A neutropenia induzida pela quimioterapia é o mais comum efeito adverso da quimioterapia sistêmica para o câncer e é frequentemente complicada por neutropenia febril (NF). O uso profilático de fatores de crescimento hematopoiéticos pode reduzir o risco, a severidade e a duração da NF. Na prática clínica atual, a decisão de administrar ao paciente profilaxia com fatores de crescimento é baseada principalmente no potencial mielotóxico dos esquemas de QT, mas riscos específicos dos regimes não são definidos. Em muitos estudos, a toxicidade da quimioterapia é analizada em termos de alta dosagem versus baixa dosagem, sem uma regra geral que considere os diferentes esquemas de QT em uma única escala. O objetivo desse estudo é validar uma classificação de toxicidade de um esquema de QT e avaliar sua utilidade em um modelo de predição de risco de neutropenia febril em pacientes com câncer hematológico no começo de um ciclo de quimioterapia. Foram avaliados prospectivamente duzentos e sessenta e oito pacientes e acompanhados durante 1053 ciclos de quimioterapia na Bélgica, entre 2001 e 2005. Informações relevantes foram coletadas no começo do primeiro ciclo e o número de dias de neutropenia febril foi contabilizado no acompanhamento dos pacientes [dicotomizada (sem neutropenia versus >= dia de NF)]. A relação entre o desfecho e as co-variáveis foi analisada usando a Equação de Estimativa Generalizada (GEE). Um regime de quimioterapia agressiva é o maior preditor de NF [razão de chances (OR) 5.2 (3.2-8.4)]. Os outros preditores independentes são: doença subjacente, o comprometimento de medula óssea, superfície corporal <= 2m², uma contagem pré-tratamento de monócitos <150µl e a interação entre o primeiro ciclo na mesma linha de tratamento e uma dosagem de hemoglobina pré-tratamento. Usando as estimativas dos coeficientes de regressão, uma regra de predição clínica de NF foi desenvolvida com essas características: sensibilidade 78.6%, especificidade 62.3%, valor preditivo positivo de 42.7%% e um valor preditivo negativo de 89.1%. Estudos posteriores são necessários para validar esse escore bem como investigar novos potenciais fatores com o intuito de melhor prever a NF. / Chemotherapy-induced neutropenia is the most common adverse effect of chemotherapy and is often complicated by febrile neutropenia (FN). As prophylactic use of colonystimulating factors (CSF) can reduce the risk, severity, and duration of FN, it is of great importance to identify as soon as possible after or even before the start of chemotherapy, the patients who will develop FN. In the current clinical practice, the decision to give to the patient a colony-stimulating factor (CSF) prophylaxis is mainly based on the myelosuppressive potential of the chemotherapy regimen. The objective of this study is to validate a classification of aggressiveness of a chemotherapy regimen and to evaluate its usefulness in a risk prediction model of FN in patients with hematological cancer at the beginning of a chemotherapy cycle. Two hundred and sixty-six patients were prospectively enrolled and followed during 1053 cycles. Relevant patient informations were collected at the beginning of the first cycle and the number of days of FN were counted in the follow-up [dichotomized (no FN versus>= 1 day of FN)]. Aggressive chemotherapy regimen is the major predictor of FN [odds ratio 5.2 (3.2 - 8.4)]. The other independent predictors are the underlying disease, an involvement of bone marrow, body surface<= 2m², a baseline monocyte count <150/µl and the interaction between the first cycle in the same treatment line and a baseline hemoglobin dosage. A rule of prediction of FN was computed with these characteristics: sensitivity 78.6%, specificity 62.3%, positive predictive value 42.7% and negative predictive value 89.1%. Further studies are needed to validate this score.

This study was conducted at the laboratory of Biology and Adaptive Aquatic Toxicology, as well as at the Pisciculture Laboratory, both from the Federal University of Santa Maria (UFSM). The overall objective was to evaluate the antioxidant effects of vitamin C on biochemical and hematological parameters of jundiá Rhamdia quelen. The study was divided in two experiments (phase), and the results of the first experiment served as the basis for the second period. The first step consisted in preparing food supplemented with vitamin C in 3 different concentrations: (1) 0 (2) and 500 (3) 1000 mg / kg. During supplementation were collected 10 fish per diet on days 0, 7, 14, 21 and 28, for the purpose of performing a concentration curve to ascertain the minimum amount of supplementation it to obtain the protective effect of vitamin C. In each collection, blood, liver and gill samples were collected for subsequent biochemical and hematological analysis. Our results showed that the activity of catalase (CAT) in the liver, increased, only in group 1, with no significant changes in the other groups. The levels of lipid peroxidation in liver and gills were reduced in groups 2 and 3 compared to group 1. The activity of glutathione peroxidase (GPx) in liver increased both in group 2 and in group 3 compared to group 1. The protein carbonyl content in gills was higher in group 1 when compared to others groups. Regarding the activity of glutathione Stransferase enzymes (GST) and superoxide dismutase (SOD) and the level of non-protein thiols (NPSH), there was no significant difference between groups. The total erythrocyte count (RBC), hemoglobin (Hb) and hematocrit (HCT) increased in all groups. There were no significant differences in relation to the mean cell volume (MCV) and mean cell hemoglobin (MCH) values. From the results obtained it was observed that the