Ce travail est construit autour de deux problématiques de santé relatives aux deux plus grandes pandémies qui sévissent en Afrique sub-saharienne : i) l'hétérogénéité rencontrée dans la répartition spatiale et temporelle des vecteurs de paludisme ; ii) la variabilité dans l'observance au traitement antirétroviral par des personnes vivant avec le virus de l'immunodéficience humaine. Sur le plan méthodologique, ces deux problèmes se rapportent à la prise en compte de l'hétérogénéité dans la modélisation de données issues de mesures répétées ; ils nécessitent en outre le développement d'outils statistiques permettant de distinguer à partir des données, des sous-groupes (de localités, d'individus. . .) homogènes indispensables pour rendre plus efficientes les mesures de santé souvent déployer par les praticiens dans le cadre de la lutte contre le paludisme ou le VIH/SIDA. Les modèles de mélanges finis, grâce à leur flexibilité, sont des outils capables de fournir non seulement de bonnes estimations en présence d'une grande hétérogénéité dans les observations mais aussi une bonne partition des unités statistiques. Nous les distinguons, parmi d'autres méthodes, comme étant adaptés aux problématiques du présent travail. Deux applications de ces modèles aux données issues de capture de moustiques ont permis de modéliser la répartition spatiale et temporelle de vecteurs de paludisme et de dégager une méthode simple d'évaluation d'impact de mesures de lutte anti vectorielle. Nous introduisons la notion de _trajectoires de variances_ dans une troisième application portant sur des données d'observance aux traitements antirétroviraux par des personnes vivant avec le virus de l'immunodéficience humaine / This work focuses on two health issues relating to two major pandemics in sub- Saharan Africa : i) the heterogeneity encountered in the spatial and temporal distribution of malaria vectors ; ii) the variability in adherence to antiretroviral treatment by people living with the human immunodeficiency virus. Methodologically, these two problems are related to the consideration of the heterogeneity in the modeling of data from repeated measurements. They also require the development of statistical tools to distinguish from the data, homogeneous clusters of localities, individuals. . . that are needed to make more efficient health measures often deployed by practitioners in the fight against malaria and HIV/AIDS. The finite mixture models, due to their flexibility, are statistical tools that not only provide good estimates in the presence of heterogeneity in the observations but also a good classification of statistical units. We show that they are able to deal with the problematics of our study. The spatial and temporal distributions of malaria vectors are modeled through two different applications of finite mixture models and a simple tool to evaluate the impact of vector control methods is generated. We introduce a ”variance trajectories” method in a third application of finite mixture models to data on adherence to antiretroviral therapy by people living with human immunodeficiency virus

Cette thèse présente les travaux menés sur l’analyse et la modélisation de l’hétérogénéité tumorale lors de résistance aux traitements. Nous présentons ici un modèle EDP, dépendant de chaque patient, et prenant en compte deux types de traitements différents. Il reproduit qualitativement et quantitativement les différentes étapes de la croissance d’une tumeur soumise à ces traitements. Afin de pallier une instabilité numérique liée à ce type de modélisation, un nouveau schéma numérique est construit : le twin-WENO5.Nous développons ensuite une méthode de synthèse d’images scanners de sorte à rendre meilleure la comparaison entre les résultats numériques et les données cliniques. Enfin un critère robuste permettant de quantifier l’hétérogénéité à la fois des images cliniques et des images de synthèse, est construit. / This thesis deals with tumor heterogeneity analysis and modeling during treatments resistances. A patient-dependent PDEs model, that takes into account two kinds of treatments, is presented. It qualitatively and quantitatively reproduces the different stage during the tumor growth undergoing treatments. In order to overcome a numerical instability linked to the type of modeling, a new numerical scheme is built : the twin-WENO5. Then,an image synthesis method is developed to enable a better comparison between the numerical results and the clinical data. Finally, a robust criteria that quantifies the tumor heterogeneity from the clinical data and from the synthesis images, is built.

