Orientadores: Maricilda Palandi de Mello, Anna Wedell / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-11T13:24:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Soardi_FernandaCaroline_D.pdf: 4267789 bytes, checksum: 80c77e1664dcc041014d42a92bdd435e (MD5) Previous issue date: 2008 / Resumo: A causa mais freqüente de hiperplasia congênita da adrenal (HCA) é a deficiência da enzima CYP21A2 responsável por cerca de 90% dos casos, seguida da deficiência de CYP11B1, a qual é responsável por 5-8%. A deficiência de CYP21A2 apresenta diferentes sintomas clínicos, que podem variar de uma forma leve não clássica (NC) a uma forma grave clássica, dividida em virilizante simples (VS) e perdedora de sal (PS). Enquanto a deficiência de CYP11B1 é classificada nas formas clássica e não-clássica, dependendo da gravidade do fenótipo. As diferentes formas destas deficiências estão associadas a mutações distintas ou a combinação de mutações nos genes, sendo estas mutações provenientes dos genes homólogos ou não. O primeiro objetivo desta tese foi identificar novas mutações em alelos de 31 pacientes. As variantes protéicas novas p.G56R, p.L107R e p.L142P e, as raras p.H62L, p.H62L+p.P453S e p.R408C do gene CYP21A2 foram expressas para comparar as atividades da enzima CYP21A2 nas suas formas normal e mutantes. Foi objetivo, também, estudar através da técnica de mini-genes as possíveis alterações no processo de splicing para as variantes IVS2+5G>A, IVS2-2A>G, IVS4- 15A>C+IVS4-8C>T+p.D183E do gene CYP21A2 e para a variante g.1753G>A do gene CYP11B1. O estudo da atividade enzimática do gene CYP21A2, realizado pela técnica de mutagênese sítio-dirigida, demonstrou que as mutações p.L107R, p.L142P e p.R408C reduziram a atividade enzimática para valores praticamente nulos, classificando-as como responsáveis pela forma PS. A alteração p.G56R apresentou uma quantidade mínima de conversão de progesterona em desoxicorticosterona, quantidade suficiente para evitar a perda de sal, sendo considerada clássica associada à forma VS. A mutação p.H62L foi encontrada no mesmo alelo que a mutação p.P34L, em uma das pacientes da casuística desse trabalho, ambas inseridas num gene quimérico portador da deleção de 30 Kb. A mutação p.H62L também foi encontrada em associação com a mutação p.P453S, em dois pacientes de origem Escandinava. No estudo funcional a mutação p.H62L reduziu parcialmente a atividade enzimática. Os resultados cinéticos classificaram essa mutação como relacionada à forma NC da deficiência de CYP21A2. Em combinação com a mutação p.P453S, observou-se um sinergismo, uma vez que reduziu a atividade da enzima para a faixa limítrofe entre NC e VS. A investigação no processo de splicing utilizando a técnica de minigenes para as alterações no gene CYP21A2 indicou que a variação IVS2+5G>A causa a perda do exon 2 na formação do mRNA, sendo relacionada à forma PS. Da mesma forma, a variação IVS2- 2A>G foi classificada como associada à forma PS, pois inseriu no mRNA 19 bases provenientes do intron 2 na junção exon2-exon3, o que modificou o frame de leitura do mRNA criando um códon de parada prematura. Por outro lado, ficou demonstrado que as variações IVS4- 15A>C+IVS4-8C>T+p.D183E não interferem no processamento normal do mRNA do gene CYP21A2. No caso da alteração g.1753G>A no gene CYP11B1, que foi classificada como responsável pela forma clássica da deficiência de CYP11B1, o estudo de mini-gene indicou a perda dos últimos 45 nucleotídeos do exon 4, criando um códon de parada prematura. A elucidação do papel funcional e estrutural das mutações nos genes estudados permitiu o correto estabelecimento da correlação genótipo-fenótipo na maioria dos pacientes com HCA estudados / Abstract: Deficiency of CYP21A2 enzyme is responsible for more than 90% of congenital adrenal hyperplasia (CAH) followed by the deficiency of CYP11B1, which is responsible for 5-8% of the cases. The deficiency of CYP21A2 is normally classified in clinical forms that vary from a mild non-classical (NC) to a severe classical form, which can manifest as salt wasting (SW) or as simple virilizing (SV). Depending on the severity of phenotype, deficiency of CYP11B1 can be classified in classical or non-classical forms. In both deficiencies the clinical forms are