amount of 500 or 1000 mg/kg vitamin C were sufficient to improve the antioxidant ability to Rhamdia quelen and it was established that 28 days of feeding would be a minimum to obtain desired results. Through these assumptions began the second phase of the study, where animals were fed for 30 days with feed containing 1000 mg/kg of vitamin C. The animals were divided into the following groups: (1) control Vitamin C 0 mg/kg (2) control vitamin C 1000 mg/kg, (3) exposure to atrazine vitamin C 0 mg/kg, (4) exposure to atrazine vitamin C 1000 mg/kg. After the feeding period the animals were subjected to exposure atrazine at a concentration of 10μg/L, for a period of 96 hours. The purpose of this step was to determine whether this amount of vitamin C would be sufficient for fish protection against stress caused by exposure to the herbicide. At this stage we choose to perform analysis only in the liver, since the gill showed few significant changes in the first phase of the experiment. The results of this phase showed that in all groups there was no significant difference in lipid peroxidation. However, there was a decrease in protein carbonyl content in group 4 when compared to the other groups. NPSH levels increased only in the groups supplemented with 1000 mg/kg vitamin C (groups 2 and 4). There was no significant difference in the GST activity among the groups. The GPx activity increased significantly in group 4 as compared to the other groups. The CAT activity decreased both in groups 3 and 4. Thus, we conclude that vitamin C improved liver protection when the animals were exposed to atrazine. Therefore, a diet supplemented with adequate amounts of vitamin C, can provide both good nutrition for the fish as well as a protection against stress factors. / O presente estudo foi realizado no laboratório de Biologia Adaptativa e Toxicologia Aquática, bem como no laboratório de Piscicultura, ambos pertencentes à Universidade Federal de Santa Maria (UFSM). O objetivo geral foi avaliar os efeitos antioxidantes da vitamina C sobre parâmetros bioquímicos e hematológicos de jundiás (Rhamdia quelen). O estudo foi dividido em dois experimentos (fases), sendo os resultados do primeiro experimento base para o segundo período experimental. A primeira fase constituiu-se na preparação da ração suplementada com vitamina C, em 3 diferentes concentrações: (1) 0, (2) 500 e (3) 1000 mg/kg. Durante a suplementação foram coletados 10 peixes por dieta, nos dias 0, 7, 14, 21 e 28, com o intuito de realizar uma curva de concentração a fim de conhecer a quantidade mínima de suplementação para que se obtenha os efeitos protetores da vitamina C. Em cada coleta foram amostrados: sangue, fígado e brânquias, para posteriores análises bioquímicas e hematológicas. Nossos resultados mostraram que a atividade da catalase (CAT), em fígado, aumentou apenas no grupo 1, não havendo alterações significativas nos outros grupos. Os níveis de peroxidação lipídica em fígado e brânquias foram reduzidos nos grupos 2 e 3, quando comparado ao grupo 1. A atividade da glutationa-peroxidase (GPx) no fígado aumentou tanto no grupo 2 quanto no grupo 3, quando comparado ao grupo 1. O nível de proteína carbonil, em brânquias, foi elevado apenas no grupo 1, quando comparado com os outros grupos. Em relação as atividade das enzimas glutationa-S-transferase (GST) e superóxido dismutase (SOD), bem como ao nível dos tióis- não proteicos (NPSH), não houve diferença significativa entre os grupos. A contagem total de eritrócitos (RBC), hemoglobina (Hb) e hematócrito (HCT) aumentou em todos os grupos. Não houve diferenças significativas em relação aos valores do volume celular médio (MCV) e da hemoglobina celular média (MCH). A partir dos resultados obtidos observou-se que as quantidades de 500 ou 1000 mg/kg de vitamina C foram suficientes para a melhoria da capacidade antioxidante de Rhamdia quelen, bem como foi estabelecido que 28 dias de alimentação seria um período mínimo para se obter os resultados desejados. Por meio destes pressupostos iniciamos a segunda fase do estudo, onde os animais foram alimentados por 30 dias com ração contendo 1000 mg/kg de vitamina C. Os animais foram divididos nos seguintes grupos: (1) controle - vitamina C 0 mg/kg, (2) controle - vitamina C 1000 mg/kg, (3) exposição à atrazina - vitamina C 0 mg/kg e (4) exposição à atrazina - vitamina C 1000 mg/kg. Após o período de alimentação estes animais foram submetidos à exposição de Atrazina, na concentração de 10μg/L, por um período de 96 horas. O objetivo desta etapa foi verificar se essa quantidade de vitamina C seria suficiente para a proteção dos peixes contra o estresse causado pela exposição ao herbicida. Nesta etapa escolhemos realizar as análises apenas em fígado, uma vez que a brânquia mostrou poucas alterações significativas na primeira fase do experimento. Os resultados desta fase mostraram que em todos os grupos não houve diferenças significativas na peroxidação lipídica. Entretanto, houve uma diminuição do conteúdo da proteína carbonil no grupo 4, quando comparado com os outros grupos. Os níveis de NPSH aumentou apenas nos grupos suplementados com 1000 mg/kg de vitamina C (grupos 2 e 4). Não houve diferença significativa da atividade da enzima GST, em nenhum grupo. A atividade da GPx aumentou significativamente no grupo 4 em comparação com os outros grupos. A atividade da CAT diminuiu, tanto no grupo 3 quanto no grupo 4. Sendo assim, concluímos que a vitamina C mostrou ser capaz de melhorar a proteção do fígado quando os animais foram expostos a Atrazina. Logo, uma dieta suplementada com quantidades adequadas de vitamina C, pode proporcionar tanto uma boa nutrição para os peixes, bem como uma proteção contra fatores de estresse.