Le carcinome spinocellulaire (SCC) est le 2ème cancer de la peau le plus fréquent avec plus d’un million de nouveaux patients diagnostiqués dans le monde chaque année. On retrouve également des SCCs associés à un pronostic plus sombre au niveau de la tête, du cou, de la cavité orale et de l’œsophage. Des travaux récents ont démontré l’existence de cellules souches cancéreuses (CSCs) dans les SCCs cutanés mais les mécanismes moléculaires contrôlant leurs fonctions restent indéterminés. Dans une première étude, nous avons montré que Sox2, un facteur de transcription (TF) associé aux cellules souches, est détecté de manière hétérogène dans une grande majorité des papillomes et des SCCs chez la souris et chez l’humain. La délétion conditionnelle de Sox2 dans l’épiderme réduit drastiquement l’apparition de tumeurs démontrant le rôle clé de Sox2 dans l’initiation tumorale. En utilisant une souris génétiquement modifiée Sox2-GFP knock-in, nous avons démontré que les cellules tumorales Sox2+ sont enrichies en cellules propagatrices de tumeurs dont la proportion augmente au fur et à mesure des transplantations sériées. L’ablation des cellules Sox2+ dans les papillomes et les SCCs conduit à une importante régression des tumeurs, indiquant que ces cellules ont un rôle crucial dans le maintien des tumeurs. La délétion conditionnelle de Sox2 dans des papillomes et SCCs préexistants provoque également une régression majeure des tumeurs, soulignant le rôle essentiel de Sox2 dans la régulation des fonctions des cellules tumorales. Une analyse transcriptionnelle et des expériences d’immunoprécipitation de chromatine nous ont permis de mettre en évidence un réseau de gènes associés à des fonctions essentielles des cellules tumorales et régulés par Sox2 dans les tumeurs primaires in vivo. Dans une 2ème étude, nous avons montré que les SCCs issus de l’épiderme inter-folliculaire (IFE) présentent en général un caractère différencié alors que ceux issus du follicule pileux (HF) présentent fréquemment des caractéristiques de transition épithélio-mésenchymateuse (EMT). En réalisant une analyse transcriptionnelle et épigénétique, nous avons démontré que les différentes cellules à l’origine expriment un réseau de gènes spécifiques et présentent une accessibilité différentielle à des sites de liaison d’importants TFs associés soit à un phénotype épithélial soit à l’EMT. Ces résultats démontrent que l’état transcriptionnel et épigénétique de la cellule à l’origine amorce spécifiquement les tumeurs vers le processus d’EMT. L’ensemble de ces résultats souligne des mécanismes cruciaux à l’établissement de l’hétérogénéité tumorale et seront essentiels pour parvenir à des pronostics affinés et au développement de nouvelles thérapies ciblées dans le traitement du cancer. / Skin squamous cell carcinoma (SCC) is the second most frequent skin cancer with more than a million new patients affected every year throughout the world. It is also the predominant cancer of the head, neck, oral cavity and esophagus, associated with a poor prognosis. Recent studies have identified cancer stem cells (CSCs) in skin SCC but the molecular mechanisms controlling their functions remain unclear. In a first study, we show that Sox2, a transcription factor (TF) associated with stemness, is expressed in a heterogeneous manner in the vast majority of benign and malignant skin tumors in mouse and human. Sox2 conditional deletion in the epidermis impairs tumor development showing that Sox2 plays a crucial role in tumor initiation. Using a Sox2-GFP knock-in mouse model, we show that Sox2-expressing tumor cells are greatly enriched in tumor-propagating cells, which further increase upon serial transplantations. Lineage ablation of Sox2-expressing cells in primary benign and malignant SCCs leads to tumor regression, consistent with the critical role of Sox2-expressing cells in tumor maintenance. Conditional Sox2 deletion in pre-existing skin papilloma and SCC leads to tumor regression, supporting the essential role of Sox2 in regulating cancer cells functions. Using transcriptional profiling and chromatin immunoprecipitation, we uncovered a gene network controlling many cancer hallmarks regulated by Sox2 in primary tumour cells in vivo.In a second study, by targeting the same oncogenic mutations to distinct