associated with different mutations or combination of mutations, which may or may not be originated from the homologous genes. The aim of this study was to identify novel or rare mutations in alleles of 31 patients with CYP21A2 deficiency. Using site-direct mutagenesis strategies, nucleotide variants were introduced into the cDNA and the novel p.G56R, p.L107R and p.L142P and rare p.H62L, p.H62L+p.P453S and p.R408C protein variants of CYP21A2 were expressed to compare the enzymatic activity between the wild-type and mutant proteins. Furthermore, splicing activities were investigated for IVS2+5G>A, IVS2-2A>G, IVS4-15A>C+IVS4-8C>T+p.D183E sequence CTP21A2 variations and for g.1753G>A on CYP11B1 gene by minigene constructions. The analysis of enzymatic conversion of both CYP21A2 substrates, 17-hydroxyprogesterone and progesterone, into 11-desoxycortisol and corticosterone, respectively, showed low levels of residual activities for p.L107R, p.L142P and p.R408C, which were classified as SW mutations. Whereas, the result of enzyme activity for p.G56R indicated that it might be a SV-related mutation due a residual activity of 1.4% toward progesterone as substrate. The p.H62L was associated to p.P34L mutation in a chimeric gene present in a 30-kb deletion allele in Brazilian patients. In Scandinavian patients, the p.H62L mutation was found associated to the p.P453S which is known as a NC mutation. The p.H62L itself showed an activity within the range of NC mutations. The apparent kinetic constant confirmed this classification. A synergistic effect was observed for the allele bearing the p.H62L+p.P453S combination as it had caused a significant reduction in the enzymatic activity bringing it to the borderline level between SV and NC mutations. On the minigene analyses for CYP21A2, the IVS2+5G>A variation showed skipping of exon 2, therefore this alteration was classified as SW mutation. Likely, IVS2-2A>G was considered as a SW mutation due to the insertion of 19 nucleotides from intron 2 into the resulting mRNA, which changed the reading frame and created a premature stop codon. Conversely, the group of variations IVS4-15A>C+IVS4-8C>T+p.D183E did not affect the normal splicing of CYP21A2 mRNA. In the CYP11B1 minigene analysis, the g.1753G>A nucleotide variation was classified as responsible for the classical form of deficiency. An alternative splicing due to disruption of the normal donor site was used and the skipping of the last 45 nucleotides of exon 4 was observed. This alteration modified the mRNA reading frame and created a premature stop codon. The elucidation of functional and structural characters of the steroidogenic gene mutations led to the establishment of a correct genotype-phenotype in most patients studied. / Doutorado / Genetica Animal e Evolução / Doutor em Genetica e Biologia Molecular

Made available in DSpace on 2015-09-25T12:19:33Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Ana Luzia Araujo Batista 1.pdf: 1980021 bytes, checksum: 691c60f69d98b66aacc860abb678dbb6 (MD5) Previous issue date: 2012-07-24 / Considering that the imbalance between apoptosis and cell proliferation may play an important role in the pathogenesis of drug-induced gingival overgrowth (DIGO), the present study aimed to evaluate the immunohistochemical expression of Ki-67 and Bcl-2 proteins and their relationship with histomorphologic features in DIGOs and inflammatory gingival hyperplasias (IGHs), compared with specimens of healthy gingiva (HG). The study was descriptive-analytical, cross-sectional, observational, qualitative and quantitative. The sample consisted of 20 cases of DIGO, 20 cases of IGH and 20 cases of HG, which underwent histomorphologic and immunohistochemical analysis. In histomorphologic analysis, the following aspects were evaluated: presence of elongated epithelial rete pegs, degree of collagenization, degree of vascularization, intensity and distribution of the inflammatory infiltrate. In immunohistochemical study, the labeling indexes (LIs) for anti-Ki-67 and anti-Bcl-2 antibodies were determined, both in epithelial and connective tissue of specimens. The histomorphologics results revealed presence of elongated epithelial rete pegs toward the connective tissue only in DIGOs, as well as statistically