Valdecoxib is a non-steroidal anti-inflammatory drug that represents a second-generation of cyclooxygenase-2 enzyme inhibitor and possesses anti-inflammatory, analgesic and antipyretic activities. In this work a reversed-phase liquid chromatography procedure was developed and validated for the quantitative determination of valdecoxib in solid dosage forms and dissolution studies, and the evaluation of the sub-acute effects on the hematological parameters of animal model as well. Valdecoxib samples were also submitted to the physicochemical tests, meeting the specifications. The identification and quantitation analyses were performed by liquid chromatography on a Synergi fusion C18 column (150 mm x 4.6 mm i.d.; 4 µm particle size), held at 30º C. The mobile phase consisted of water, pH 7.0/acetonmitrile (52:48, v/v), with run at a flow rate of 1.0 mL/ min, with UV detection at 210 nm. The method was validated evaluating parameters such as the specificity, sensitivity, linearity (r2=0.9999), range, precision, accuracy, and robustness. The dissolution test was developed with 0.5% of sodium lauryl sulfate in water as dissolution medium using an apparatus paddle at a stirring rate of 75 rpm and quantitation by liquid chromatography. The effects of valdecoxib on the hematological parameters were evaluated by the prothrombin time (PT), activated partial thromboplastin time (APTT), levels of fibrinogen, platelet count, anti-factor Xa and anti-factor IIa activity. The results of the APTT, PT and anti-factor Xa activity showed, preliminary, that valdecoxib could increase the risk of thromboembolic complications, thus the procedures and evaluations carried out can be helpful to understand the side effects and safe use of the drug improving the quality control of the pharmaceutical product. / O valdecoxibe é um medicamento antiinflamatório não esteroidal, que representa a segunda geração dos inibidores seletivos da enzima cicloxigenase-2 e apresenta atividades antiinflamatória, analgésica e antipirética. No presente trabalho desenvolveu-se e validou-se método por cromatografia líquida em fase reversa para determinação quantitativa de valdecoxibe em produtos farmacêuticos e estudos de dissolução, bem como se avaliaram efeitos sub-agudos sobre parâmetros hematológicos em modelo animal. Submeteram-se os produtos aos testes físico-químicos, mostrando que cumprem as especificações. Realizaram-se análises de identificação e quantificação, por cromatografia líquida em coluna Synergi fusion® C18 (150 mm x 4,6 mm, 4 m) mantida à temperatura de 30 ºC. A fase móvel constituída de água pH 7,0:acetonitrila na proporção de 52:48 (V/V) foi eluída à vazão de 1,0 mL/min, com detecção no ultravioleta a 210 nm. O método foi validado demonstrando especificidade, sensibilidade, linearidade, precisão, exatidão e robustez. Desenvolveu-se método de dissolução do fármaco, utilizando como meio 900 mL de solução aquosa de lauril sulfato de sódio 0,5% mantido a 37 ± 0,5 ºC, aparato 2, rotação de 75 rpm e quantificação por cromatografia líquida. Avaliaram-se também os efeitos sobre parâmetros hematológicos, usando os métodos laboratoriais baseados no tempo de protrombina (TP), tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA), dosagem de fibrinogênio, contagem de plaquetas, atividade anti-fator Xa e anti-fator IIa. Os dados fornecidos pelo TTPA, TP e atividade anti-fator Xa mostraram preliminarmente, que o valdecoxibe poderia causar aumento da incidência de eventos trombóticos. Desse modo, estabeleceram-se procedimentos e avaliações que contribuem para aprimorar as áreas de tecnologia farmacêutica e controle da qualidade, bem como garantir a segurança e eficácia no uso terapêutico.