skin compartments, we show that interfollicular epidermis (IFE)-derived SCCs are generally well-differentiated, while hair follicle stem cells (HFSCs)-derived SCCs frequently exhibit features of epithelial-mesenchymal transition (EMT). Using transcriptional and epigenetic profiling, we show that IFE and HF tumor-initiating cells harbor distinct chromatin landscapes and gene regulatory networks associated with tumorigenesis and EMT. These different chromatin landscapes correlate with the differential accessibility of key epithelial and EMT TFs binding sites in the cancer cell of origin. These findings demonstrate that cell type-specific chromatin and transcriptional states differentially prime tumours towards EMT.Altogether, these results highlight crucial mechanisms for the establishment of tumor heterogeneity which will be relevant for better prognostic assessment and the development of novel targeted therapies for cancer treatment. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

L'aquifère des basaltes du Dalha de la région de Dikhil, au Sud de la République de Djibouti, a fait l'objet d'une étude basée sur une approche pluridisciplinaire (hydrochimique, isotopique, hydrodynamique, modélisation 2D des écoulements) afin de comprendre le fonctionnement de ce système aquifère dans le cadre d'une gestion de ressources en eaux.L'étude hydrochimique a permis de mettre en évidence, d'une part, les processus d'acquisition de la minéralisation des eaux suivant les principales directions d'écoulement, et d'autre part, des faciès hydrochimiques complexes sur la base de la dominance respective des cations et anions. Trois faciès hydrochimiques sont prédominants, à savoir : Na-SO4-HCO3 représentant les eaux à minéralisation modérée, Na-HCO3-SO4 caractéristique des eaux à faible minéralisation et Na-Mg-Cl-SO4 qui correspond aux eaux à forte minéralisation et circulant principalement dans les aquifères des basaltes du Dalha et stratoïdes. Les résultats de l'analyse des isotopes stables de l'environnement (d18O et d2H) sont en parfait accord avec ceux issus de l'hydrochimie, et indiquent que les eaux souterraines de la zone d'étude sont d'origine météorique.D'un point de vue hydrogéologique, les résultats des pompages d'essais exécutés sur les forages captant l'aquifère du Dalha et l'aquifère stratoïde, ont révélé le fort degré d'hétérogénéité des ces aquifères.Le modèle numérique d'écoulement bidimensionnel de l'aquifère des basaltes de Dalha, en régime permanent, a confirmé l'hétérogénéité de l'aquifère mis en évidence par les pompages d'essais et a permis d'établir un bilan de flux qui indique que l'exploitation de l'aquifère a atteint une limite critique / The Dalha basalts aquifer of the region of Dikhil, in the South West of the Republic of Djibouti, was the object of a study based on a multidisciplinary approach (hydrochemical, isotopic, hydrodynamics, groundwater modeling) to understand the functioning of this aquifer system within the framework of a sustainable management of its water resources.The hydrochemical study pointed out, on one hand, the processes of mineralization along the main water flow directions, and on the other hand, complex hydrochemical facies on the basis of the respective dominance of cations and anions. Three hydrochemical facies are dominant, namely: Na-SO4-HCO3 representing waters with moderate mineralization, Na-HCO3-SO4 facies characteristic of waters with low mineralization and Na-Mg-Cl-SO4 which corresponds to waters with strong mineralization and circulating mainly in Dalha and stratiform basalts aquifers. Results of environmental stable isotopes (18O and 2H) are in perfect agreement with those of hydrochemistry, and indicate that groundwater in the study area are of meteoric origin. In hydrogeological point of view, the results of pumping tests performed on wells capturing these aquifers, revealed the high degree of heterogeneity of these aquifers.The numerical groundwater modeling of Dalha basalts aquifer performed in steady state has confirmed the heterogeneity of the aquifer highlighted by pumping tests and helped to establish a water balance which indicates that the exploitation of the aquifer has reached a critical limit beyond which overexploitation may induce an irremediable degradation of the resource.

