voie orale. Nous avons montré que l’expression ectopique de GIPR se produit par une activation transcriptionnelle hypomorphe du gène GIPR associée à des anomalies de méthylation dans le corps du gène. L’activation de la voie AMP cyclique par le GIP postprandial dans les adénomes exprimant le GIPR peut représenter un mécanisme alternatif de la tumorigenèse somatotrope en l’absence de mutations de l’oncogène GNAS.Nous rapportons d’autre part une analyse cytogénétique approfondie des adénomes somatotropes, qui nous a permis de définir deux groupes d'adénomes, un groupe à faible altération du nombre de copies et un groupe à forte altération du nombre de copies. Deux tumeurs présentaient des réarrangements chromosomiques complexes avec une signature typique de chromothripsis, et une architecture sous-clonale incluant jusqu’à six populations cellulaires différentes, témoignant d’une hétérogénéité intratumorale importante.Dans une collection d'adénomes hypophysaires invasifs comportant la portion intrasellaire et la portion envahissante le sinus caverneux, nous avons montré par RNA-seq des profils d'expression génique divergents, apportant des arguments supplémentaires en faveur de l'hétérogénéité intratumorale dans ces tumeurs bénignes. Les échantillons tumoraux provenant de portions invasives ont montré une surexpression de la voie de transition épithélio-mésenchymateuse et des marqueurs de cellules souches cancéreuses soulignant leur rôle potentiel dans l’acquisition du phénotype invasif des cellules adénomateuses hypophysaires. / AbstractIn this work, we explored the molecular mechanisms of ectopic glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor (GIPR) expression in somatotroph adenomas from patients with acromegaly displaying a paradoxical GH increase to oral glucose. We showed that ectopic GIPR expression occurs through hypomorphic transcriptional activation of GIPR gene likely driven by DNA methylation changes. Activation of the cAMP pathway by postprandial GIP may represent an alternative tumorigenic mechanism in GIPR expressing somatotroph adenomas without driver mutations in GNAS oncogene. Cytogenetic profiling defined two groups of adenomas, a low-copy-number alteration (CNA) group and a high-CNA group.Two tumor samples displayed complex chromosomal rearrangements compatible with chromothripsis and showed subclonal architecture with up to six distinct cell population in each tumor, demonstrating an important intratumor heterogeneity.In a collection of invasive pituitary adenomas including the non-invasive intrasellar portions and the portions invading the cavernous sinuses, we showed by RNA-seq different gene expression profiles, providing supplemental evidence for the intratumoral heterogeneity in these benign tumors. Tumor samples from invasive portions showed up-regulation of the epithelial-mesenchymal transition pathway and increased expression of cancer stem-cell markers highlighting their potential role in pituitary tumor cell invasive behavior.

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L’objectif est la construction numérique d’un modèle 3D régional de la plaine de Sidi Bouzid permettant la quantification du transfert hydrique et du rôle des crues sur le processus de recharge. Des simulations numériques de l’écoulement ont été réalisées à l’aide de Feflow et validées par des données mesurées in situ. Une conceptualisation des paramètres d’entrée a été réalisée afin de contourner l’absence de données mesurées. L'hétérogénéité de la zone non saturée a un impact significatif sur la variation du flux vertical et la propagation du front d’humidité. Les résultats obtenus en 1D ont été spatialisés à l’échelle de la plaine avec l’objectif de quantifier l’ensemble des flux d’écoulements. L’originalité réside, d’une part, dans la détermination des conditions aux limites appliquées à la surface du sol à partir des hydrogrammes des crues enregistrés et, d’autre part, au modèle conceptuel limitant l’évaporation. Le modèle hydrodynamique a mis en évidence que le bilan hydrique est fortement excédentaire. Les simulations de l’écoulement ont montré que l’approche des épandages de crues au niveau des périmètres surestime la recharge artificielle de la nappe. / The aim of this study is to set up a 3D regional model to quantify water flux in unsaturated-saturated zones and the role of floods on the recharge process. Therefore, numerical flow simulations were conducted using the finite element Feflow that will be validated by measured data. A conceptualization of input parameters was carried out to overcome the absence of measured data. The heterogeneity of the vadose zone have a significant impact on the variation of the vertical flow, the residence time and the propagation of wetting front in the unsaturated zone. The results obtained in 1D were then used to quantify groundwater recharge of the entire area of the study site. The original approach is to derive the time-dependent hydraulic boundary condition of water level at the soil surface of the spreading perimeters by measured flood hydrographs and to develop a limited conceptual model of water uptake by evaporation. The hydrodynamic model showed that the water balance is very important. Flow simulations have shown that the perimeter flooding approach overestimates the artificial recharge of the aquifer.