Resumo: Foram utilizados 432 pintos de corte machos COBB 500 com peso médio de 44,5±0,76g. As aves foram alojadas em três câmaras climáticas, para avaliar o efeito de formas orgânicas e inorgânicas de microminerais e da temperatura ambiente no desempenho, imunidade e parâmetros sanguíneos de frangos de corte de 1 a 42 dias de idade. O delineamento utilizado foi inteiramente casualisado, em esquema fatorial 2x3 (duas fontes minerais e três temperaturas - fria, neutra e quente), com nove repetições e oito aves por unidade experimental. Não houve interação entre formas de minerais e temperatura para variáveis de desempenho, imunidade e parâmetros sanguíneos em nenhum dos períodos estudados, exceto a conversão alimentar (CA) aos 42 dias, inibição da hemaglutinação (HI) aos 10 dias e eosinófilos aos 21 dias. Animais mantidos em estresse por frio apresentaram maiores valores de peso final, ganho de peso, consumo de ração e CA em todas as fases de criação, e menor viabilidade aos 42 dias, comparados aos mantidos em estresse por calor. Aos 21 dias foi verificado menor valor de hematócrito para frangos em estresse por calor. Para proteínas plasmáticas totais (PPT), o maior valor foi observado para frangos mantidos no frio. Para hemoglobina, o menor valor foi verificado em frangos mantidos em alta temperatura. Aos 42 dias de idade temperatura alterou valores de hemácias (Hm), hematócrito (Ht), hemoglobina (Hb) e volume corpuscular médio (VCM), sendo os menores valores verificados nas aves criadas em câmara quente e os maiores valores para as criadas em câmara fria. A forma de mineral não influenciou parâmetros produtivos, imunológicos e resposta imune de frangos de corte mantidos em diferentes temperaturas. O estresse pelo calor ou frio comprometeu o desempenho e parâmetros sanguíneos, sendo o estresse pelo calor o mais prejudicial. Estresse por frio predispõe a maior mortalidade por ascite e incidência de refugagem / Abstract: This study was conducted to evaluate the effect of organic and inorganic sources of trace elements and environmental temperature on performance, immunity and blood parameters of broilers. Four hundred and thirty two male COBB 500 broilers weighing 44.5 ± 0.76 g were housed from 1 to 42 days old in three climatic chambers. The design was randomized in a factorial 2x3 (two mineral sources and three temperatures - cold, hot and neutral) with nine pen-replicates of eight birds each one. There was no effect among mineral sources and temperature for performance, immunity and blood parameters during the experimental period except for feed: gain ration (FGR) at 42 days, hemagglutination inhibition (HI) at 10 days and at 21 days the eosinophils. Animals kept in cold chamber had higher final weight, weight gain, feed intake and FGR, however had lower viability at 42 days compared to the animals kept in hot chamber. At 21 days chickens under heat exposure had lower hematocrit value than chickens under cold and neutral exposure. For total plasma protein (TPP) the highest value was observed for chickens under cold conditions. For hemoglobin the lowest value was found in chickens kept at high temperature. At 42 days old chickens under heat exposure had the lower values for RBC (Hm), hematocrit (Ht), hemoglobin (Hb) and mean corpuscular volume (MCV) than chickens under cold exposure. The mineral source did not influence performance, blood parameters and immune response of broilers reared at different temperatures. The hot or cold temperature impaired performance and blood parameters being hot the most harmful temperature. Cold stress predisposes to increased mortality due to ascites and incidence of culling / Orientador: Jose Roberto Sartori / Coorientador: Edivaldo Antonio Garcia / Banca: Ricardo de Albuquerque / Banca: Antonio Celso Pezzato / Mestre

In today’s medical science studies, many tumor markers are being used to monitor cancer cell proliferation, but the number of assays for analysis of these markers are few. The aim of this study was to find an easier and more time-efficient way to measure the activity of a specific tumor marker called tymidine kinase 1 (TK1). This tumor marker is an important enzyme involved in cell proliferation and is a key enzyme in the salvage pathway. TK1 activity is related to the occurrence of hematological malignancies and cell activity and therefore have been used as a marker when monitoring this group of patients in treatment. Measurement of the enzyme activity in this study was performed by using an oligonucleotide assay. Detection of the enzyme activity in whole blood and in plasma has not previously been shown. The TK1 activity measured in whole blood and plasma correlated with TK1 activity measured in serum (R2=0,8651 and R2 =0,9845, respectively). It was found that it is possible to determine the TK1 activity in whole blood but only if the activity was measured on the same day as the blood samples were taken. The results shows that the activity measurement of TK1 in plasma and whole blood can be used as a marker to verify patients' therapy in cancer care. This study is only the beginning and further investigations should be made in the future to determine if the method that is subject to this study has the requested effects.