Les glioblastomes (GBMs) sont des tumeurs cérébrales au pronostic défavorable. La résistance aux thérapies actuelles et la rechute des GBMs pourraient être due à l'existence de cellules aux propriétés souches. L'objectif de ma thèse a été la caractérisation des cellules souches de GBMs (CSGs) isolées à partir de tumeurs. L'analyse du profil souche et de pluripotence des CSGs a montré qu'elles sont maintenues dans un état souche par SOX2 et que COL1A1 et IFITM1 peuvent être des cibles thérapeutiques potentielles. L'étude de la radiosensibilité des CSGs à travers l'analyse des courbes de clonogénicité a mis en évidence deux groupes dont un «atypique» pouvant être composé de sous-populations de cellules aux radiosensibilités différentes qu'il conviendra de caractériser. L'étude de la réparation a mis en évidence deux autres groupes dont un ayant un fort potentiel de réparation qui exprime plus fortement le gène RAD51 après irradiations. Le traitement par un inhibiteur spécifique de RAD51 ralentirait la capacité de réparation de ces cellules. Malgré cette hétérogénéité, l'inhibition de la voie Hedgehog (HH) par un vecteur glucuronylé de la cyclopamine, activé par le microenvironnement tumoral, inhibe la prolifération et l'auto-renouvellement des CSGs in vitro et ralentit la croissance tumorale in vivo. La voie HH semble être une cible thérapeutique intéressante commune à toutes les CSGs. Néanmoins, il est nécessaire de prendre en compte l'hétérogénéité dans les populations tumorales pour le développement de la médecine personnalisée. / Glioblastomas (GBMs) are brain tumors with a poor prognosis. Their resistance to current therapies and the occurrence of tumor relapse may be related to the existence of cells bearing stem cell characteristics. The aim of this PhD research was to characterize glioblastoma stem cells (GSCs) having been isolated from tumors. Analysis of the stemness and pluripotency profiles of GSCs indicated that their stemness states are maintained by SOX2 and that COL1A1 and IFITM1 may be potential therapeutic targets. Clonogenic studies of GSC radiosensitivity underscored the presence of two groups, one of them composed of sub-populations of cells with different degrees of radiosensitivity that have yet to be fully characterized. Study of DNA repair capacity highlighted two additional groups including one with high repair potential overexpressing the RAD51 gene after 4Gy. However, treatment with RAD51 inhibitor is likely to slow down repair of GSC lesions. Notwithstanding GSC heterogeneity, in our study inhibition of the Hedgehog pathway (HH) by a cyclopamine glucuronid prodrug, activated by the tumor microenvironment, inhibited in vitro proliferation and self-renewal in all the GSCs tested and slowed down tumor growth in vivo. Hence, HH pathway appears to be conserved among GSCs and constitutes an interesting potential therapeutic target. With regard to the development of personalized medicine, it is nevertheless highly advisable to take into account the pronounded heterogeneity of tumor populations.