significant association of this group with intense degree of collagenization (p = 0.010). For all groups it was found a higher proportion of cases with intense vascularization, and moderate to intense inflammatory infiltrate with focal distribution (p > 0.05). With respect to immunohistochemical analysis, there were no statistically significant differences between groups regarding the Ki-67 LIs in the epithelial lining (p > 0.05). In the connective tissue, DIGOs, IGHs and HGs showed low Ki-67 LIs (p > 0.05). Regarding the Bcl-2 LIs in the epithelium, the highest mean was found in the group of DIGO (p = 0.061). In turn, in connective tissue, DIGOs showed higher number of immunopositive for Bcl-2 (45.0%) in comparison with IGHs and HGs, but no differences regarding LIs (p > 0.05). There were no statistically significant differences in Ki-67 and Bcl-2 LIs in relation to the histomorphologic characteristics of DIGOs, IGHs and HGs (p > 0.05). Furthermore, in all groups, there were no statistically significant correlations between Ki-67 and Bcl-2 LIs. Therefore, the findings of this study suggest that neither increased fibroblast proliferation nor reduced fibroblast apoptosis is involved in the pathogenesis of DIGOs. On the other hand, the morphology of elongated epithelial rete pegs observed in these lesions may be due to inhibition of apoptosis of keratinocytes rather than an increase in the proliferation of these cell types. / Considerando-se que o desequilíbrio entre a apoptose e a proliferação celular pode exercer um papel importante na patogênese do crescimento gengival induzido por drogas (CGID), o presente estudo se propôs a avaliar a expressão imuno-histoquímica das proteínas Ki-67 e Bcl-2 e a sua relação com as características histomorfológicas em CGIDs e hiperplasias gengivais inflamatórias (HGIs), em comparação com espécimes de gengiva saudável (GS). O estudo foi descritivo-analítico, transversal, observacional, qualitativo e quantitativo. A amostra foi constituída por 20 casos de CGID, 20 casos de HGI e 20 casos de GS, os quais foram submetidos à análise histomorfológica e imuno-histoquímica. Na análise histomorfológica, foram avaliados os seguintes aspectos: presença de cristas epiteliais alongadas, grau de colagenização, grau de vascularização, intensidade e distribuição do infiltrado inflamatório. No estudo imuno-histoquímico, foram determinados os índices de positividade (IPs) para os anticorpos anti-Ki-67 e anti-Bcl-2, tanto no revestimento epitelial quanto no tecido conjuntivo dos espécimes teciduais. Os resultados histomorfológicos revelaram a presença de cristas epiteliais alongadas em direção ao tecido conjuntivo apenas nos CGIDs, bem como associação estatisticamente significativa deste grupo com o grau de colagenização intenso (p = 0,010). Para todos os grupos, constatou-se uma maior proporção de casos com intensa vascularização, apresentando infiltrado inflamatório de moderado a intenso e com distribuição focal (p > 0,05). Quanto à análise imunohistoquímica, não foram constatadas diferenças estatisticamente significativas entre os grupos em relação aos IPs para o Ki-67 no revestimento epitelial (p > 0,05). No tecido conjuntivo, CGIDs, HGIs e GSs apresentaram baixos IPs para o Ki-67 (p > 0,05). No tocante aos IPs para o Bcl-2 no epitélio, a maior média foi encontrada no grupo de CGID (p = 0,061). Por sua vez, no tecido conjuntivo, CGIDs revelaram maior número de casos imunopositivos para o Bcl-2 (45,0%), mas sem diferenças entre os IPs em relação às HGIs e GSs (p > 0,05). Não foram constatadas diferenças estatisticamente significativas nos IPs para o Ki-67 e para o Bcl-2 em relação às características histomorfológicas dos CGIDs, HGIs e GSs (p > 0,05). Além disso, não foram observadas correlações estatisticamente significativas entre os IPs para o Ki-67 e para o Bcl-2, em nenhum dos três grupos. Portanto, os achados do presente estudo sugerem que o aumento da proliferação e a diminuição da apoptose dos fibroblastos não estão envolvidos na patogênese dos CGIDs. Por outro lado, o padrão morfológico das cristas epiteliais alongadas, observadas nessas lesões, poderiam ser decorrentes da inibição da apoptose dos ceratinócitos e não do aumento na proliferação destes tipos celulares.