A neutropenia induzida pela quimioterapia é o mais comum efeito adverso da quimioterapia sistêmica para o câncer e é frequentemente complicada por neutropenia febril (NF). O uso profilático de fatores de crescimento hematopoiéticos pode reduzir o risco, a severidade e a duração da NF. Na prática clínica atual, a decisão de administrar ao paciente profilaxia com fatores de crescimento é baseada principalmente no potencial mielotóxico dos esquemas de QT, mas riscos específicos dos regimes não são definidos. Em muitos estudos, a toxicidade da quimioterapia é analizada em termos de alta dosagem versus baixa dosagem, sem uma regra geral que considere os diferentes esquemas de QT em uma única escala. O objetivo desse estudo é validar uma classificação de toxicidade de um esquema de QT e avaliar sua utilidade em um modelo de predição de risco de neutropenia febril em pacientes com câncer hematológico no começo de um ciclo de quimioterapia. Foram avaliados prospectivamente duzentos e sessenta e oito pacientes e acompanhados durante 1053 ciclos de quimioterapia na Bélgica, entre 2001 e 2005. Informações relevantes foram coletadas no começo do primeiro ciclo e o número de dias de neutropenia febril foi contabilizado no acompanhamento dos pacientes [dicotomizada (sem neutropenia versus >= dia de NF)]. A relação entre o desfecho e as co-variáveis foi analisada usando a Equação de Estimativa Generalizada (GEE). Um regime de quimioterapia agressiva é o maior preditor de NF [razão de chances (OR) 5.2 (3.2-8.4)]. Os outros preditores independentes são: doença subjacente, o comprometimento de medula óssea, superfície corporal <= 2m², uma contagem pré-tratamento de monócitos <150µl e a interação entre o primeiro ciclo na mesma linha de tratamento e uma dosagem de hemoglobina pré-tratamento. Usando as estimativas dos coeficientes de regressão, uma regra de predição clínica de NF foi desenvolvida com essas características: sensibilidade 78.6%, especificidade 62.3%, valor preditivo positivo de 42.7%% e um valor preditivo negativo de 89.1%. Estudos posteriores são necessários para validar esse escore bem como investigar novos potenciais fatores com o intuito de melhor prever a NF. / Chemotherapy-induced neutropenia is the most common adverse effect of chemotherapy and is often complicated by febrile neutropenia (FN). As prophylactic use of colonystimulating factors (CSF) can reduce the risk, severity, and duration of FN, it is of great importance to identify as soon as possible after or even before the start of chemotherapy, the patients who will develop FN. In the current clinical practice, the decision to give to the patient a colony-stimulating factor (CSF) prophylaxis is mainly based on the myelosuppressive potential of the chemotherapy regimen. The objective of this study is to validate a classification of aggressiveness of a chemotherapy regimen and to evaluate its usefulness in a risk prediction model of FN in patients with hematological cancer at the beginning of a chemotherapy cycle. Two hundred and sixty-six patients were prospectively enrolled and followed during 1053 cycles. Relevant patient informations were collected at the beginning of the first cycle and the number of days of FN were counted in the follow-up [dichotomized (no FN versus>= 1 day of FN)]. Aggressive chemotherapy regimen is the major predictor of FN [odds ratio 5.2 (3.2 - 8.4)]. The other independent predictors are the underlying disease, an involvement of bone marrow, body surface<= 2m², a baseline monocyte count <150/µl and the interaction between the first cycle in the same treatment line and a baseline hemoglobin dosage. A rule of prediction of FN was computed with these characteristics: sensitivity 78.6%, specificity 62.3%, positive predictive value 42.7% and negative predictive value 89.1%. Further studies are needed to validate this score.

Submitted by Geyciane Santos (geyciane_thamires@hotmail.com) on 2015-07-29T15:47:27Z No. of bitstreams: 1 Valéria Regina Cavalcante dos Santos.pdf: 1072798 bytes, checksum: 4df7fc32747d7a49221187dcdf7c2eb1 (MD5) / Approved for entry into archive by Divisão de Documentação/BC Biblioteca Central (ddbc@ufam.edu.br) on 2015-07-30T20:10:15Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Valéria Regina Cavalcante dos Santos.pdf: 1072798 bytes, checksum: 4df7fc32747d7a49221187dcdf7c2eb1 (MD5) / Approved for entry into archive by Divisão de Documentação/BC Biblioteca Central (ddbc@ufam.edu.br) on 2015-07-30T20:08:08Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Valéria Regina Cavalcante dos Santos.pdf: 1072798 bytes, checksum: 4df7fc32747d7a49221187dcdf7c2eb1 (MD5) / Approved for entry into archive by Divisão de Documentação/BC Biblioteca Central (ddbc@ufam.edu.br) on 2015-07-30T20:14:04Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Valéria Regina Cavalcante dos Santos.pdf: 1072798 bytes, checksum: 4df7fc32747d7a49221187dcdf7c2eb1 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-07-30T20:14:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Valéria Regina Cavalcante dos Santos.pdf: 1072798 bytes, checksum: 4df7fc32747d7a49221187dcdf7c2eb1 (MD5) Previous issue date: 2010-11-12 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Malaria is an infectious disease caused by single-celled parasite Plasmodium genus and transmitted by Anopheles mosquitoes and anemia, leukopenia, lymphopenia and thrombocytopenia are the most common hematologic findings. The municipality of Anajás, State of Pará in the Brazilian Amazon, had the highest annual parasite incidence of malaria in 2008, with 951 cases per 1,000 inhabitants (95%). Aiming to establish the hematologic profile in that endemic area of malaria, we have analyzed hematologic data from 548 subjects classified into aged below and above 12 years old, with subdivision by gender in the last group. In total sample, we have identified 20.3% frequency of malaria (7.1% of P. falciparum and 13.2% of P. vivax) with higher frequencies in rural areas with 61.5% of malaria in Luciana locality (46.2% of P.vivax and 15.3% of P. falciparum) and 34% of malaria in Vencedora locality (28.3% of P. vivax and 5.7% of P. falciparum) against 17.9% of malaria in urban areas (10.9% of P. vivax and 7.0% of P. falciparum). Children under 12 years old negative from malaria have shown mean values of hemoglobin lower than individuals with malaria and the reference values, which may indicate that other causes of anemia could be associated and malaria is not a determinant cause of anemia in children, or could have parasitic immunity in the population. Leukopenia was a common finding, but observed more frequently in children below 12 years old with malaria (30.4%) compared to subjects over 12 years old (10.2%), which, however, can not be related to malaria since the negative