Dans cette thèse, nous nous intéressons aux décisions de production des agriculteurs et plus particulièrement des producteurs de thé au Vietnam. Plus précisément, le Chapitre 1 donne un aperçu rapide de l’évolution observée dans le monde et au Vietnam. Le Chapitre 2 porte sur l’analyse de l'efficacité technique de la production de thé au Vietnam. Il permet de conclure que l'efficacité technique moyenne de la production de thé est très faible (seulement 41\%). Le Chapitre 3 de cette thèse présente un modèle théorique analysant les décisions d’agriculteurs dans le cadre d’une conversion à la production biologique. Il s'agit de déterminer les conditions optimales pour la conversion compte tenu des contraintes concernant l'allocation des terres pour les produits conventionnels et biologiques. Il montre notamment l'importance de (i) la quantité disponible de terres consacrées aux produits biologiques, (ii) la productivité de la technologie de production de produits biologiques, (iii) les mécanismes d'incitation et enfin (iv) les contraintes inhérentes à la production de produits biologiques. Le Chapitre 4 compare deux modèles économétriques, l'un avec une hétérogénéité individuelle non observable et l'autre sans hétérogénéité. Les résultats obtenus révèlent certains facteurs importants qui influent sur l'adoption des différentes variétés de thé: le revenu, la présence de personnages âgées au sein du ménage, la taille du ménage et l'usage d'engrais biologique. Le Chapitre 5, enfin, s'intéresse aux impacts des relations politiques sur le revenu total et le revenu issu de la production de thé des ménages. Nos résultats soulignent le rôle important des relations politiques sur l'amélioration des revenus des agriculteurs. / The aim of this thesis is to identify and investigate some limits regarding recent empirical and theoretical contributions in the field of farmers' behavior as related to tea production in Vietnam. Chapter 1 provides a quick overview about tea production in the world and in Vietnam. Chapter 2 in our thesis analyzes the technical efficiency of the tea production in Vietnam. This study finds that the average technical efficiency of tea production is very low (only about 41\%). Chapter 3 presents a theoretical model in order to figure out the farmer's decision to adopt for organic production. The decision concerns the allocation of lands for conventional and organic products.It shows the importance of (i) the available quantity of land devoted to agricultural plants, (ii) the productivity of the organic products, (iii) the incentive mechanism, and finally (iv) the constraints on output of organic products. In Chapter 4, we compared two version of econometric model: a model with household's unobserved heterogeneity and a model without unobserved heterogeneity. We found that the former model is preferred. The results revealed that some important factors which influence the adoption of tea varieties included tea income, presence of elderly, household size and use of organic fertilizers. In Chapter 5, we focus on investigating the impacts of political connections both farmer's total income and tea income. The findings indicate the significant role of political connection on improving farming households' income.

L'objectif de cette thèse est de comprendre comment l'hétérogénéité du paysage (i.e. composition, structuration spatiale et dynamique temporelle) affecte les populations, notamment dans les paysages agricoles, fortement structurés par la mosaïque des parcelles et les rotations culturales. Nous abordons cette question à la fois de manière théorique (en simulant des dynamiques de populations dans des paysages aux propriétés spatiales et temporelles contrôlées) mais également empirique (en analysant la sélection d'habitat par la communauté de passereaux des paysages agricoles).Nous avons ainsi montré que la composition, la configuration spatiale et la dynamique temporelle étaient toutes trois importantes pour expliquer les dynamiques de population, et que la nature des réponses à l'hétérogénéité dépendait des traits des espèces (taux de croissance, dispersion, échelle de réponse au paysage). L'analyse sur la communauté de passereaux a montré que la composition en cultures influençait la sélection d'habitat chez certaines espèces, mais nos données ne nous ont pas permis de mettre en avant un effet significatif de la structuration spatiale des cultures sur les passereaux. Une analyse plus fine pour l'Alouette des champs (Alauda arvensis) a montré un effet positif de la diversité des cultures à l'échelle du territoire, expliqué par une complémentarité fonctionnelle entre les cultures, suggérant que des petites parcelles et un mélange des cultures dans le paysage seraient bénéfiques pour cette espèce. L'effet de la structuration spatiale et temporelle des cultures sur les populations mériterait d'être testé de façon plus approfondie à l'échelle adéquate sur de nombreux taxons. Une meilleure connaissance de l'effet des propriétés de la matrice cultivée sur les processus permettrait de prédire l'évolution des populations face à des modifications du paysage à l'aide de modèles mécanistes, et offrirait de nouvelles opportunités pour gérer la biodiversité. / The aim of this thesis is to understand how landscape heterogeneity (i.e. composition, configuration and temporal dynamics) affects populations, especially in farmlands, highly structured by the crop mosaic and rotations. We answer this question theoretically (simulating population dynamics in landscapes with controlled spatial and temporal properties) and empirically (analysing habitat selection by the farmland bird community).We found that landscape composition, configuration and temporal dynamics were all important to explain population dynamics and that the response to landscape heterogeneity depended on species traits (growth rate, dispersal, scale of response to the landscape). The analyse of farmland birds data revealed that crop composition influenced habitat selection for some species, but did not reveal a significant effect of crop configuration on birds. A finer analyse on Skylark showed a positive effect of crop diversity at the territory scale explained by a functional complementation among crops. It suggested that small fields and crop well mixed in the landscape would be beneficial for this species. The effect of spatial and temporal crop heterogeneity should be studied in depth at the right scale on many taxa. A good understanding of the effect of the cultivated matrix on processes would allow us to predict the change in populations when modifying the landscape and would offer new opportunities to manage biodiversity.