La gestion des maladies infectieuses dans la faune sauvage se heurte à de nombreuses limites, et le développement de stratégies efficaces représente un défi de taille. Pour atteindre cet objectif, une compréhension fine des facteurs influençant la transmission et la persistance de l’infection est nécessaire. Parmi ces facteurs, l’hétérogénéité de transmission est une caractéristique importante des populations sauvages. En effet, la diversité des comportements, des structures sociales et spatiales, ou encore des espèces peut conduire à des contributions très variables au nombre de nouvelles infections. Par conséquent, quantifier l’hétérogénéité de transmission pourrait permettre d’améliorer l’efficacité des mesures de gestion sanitaire dans la faune sauvage, en ciblant les individus ou les unités de population qui sont responsables de la majorité des évènements de transmission. L’objectif de cette thèse était d’améliorer les connaissances sur la gestion des maladies infectieuses dans des populations sauvages hétérogènes, en utilisant la brucellose à Brucella melitensis dans une population de bouquetin des Alpes (Capra ibex) comme modèle d’étude. En effet, la biologie de la brucellose et l’écologie de l’espèce hôte se prêtent bien à l’existence et donc à l’étude d’une hétérogénéité de transmission à différentes échelles. A l’aide de cultures bactériennes, nous avons tout d’abord montré que seulement 58 % des individus séropositifs sont à risque d’excréter la brucellose, et que ce risque diminue avec l’âge. Ensuite, mettant à profit l’existence d’informations détaillées sur la dynamique de population et le comportement du bouquetin, et de données épidémiologiques dans la population d’étude, nous avons développé un modèle individu-centré afin de quantifier l’hétérogénéité individuelle et spatiale de la transmission. Nous avons démontré que la transmission de la brucellose était hétérogène entre individus, les femelles provoquant environ 90% des nouvelles infections, et entre unités spatiales, plus de 80% des cas de transmission ayant lieu dans les trois sous-unités socio-spatiales qui forment la zone cœur du massif. Nous avons également estimé l’évolution temporelle de la séroprévalence et de la force d’infection, en utilisant différents modèles statistiques. Les résultats suggèrent que l’importante opération de capture menée en 2015, avec test systématique et élimination des individus séropositifs, a permis de diminuer la transmission de la brucellose dans la population. Sur la base de l’ensemble de ces résultats, nous avons évalués une série de stratégies de gestion sanitaire qui pourraient être utilisées à l’avenir dans la population. Les résultats, issus du modèle individu-centré, confirment que la stratégie prioritaire devrait être d’éliminer le plus d’individus séropositifs, et que cibler les femelles et/ou la zone cœur permet d’améliorer l’efficacité des mesures. Bien qu’il n’y ait pas de solution évidente pour la gestion de la brucellose dans notre cas d’étude, les stratégies de gestion ciblées sont très prometteuses et permettent de raffiner les mesures sanitaires classiquement utilisées. Il est donc primordial de bien comprendre l’hétérogénéité de transmission dans les populations sauvages infectées, et de rechercher des stratégies ciblées qui peuvent permettre d’améliorer la gestion en termes d’efficacité et d’acceptabilité / The management of infectious diseases in wildlife reservoirs is particularly challenging and faces several limitations. The development of appropriate management strategies requires a detailed understanding of the factors affecting the transmission and persistence of the infectious agent in the population. Among these factors, heterogeneity of transmission is a common characteristic in natural host-pathogen systems. Indeed, wild animals express a broad range of behaviours, are organised in a variety of social and spatial structures, occupy many areas with very different characteristics and belong to a large diversity of species. Such heterogeneities, from between-individuals to between-species, may result in different contributions to the overall number of new cases of infections. Thus, understanding transmission heterogeneity could provide valuable insights on how to effectively manage these systems, by targeting the individuals or areas that are responsible for most transmissions. The aim of this thesis was to provide insights on the monitoring and management of infectious diseases in heterogeneous wild populations, using Brucella melitensis infection in a French population of wild Alpine ibex (Capra ibex) as a case study. The biology of brucellosis and the ecology of Alpine ibex makes this case study a good candidate for transmission heterogeneity at several levels. Using bacterial examinations, we first established that only 58% of seropositive individuals were at risk to excrete Brucella, and that this risk decreased with increasing age. Then, we took advantage of detailed information available on ibex population dynamics, behaviour, and habitat use, and on epidemiological surveys, to build an individual-based model in order to quantify heterogeneity at the individual and spatial levels. The transmission is extremely heterogeneous between individuals, with females generating around 90% of the new cases of brucellosis infection, and between spatial units, three of the five socio-spatial units (the core area) accounting for more than 80% of brucellosis transmission. Using statistical models to estimate the temporal dynamics of the seroprevalence and of the force of infection in the population, we found evidence that the massive captures with test-and-remove operations that were conducted in 2015 managed to reduce brucellosis transmission in the population. Based on these results, we evaluated several predictive disease management strategies in the individual-based model. Our results confirmed that the primary strategy should be to remove as many seropositive individuals as possible, and that strategies targeting females and/or the core area are more effective than untargeted management. Although there is no silver bullet for the management of brucellosis in the population of study, targeted strategies offer a wide range of promising refinements to classical sanitary measures. We therefore encourage to look for heterogeneity in other infection-wildlife systems and to evaluate potential targeted strategies for improving management schemes in terms of efficiency and acceptability