subjects have shown also high frequency (26.1%). Lymphopenia among children below 12 years old was found only in carriers of malaria by P. falciparum (8.7%), near the low frequency of subjects negative for malaria (9.0%) while in group above 12 years old the frequency of lymphopenia was higher in patients with malaria (21.5%). Increase in MED value (mean of basophils, eosinophils and monocytes) found in children under 12 years old with malaria, suggests that eosinophilia and/or monocytosis could be related to malaria. Thrombocytopenia has occurred in low frequency (11.7%) among subjects with malaria, probably because the low rates of anemia or low concentrations of anti-plasmodium antibodies circulating in the population. The atypical hematolic profile observed mainly in children below 12 years old, suggests that further research should be conducted in Anajás population to clarify the true role of malaria and other biological and socio-economic factors in hematological profile of that population. / A malária é uma doença infecciosa causada por parasito unicelular do gênero Plasmodium e transmitida por mosquitos do gênero Anopheles onde anemia, leucopenia, linfopenia e plaquetopenia são os achados hematológicos mais frequentes. O município de Anajás, no Estado do Pará da Amazônia brasileira, foi o município de maior índice parasitário anual de malária em 2008, com 951 casos em cada 1.000 habitantes (95%). Com objetivo de traçar o perfil hematológico nesta comunidade de área endêmica de malária, foram analisados dados hematológicos de 548 indivíduos classificados na faixa etária abaixo e acima de 12 anos de idade, com subdivisão por gênero masculino e feminino nesta última faixa etária. Na amostra total, foi identificada a frequência de 20,3% de malária (7,1% de P. falciparum e 13,2% de P. vivax) com maior concentração na zona rural com 61,5% de malária na localidade de Luciana (46,2% de P.vivax e 15,3% de P. falciparum) e 34% de malária na localidade de Vencedora (28,3% de P. vivax e 5,7% de P.falciparum), contra 17,9% de malária na zona urbana (10,9% de P. vivax e 7,0% de P. falciparum). Crianças abaixo de 12 anos de idade não portadores de malária apresentaram valores médios de hemoglobina mais baixos do que os indivíduos portadores de malária e os valores de referência, o que pode indicar que outros fatores causais de anemia podem estar associados à população e que a malária não é fator determinante da anemia na população infantil ou, ainda, que o padrão de distribuição da anemia pode indicar imunidade parasitária. Leucopenia foi um achado frequente, porém observada mais frequente em crianças abaixo de 12 anos portadoras de malária (30,4%) em relação aos indivíduos acima de 12 anos de idade (10,2%), o que, no entanto, pode não estar relacionada à malária uma vez que os indivíduos negativos possuem, também, alta frequência (26,1%). Linfopenia entre as crianças abaixo de 12 anos de idade foi verificada somente em portadoras de malária por P. falciparum (8,7%), em frequência baixa próxima à de indivíduos negativos para malária (9,0%). Na faixa etária acima de 12 anos de idade a frequência de linfopenia foi maior nos portadores de malária (21,5%). O aumento do valor MED (média de basófilos, eosinófilos e monócitos) encontrados em crianças menores de 12 anos de idade portadoras de malária, sugere eosinofilia e/ou monocitose relacionada à malária. Plaquetopenia ocorreu em baixa frequência (11,7%) entre os indivíduos com malária, provavelmente em virtude dos baixos índices de anemia detectados ou a baixas concentrações de anticorpos anti-plasmódio circulantes na população. O perfil hematológico atípico observado, principalmente na população infantil abaixo de 12 anos, sugere que uma investigação mais profunda deva ser realizada na população de Anajás para esclarecer o verdadeiro papel da malária e de outros fatores biológicos e sócio-econômicos no perfil hematológico desta população.

Résumé : Cette thèse porte sur le rôle de deux expositions environnementales encore peu étudiées et pouvant influer sur l’incidence des hémopathies malignes (HME) de l’enfant : les rayons ultraviolets (UV) et les pesticides liés aux activités agricoles.Les leucémies (LA) et lymphomes de l’enfant sont les deux types principaux de HME et représentent respectivement environ 470 et 200 nouveaux cas par an en France. Leur prise en charge thérapeutique et leur survie ont fait d’immenses progrès, cependant la connaissance de leurs facteurs de risque est encore très partielle.Les études sur les effets des UV dans les cancers de l’enfant sont peu développées. Plusieurs méta-analyses récentes concluent à une augmentation du risque de LA chez l’enfant lors d’une exposition professionnelle ou domestique de la mère aux pesticides pendant la grossesse. L’exposition aux pesticides d’origine agricole a été moins étudiée, et les résultats sont hétérogènes.La première partie, écologique, de ce travail s’intéresse à l’exposition résidentielle aux UV. Une étude a été réalisée à partir des observations du Registre National des Hémopathies malignes de l’Enfant (RNHE) faites sur une longue période, entre 1990-2009 et sur l’ensemble de la France métropolitaine (9 082 cas de LA et 3 563 cas de lymphomes). Les données de l’exposition aux UV résidentiels étaient issues de la base EUROSUN. Une moyenne quotidienne d’exposition aux UV résidentiels sur l’ensemble de la période 1988-2007 à l’échelle communale a été considérée. Une augmentation significative de l’incidence des leucémies aiguës lymphoblastiques à précurseurs B (LAL-Pré B) chez les moins de 5 ans a été observée avec l’exposition aux UV résidentiels au moment du diagnostic. L’association n’était pas modifiée après une stratification par périodes ; par tranches d’unités urbaines ; par grandes régions, et par un indice de défaveur français. Une deuxième étude, individuelle, sur les UV ne trouvait pas de modification de l’association en prenant en compte le rôle de facteurs individuels soupçonnés d’être associés aux LAL et en