Les maisons individuelles reposant sur une formation argileuse considérée à moyen risque vis-à-vis des phénomènes de réhydratation et dessiccation des sols argileux, ont été particulièrement touchées par les tassements différentiels provoqués par le phénomène depuis les sécheresses de 2003 et 2005 en Gironde (33). Une première partie de la thèse a été de mener une étude sur le comportement gonflant et rétractant de la formation argileuse de Brach d’âge Plio-quaternaire, responsable de centaines de sinistres sur habitations à l’échelle d’un quartier puis à celle de la parcelle, à l’aide des paramètres géotechniques et mécaniques. Elle a mis en évidence l’hétérogénéité des faciès argileux et l’influence des passées sableuses à l’échelle de la formation argileuse. L’autre intérêt de ce travail est la compréhension des mécanismes et des cinétiques d’hydratation et de dessiccation des sols argileux jusqu’à 3 m de profondeur, sur un cycle annuel. L’étude est basée sur une méthode associant les données géophysiques aux valeurs des paramètres géotechniques obtenus in situ et en laboratoire. Ce couplage repose sur une instrumentation géotechnique et géophysique continue sur un site expérimental de la commune de Pessac (Gironde). L’intérêt de cette instrumentation est d’établir des corrélations entre les sollicitations mécaniques enregistrées par le sol (déplacements verticaux) en fonction de l’évolution de la teneur en eau volumique des sols jusqu’à 3 m de profondeur, reliée aux variations de résistivités électriques. Les travaux présentent les premiers résultats comparés entre les données géotechniques et les données géophysiques issues d’un dispositif de tomographie de résistivité électrique installé à demeure, aboutissant à l’obtention de gammes de résistivité électriques variables corrélées aux faciès rencontrés et à la teneur en eau des sols. / Homes built on sensitive clayey soils, considered as medium risk, are showing cracks evidencing differential movements occurring in their foundations after drought periods of 2003 and 2005. To address this problem in a first part of the thesis, the swell-shrinkage behaviour has been investigated specifically to the Plio-quaternary clayey formation of Brach, both at the scale of a district and a small land. The results reveal the variability of the clay behaviour when sandy lenses occurred inside the formation. The present work aims to assess geotechnical and compressibility parameters to analyse the variability of the swelling-shrinkage parameters inside a same clayey formation. The aim of a second part of this study is to identify the seasonal soil moisture variations occurring between wet period and dry summer down to 3 meter depth, using a new method integrating geophysical and geotechnical data obtained in situ and in laboratory. This research is based on the setting of an experimental site on Pessac town (Gironde) in order to monitor clayey behavior, to establish correlations between geotechnical properties, water content variations and electrical resistivity on soils over time and every month. The purpose is to survey and evaluate kinetics of soil water content evolution, temperature and vertical displacements down to 3 m depth. This work presents the first results which compare geotechnical, volumetric and electrical resistivity data by combining the field and laboratory measurements.