Orientador: Joaquim Murray Bustorff Silva / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-03T19:34:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Miranda_MarcioLopes_D.pdf: 1613148 bytes, checksum: 167520974b1e7754793ca26bcf73694e (MD5) Previous issue date: 2003 / Resumo: O objetivo deste estudo foi avaliar os resultados anatômicos e cosméticos das genitoplastias feminizantes realizadas em meninas com genitália ambígua. METODOLOGIA: Vinte e sete meninas portadoras de hiperplasia congênita das supra-renais e ambigüidade genital (Prader III-V), foram submetidas a genitoplastia feminizante em um estágio e acompanhadas por período médio de quatro anos. Em doze meninas, dois retalhos labioescrotais em ilha foram associados à genitoplastia convencional, para adequar os grandes lábios e ampliar o intróito vaginal. A infecção urinária foi comprovada em mais da metade das meninas no pré-operatório e em apenas um quarto no pós-operatório. Os resultados cosméticos foram obtidos através de sistematização da avaliação anatômica das diferentes estruturas. RESULTADOS: Os resultados da clitoroplastia foram considerados bons em 62,9% dos casos, tendo ocorrido atrofia clitoriana em quatro meninas. O excesso de grandes lábios foi evidenciado em 25% e a persistência do seio-urogenital em 11%. Quando não se associou o retalho labioescrotal, observou-se a persistência do seio-urogenital em três meninas. No total, cinco meninas foram re-operadas. Os resultados cosméticos foram considerados ótimos ou bons em 62,9%, satisfatórios em 18,5% e insatisfatórios ou ruins em 18,5%. CONCLUSÕES: Os resultados anatômicos e cosméticos foram classificados como bons na maioria dos casos, porém alguns aspectos técnicos devem ser ajustados com a intenção de eliminar as complicações irreversíveis e evitar as re-operações. A redução pós-operatória da incidência de infecção urinária sugeriu que a correção do seio-urogenital foi responsável pela descontaminação do trato urinário. O retalho labioescrotal em ilha foi considerado de simples confecção e reprodução, apresentou excelente viabilidade e manteve a uretra separada da vagina nos casos onde foi utilizado / Abstract: The aim of this study was to evaluate the anatomical and cosmetic results of the feminizing genitoplasty in girls with ambiguous genitalia. METHODOLOGY: The present series consists of twenty-seven females with genital ambiguity (Prader III¿V), due to HCSR, who underwent one stage feminizing genitoplasty and were followed for a median time of four years. In twelve girls, two cutaneous labioscrotal island-flaps were associated with the conventional genitoplasty, to decrease the excess of labia majora and to enlarge the vaginal introitus. Urinary tract infection was confirmed in sixteen (59,2%) girls in the preoperative and in only seven (25,9%) in the postoperative period. The cosmetic results were obtained by the systematic anatomical evaluation of the different structures that compose the genitalia. RESULTS: The results of the clitoroplasty were considered good in 63% of the cases, however, four girls developed clitoral atrophy. The excess of labia majora was present in a 25% and persistence of the urogenital sinus occurred in eleven percent. Among children in whom the labioscrotal island flap wasn¿t performed, urogenital sinus was observed in three girls. Overall five girls had to be re-operated. The cosmetic results were considered excellent or good in 62,9%, satisfactory in 18,5% and unsatisfactory or bad in 18,5%. CONCLUSIONS: The anatomical and cosmetic results were good in majority of cases, nevertheless some technical aspects should be adjusted, to eliminate irreversible sequels and avoid re-operations. The postoperative reduction of urinary tract infection incidence suggests that correction of the urogenital sinus was associated with urinary tract decontamination. The Labioscrotal island flap was considered technically feasible and reproducible, presented excellent viability and maintained the urethra separate from vagina in all cases where it was used. / Doutorado / Cirurgia / Doutor em Cirurgia