regardant l’exposition à la naissance. Les données individuelles de ces facteurs provenaient de deux études cas-témoins en population générale, l’enquête ESCALE (2003-2004) et l’enquête ESTELLE (2010-2011).La dernière partie de la thèse se penche sur l’exposition résidentielle aux pesticides liés aux activités agricoles. Cette étude s’appuie sur les données du RNHE, recueillant 10 994 cas de LA et 4 301 cas de lymphomes sur la période 1990-2013. L’intensité de l’activité agricole dans le canton de résidence au moment du diagnostic a été choisie comme proxy de l’exposition aux pesticides. Cette intensité a été à partir des données cantonales du Recensement général Agricole de 2000. Dans cette première approche aucune association n’a été mise en évidence entre les HME et la part de Surface Agricole Utile (SAU) totale. Les analyses par grands types de cultures montrent, dans cette première approche, une association positive et significative entre l’intensité de cultures en oléagineux et l’incidence des LAL Pré-B et des lymphomes de Burkitt. Des analyses de sensibilité montraient des résultats hétérogènes par période d’étude. / Abstract: This thesis deals with the role of two environmental exposures not much studied and that could have an impact on the incidence of childhood hematological malignancies (CHM): ultraviolet radiation (UV) and agricultural pesticides.The two major diagnostic groups are acute leukemia (AL) and lymphomas and represent respectively around 470 and 200 new cases per year in France. Despite the progress made in improving therapeutic caring and survival, the etiology of these cancers remains largely unknown.There are very few studies on the association between UV and these cancers. Meta-analyses found a coherent association between childhood AL and parental professional or domestic pesticides exposure during pregnancy. However the association with residential exposure to agricultural pesticides has been less studied and results are heterogeneous.The first, ecological, part of the thesis addressed the associations between residential UV exposure at diagnosis and the incidence of types and subtypes of CHM in France. The 9,082 cases of acute leukemia (AL) and 3,563 cases of lymphoma diagnosed before the age of 15 years from 1990 to 2009 were provided by the French National Registry of Childhood Hematological Malignancies. UV data from 1988 to 2007 were extracted from the EUROSUN database. The annual daily average UV exposure of the children estimated at the municipalities of residence was considered. There was a significant increase in precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia (PBC-ALL) in children aged less than 5 years with residential exposure to UV. The results remained stable in analyses stratifying by deprivation index or degree of urbanization of the municipalities.A second, individual, study found no change in the association between UV and PBC-ALL after taking into account the influence of suspected individual risk factors for ALL, and evaluated this association at birth. Individual data were collected by interviews in the ESCALE (2003-2004) and ESTELLE (2010-2011) nationwide case-control studies.The last part of this work focused on the residential exposure to agricultural pesticides. The 10,994 cases of AL and the 4,301 cases of lymphomas diagnosed among children less than 15 years old were obtained from the French National Registry of Childhood Hematological Malignancies over the period 1990-2013. Intensity of agricultural activities by Canton was used as a proxy of residential agricultural pesticides exposure. This proxy was estimated from the 2000 French agricultural census data. At this first step of the analysis, no associations were found between total agricultural area and incidence of CHM. Analyses by types of crops showed, at this first step, a significant association between oilseeds and PBC-ALL and Burkitt lymphoma. Sensitivity analyses evidenced heterogeneous results by time period.

Made available in DSpace on 2016-08-10T10:55:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 MARIA PAULA THEES PERILLO RODRIGUES.pdf: 616615 bytes, checksum: ff241c7f4362c3709564d808bc919f92 (MD5) Previous issue date: 2005-06-17 / Xylene is an aromatic hydrocarbon of oily consistency, practically insoluble in water, inflammable and toxic. Its contamination is persistent and bioaccumulative and can damage health and environment. Due to increasing amounts of work-related injuries, mainly those caused by chemical intoxication, health and safety programs have been implemented. Regulatory rules were created aiming workers&#8217; integrity and health, such as the NR7 that established biological parameters to occupational exposure to chemicals and NR15 that determined the allowed tolerance limit in an occupational setting. This study aimed evaluating hematological and immunological parameters of technicians in histological laboratories exposed to xylene and non-exposed individuals. The urine methylhippuric acid level was measured by high performance liquid chromatography. The hematological indices were evaluated in technicians exposed to xylene and non-exposed controls. The T lymphocytes (CD3+) and subpopulations (CD4+ and CD8+), NK cells (CD56+) and B cells (CD19+) were evaluated by flow cytometry. Phagocytic index was assessed in peripheral blood neutrophiles in technicians and normal controls using Saccharomyces cerevisiae yeast sensitized or not with serum. Methylhippuric acid levels present in the urine of technicians and controlled groups were within the allowed tolerance limits. No significant quantitative alterations of hematological indices were shown in technicians when compared to normal controls. However, peripheral blood neutrophils phagocytic index in technicians was significantly higher than in normal controls. Data shows that xylene use in this occupational activity does not imply in quantitative hematological and immunological alterations. Nonetheless, increased phagocytic capacity