Le CD81 est une molécule de surface appartenant à la superfamille des tetraspanines. Son rôle pronostique a été précédemment étudié dans les pathologies lymphoïdes, dont le myélome multiple où son expression est associée à un pronostic péjoratif. A ce jour, ce marqueur n'a pas été étudié dans les leucémies aiguës myéloïdes (LAM). Nous avons étudié l'expression membranaire du CD81 sur les blastes de LAM au diagnostic, son association aux autres caractéristiques des LAM et sa potentielle influence sur la survie des patients sur une cohorte de 134 patients traités par chimiothérapie intensive.Le CD81 a été retrouvé chez 92 patients sur 134 (69%). Les patients exprimant ce marqueur avaient une leucocytose initiale plus élevée (p=0.02) et présentaient une cytogénétique intermédiaire ou défavorable (p<0.001). L'expression du CD81 avait un impact négatif sur la survie des patients (survie sans évènements (EFS), survie globale (OS), survie sans rechute (RFS)) en analyse uni- (p<0.001) et multivariées (p=0.003, 0.002 and <0.001 respectivement).De plus, le CD81 avait un impact négatif sur l'OS des patients avec une mutation de NPM1 (p=0.01) et chez les patients du groupe cytogénétique favorable (p=0.002) selon la classification ELN.Les anomalies du cycle cellulaire étant associées à la chimiorésistance, la croissance tumorale et l'agressivité de la pathologie, nous avons étudié l'expression du Ki67 sur les blastes de LAM au diagnostic. Ainsi, 10 prélèvements médullaires de patients avec une faible expression du CD81 par les blastes (moins de 20% de positivité) et 10 prélèvements avec une forte expression du marqueur ont été étudiés. Nous avons pu démontrer une expression significativement inférieure du Ki67 sur les blastes CD81 positifs par rapport aux blastes CD81 négatifs (p<0.001), suggérant ainsi un rôle potentiel du CD81 dans le contrôle du cycle cellulaire. De plus, nous nous sommes intéressés au rôle du CD81 dans la chimiorésistance et sur les différentes voies de signalisation cellulaire en étudiant le profil d'expression génique.En conclusion, le CD81 semble être un nouveau marqueur pronostique des LAM ainsi qu'une cible potentielle de traitement de ces pathologies. / CD81 is a cell surface protein which belongs to the tetraspanin family. While in multiple myeloma its expression on plasma cells is associated with worse prognosis, this has not yet been explored in acute myeloid leukemia (AML). We measured membrane expression of CD81 on AML cells at diagnosis, evaluated its association with AML characteristics and its influence on patient outcome after intensive chemotherapy in a cohort of 134 patients. CD81 was detected in 92/134 (69%) patients. Patients with AML expressing CD81 had elevated leukocyte count (p=0.02) and were more likely classified as intermediate or adverse-risk by cytogenetics (p<0.001). CD81 expression had a negative impact on survival (event-free [EFS], overall [OS] and relapse-free survival [RFS]) in univariate (p<0.001) and in multivariate analyses (p=0.003, 0.002 and <0.001, respectively). CD81 has a negative impact on OS in patients with NPM1 mutation (p=0.01) and in favorable risk patients by European Leukemia Net (ELN) classification (p=0.002).Since aberrations in cell cycle signaling can cause drug resistance, tumor growth and aggressiveness we measured Ki67 on primary blast cells from AML patients. We considered 10 bone marrow samples from AML patients with either weak CD81 expression (less than 20% of blast cells) or 10 bone marrow samples with strong CD81 expression on blasts. We found a significant lower ki67 expression on blast cells from CD81 positive patients compared with those from CD81 negative patients (p<0.001), indicating a potential role of CD81 in cell cycle control. Furthermore, we investigated the role of CD81 in chemotherapy resistance and investigated potentially implicated signaling pathways by gene expression profiling.In conclusion, the cell surface marker CD81 may be a new prognostic marker for diagnostic risk classification and a new potential therapeutic target for drug development in AML.

L’importance écologique et agronomique des abeilles sauvages dans les paysages agricoles rend cruciale la gestion de ces insectes pollinisateurs. Les abeilles sauvages utilisent plusieurs habitats dans les paysages agricoles, comme les milieux semi-naturels (bois, haies, prairies permanentes), mais aussi les parcelles agricoles. L’objectif de ce travail est de caractériser la structure des communautés de pollinisateurs et le succès de pollinisation le long de gradients de composition et de configuration des milieux semi-naturels ainsi que d’intensité des pratiques agricoles à l’échelle paysagère. Par une approche basée sur les trais écologiques, traduisant des différences d’utilisation des ressources par les abeilles sauvages, nous avons mis en évidence que i) les abeilles sauvages peu mobiles, les espèces solitaires mais aussi les espèces terricoles (nids souterrains) sont plus abondantes dans des parcelles agricoles entourées d’une forte proportion de prairies permanentes faiblement fragmentées, ii) les parcelles entourées d’une forte quantité de lisières forestières présentent une abondance plus importante d’espèces peu mobiles, d’espèces tardives, sociales et polylectiques, iii) les espèces oligolectiques sont filtrées (exclues) dans les paysages fortement boisés car ce sont des espèces profitant de ressources fournies par la mosaïque cultivée. Nous avons aussi mis en évidence que l’effet positif de la proportion en milieux semi-naturels sur la diversité des abeilles sauvages était plus important dans des paysages à la mosaïque agricole gérée de façon intensive. Nous montrons par ailleurs que l’intensité locale des pratiques agricoles peut autant influencer la diversité des abeilles sauvages que la proportion de milieux semi-naturels environnants. Enfin, nous montrons que, suivant les situations, l’abondance des espèces d’abeilles sauvages dominantes ou la présence d’un assemblage d’espèces peu communes peut expliquer le succès de pollinisation. Il semblerait que, dans le cas où le succès de pollinisation répond à l’occurrence d’espèces peu communes, la proportion de milieux semi-naturels aurait une influence positive sur le succès de pollinisation par les abeilles sauvages. Ce travail de thèse démontre l’importance d’espèces peu communes, dépendantes des milieux semi-naturels, pour le succès de pollinisation mais aussi la relation positive entre l’abondance de certains groupes d’espèces et la proportion de milieux semi-naturels. Ce travail permet donc de soutenir l’hypothèse selon laquelle les milieux semi-naturels sont garants du maintien de la diversité des abeilles sauvages et des services rendus par ces dernières. Cependant, l’effet positif des milieux semi-naturels sur la diversité des abeilles sauvages est variable, puisque il dépend des pratiques agricoles à l’échelle locale et paysagère. Les préconisations d’aménagement paysager et de modifications des pratiques ne peuvent donc être faites indépendamment les unes des autres. / The ecological and agricultural importance of wild bees in farmlands stresses the needs for management strategies for these insect pollinators. Wild bees use multiple habitats in agricultural landscapes, such as semi-natural habitats (woodlands, hedgerows, permanent grasslands) and crop fields. This study aims to characterize the community structure of wild bees and assess pollination delivery along gradients of landscape heterogeneity – based on the composition and configuration of semi-natural habitats – and landscape-wide intensity of farming practices. Using a trait-based approach, based on traits determining resource-use by wild bee species, we showed that i) the least mobile species, solitary bees and ground-nesting species were more abundant in crop fields surrounded by large amounts of little-fragmented permanent grasslands, ii) crop fields surrounded by high amount of woodland edges supported a greater abundance of little-mobile bee species, late-emerging bees, social bees and polylectic bees, iii) oligolectic bee species were filtered out in highly forested landscapes, because these species could thrive on resources provided by the crop mosaic. We also found that the positive effect of the proportion of semi-natural habitats on bee diversity was greater in landscapes with intensively managed crop mosaic. Moreover, we showed that the local intensity of farming practices had as much influence on bee diversity as the proportion of semi-natural habitats. Finally, we showed that, depending on situations, the abundance fluctuations of dominant bee species or the occurrence of an assemblage of uncommon bee species can explain variations in pollination success. In the cases where pollination success responded to the occurrence of uncommon species, the proportion of semi-natural habitats had a positive influence on pollination delivery provided by wild bees. This study shows the importance of some uncommon species, dependent on semi-natural habitats, for pollination delivery but also the positive relationship between the abundance of some species groups and the proportion of semi-natural habitats. This work therefore confirms the hypothesis that semi-natural habitats sustain the diversity of wild bee communities and pollination delivery. However, the positive effect of semi-natural habitats on bee diversity depends on farming practices at the local and landscape scale. Therefore, recommendations on the management of landscape heterogeneity and changes in farming practices cannot be given independently from each other.