of the peripheral blood neutrophils of technicians suggest hyperactivation of these cells. / O xilol é um hidrocarboneto aromático de consistência líquida oleosa, praticamente insolúvel em água, inflamável e tóxico. Sua contaminação é persistente e bioacumulativa podendo causar danos à saúde e ao meio ambiente. Devido ao aumento de ocorrências de doenças profissionais principalmente as provocadas por intoxicação de produtos químicos, programas de saúde e segurança foram implementados. Foram criadas normas regulamentadoras que visam a saúde e integridade do trabalhador, como a NR7 que estabeleceu parâmetros biológicos à exposição ocupacional a produtos químicos, o utilizado para o xilol é o ácido metilhipúrico; e a NR15 que determinou o limite de tolerância permitido no ambiente ocupacional. O presente trabalho objetivou avaliar parâmetros hematológicos e imunológicos em histotécnicos de laboratório de anatomia patológica expostos ao xilol e indivíduos não expostos. A metodologia utilizada para a quantificação do ácido metilhipúrico na urina foi a cromatografia líquida de alta perfomance. Através do hemograma automatizado foram demonstrados os índices hematimétricos, leucocitário e plaquetário do sangue periférico de histotécnicos e controles não expostos ao xilol. A imunofenotipagem de linfócitos T totais ( CD3+) e subpopulações (CD4+, CD8+), células NK (CD56+) e células B (CD19+) foi avaliada por citometria de fluxo. O índice fagocitário foi avaliado em neutrófilos do sangue periférico de histotécnicos e controles normais utilizando leveduras de Saccharomyces cerevisiae sensibilizadas ou não. Os níveis de ácido metilhipúrico na urina dos histotécnicos e controles se apresentaram dentro dos limites de tolerância permitidos. Não foram demonstradas alterações quantitativas significativas dos índices hematimétricos, leucocitário e plaquetário de histotécnicos quando comparadas ao controles normais. Entretanto, o índice fagocitário de neutrófilos do sangue periférico de histotécnicos foi significativamente maior do que o de controles normais. Nossos dados indicam que a utilização do xilol nesta atividade ocupacional não induz alterações quantitativas hematológicas e imunológicas. Entretanto foram observadas alterações na atividade fagocitária de neutrófilos do sangue periférico sugerindo a hiperativação destas células.

O principal fator de risco para tuberculose (TB) em receptores de transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) é viver em regiões de alta endemicidade da doença, uma vez que a imunossupressão favorece a reativação da tuberculose latente (TBL). O diagnóstico da TBL pela prova tuberculínica (PT) tem limitações nos imunocomprometidos e testes de detecção de interferon gama podem ser vantajosos. Os objetivos do presente estudo foram comparar a PT com o QuantiFERON® TB-Gold In-Tube (QFT-GIT) no diagnóstico da TBL e determinar a incidência de TB em duas coortes de pacientes submetidos ao TCTH. Duas coortes foram analisadas prospectivamente. Coorte1: receptores de TCTH incluídos desde o período pré-transplante. Coorte 2: receptores de TCTH com doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) crônica em atividade. A PT e o QFT-GIT foram realizados imediatamente após a inclusão em ambas as coortes. Pacientes na coorte 1 com diagnóstico de TBL receberam profilaxia com isoniazida (INH) por nove meses. Na coorte 2, os pacientes foram acompanhados clinicamente, sem receber profilaxia. TB ativa foi investigada prospectivamente de acordo com definição de caso e por coletas periódicas de escarro. Entre os candidatos ao TCTH, a prevalência de TBL detectada pela PT foi de 4,7% e de 7,1% pelo QFT-GIT. Entre os receptores com DECH crônica a prevalência de TBL detectada pela PT foi de 5,3% e de 12,5% pelo QFT-GIT. A comparação entre as técnicas revelou boa concordância (kappa=0.60). Não houve casos de TB na coorte 1. A incidência cumulativa de TB na coorte 2 foi de 3%. Em comparação com alguns estudos, nossos resultados apresentaram menor prevalência de TB, com menos resultados indeterminados pelo QFT-GIT e melhor concordância entre ambos os testes. É provável que a introdução de profilaxia com INH seja benéfica também para os pacientes com DECH crônica. / The main risk factor for tuberculosis (TB) in hematopoietic stem cell transplant recipients (HSCT) is to live in regions of high endemicity of the disease, since immunosuppression favors the reactivation of latent tuberculosis infection (LTBI). The diagnosis of LTBI by the tuberculin test (TT) has limitations in the immunocompromised hosts and the interferon gamma release assays (IGRAs) may be advantageous. The objectives of the present study were to compare the TT with QuantiFERON® TB-Gold In-Tube (QFT-GIT) in the diagnosis of LTBI and to determine the incidence of TB in two cohorts of patients undergoing HSCT. Two cohorts were analyzed prospectively. Cohort 1: HSCT recipients included since the pre-transplant period. Cohort 2: TCTH recipients with active chronic graft versus host disease (GVHD). TT and QFT-GIT were performed immediately after inclusion in both cohorts. Patients in cohort 1 with diagnosis of LTBI received prophylaxis with isoniazid (INH) for 9 months. In cohort 2, the patients were followed up clinically, without receiving prophylaxis. Active TB was investigated prospectively according to a case definition criteria and periodic sputum sampling. Among the HSCT candidates, the prevalence of LTBI detected by TT was 4.7% and 7.1% by QFT-GIT. Among the recipients with chronic GVHD, the prevalence of LTBI detected by TT was 5.3% and 12.5% by QFT-GIT. The comparison between the techniques showed good agreement (kappa = 0.60). There were no cases of TB in cohort 1. The cumulative incidence of TB in cohort 2 was 3%. Compared with some studies, our results showed a lower prevalence of LTBI, with less indeterminate results by QFT-GIT and better agreement between both tests. It is likely that prophylaxis with INH is also beneficial for patients with chronic GVHD.