Presenta el caso de un paciente con deformidad dentofacial (DDF) clase III con exceso vertical maxilar, mordida abierta anterior e hiperplasia condilar, el tratamiento combinado con las especialidad de ortodoncia y cirugía bucal y maxilofacial (elaborado por el Programa de Segunda Especialidad de Cirugía Bucal y Máxilofacial de la UNMSM), en donde se analiza el diagnóstico, planificación y tratamiento con cirugía ortognática bimaxilar, en el cual se evalúa la estética facial del paciente y el tratamiento ortodóncico pre quirúrgico. Se discute la opción de tratamiento, sus repercusiones estéticas, y su función masticatoria así como los resultados obtenidos. / Trabajo académico

Made available in DSpace on 2014-06-12T23:03:57Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo8832_1.pdf: 827062 bytes, checksum: 9b09883078373037c2ce35a48c27f043 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2004 / O câncer de próstata é um dos cânceres de maior incidência no sexo masculino e tendo em vista a escassez de pesquisas com a população em Pernambuco, se faz necessário estudar a relação do PSA com a idade nos casos de hiperplasia prostática benigna (HPB) e adenocarcinoma prostático, bem como nestes a relação do antígeno prostático específico (PSA) com o escore de Gleason. Estudamos 55 casos de resultados histopatológicos (entre 1996 e 2002) do arquivo do Centro Integrado de Anatomia Patológica Hospital Universitário Osvaldo Cruz, sendo 37 de HPB (média de idade 70,4 anos) e 18 de adenocarcinoma prostático (média de 73,2 anos). Os casos de HPB foram divididos em grupos pelos níveis de PSA total, sendo 37 em P1 (0 = PSAt = 113 ng/mL), 7 em P2 (PSAt = 4ng/mL), 15 em P3 ( 4,1 = PSAt = 10,0 ng/mL), 15 em P4 (PSAt = 10,1 ng/mL), 7 em P5 (PSAt = 4,1 ng/mL) e 30 em P6 (PSAt > 4,1 ng/mL); de acordo com a idade em grupos: 37 em I1 (de 55 a 89 anos), 9 em I2 (= 65 anos) e 28 em I3 (= 65 anos). Os casos de adenocarcinoma prostático foram divididos em grupos de acordo com o PSA total, sendo 18 em P1, 12 em P2, e 6 em P3; de acordo com a idade em grupos: 18 em I1, 4 em I2 e 14 em I3; de acordo com o escore de Gleason em grupos: 18 em G1 (2 a 10), 12 em G2 (2 a 6) e 6 em G3 (7 a 10). Para a análise estatística foram utilizados o teste Quiquadrado, o teste exato de Fisher, o teste de Spearman e Pearson. Valores de p<0,05 foram considerados estatisticamente significantes. Nos casos de HPB não houve diferença entre proporções: Idade (grupos I2 e I3) versus PSA (grupos P2, P3, P4) (p=0,550), Idade (grupos I2 e I3) versus PSA (grupos P5 e P6) (p=0,656), isto pode ser devido a idade mínima em nossos casos ser de 55 anos; houve correlação significativa entre: Idade (grupo I1) versus PSA (grupo P1) (p=0,027). Nos casos de adenocarcinoma prostático não houve diferença entre as proporções: Idade (grupos I2 e I3) versus PSA (grupos P3 e P4) (p=1,000); Escore de Gleason (grupos G2 e G3) versus PSA (grupos P3 e P4)(p= 0,615); não houve correlação significativa entre: Idade (I1) versus PSA (P1) (p=0,265) isto também pode ter sido devido a idade mínima dos nossos casos; e Idade (I1) versus Escore de Gleason (G1) (p=0,925); houve correlação significativa entre: Escore de Gleason (G1) versus PSA (P1) (p=0,016). Nossos resultados permitem concluir que o PSA não pode ser utilizado como marcador preciso para o diagnóstico do câncer de próstata, nem para o diagnóstico diferencial deste com hiperplasia prostática benigna

Publicación a texto completo no autorizada por el autor / El documento digital no refiere asesor / Determina la prevalencia global de la DE en pacientes con STUI asociados a HPB en el Servicio de Urología del Hospital Octavio Mungrut Muñoz entre Enero 2012 y Junio 2012. El siguiente trabajo es de tipo estudio transversal prospectivo que fue llevado a cabo en el servicio de urología del Hospital Octavio Mungrut Muñoz en el periodo de Enero del 2012 y Junio del 2012 durante en el cual se revisaron 320 casos de pacientes, con diagnostico de Hiperplasia prostática Benigna asociados a Síntomas del tracto Urinario Inferior, los cuales se sometieron al cuestionario SIHM para determinar la presencia de Disfunción Eréctil y al cuestionario IPSS para determinar la severidad de sus STUI. El total de casos con HPB con STUI y DE fueron 189. La prevalencia de la disfunción eréctil varía con la edad. Para el grupo etéreo entre los 50 a 60 años la prevalencia fue de 6.9%; entre los 60 a 70 años la prevalencia fue de 18.3%; la prevalencia entre los 70 a 85 años fue de 22.8% y la prevalencia del total de pacientes de la DE en pacientes con STUI con HPB fue de 48%. El 5.3% del total de pacientes tienen escala STUI leve; el 53.4% tienen escala de STUI moderado y el 41.3% tienen escala STUI grave. El 41.8% del total de pacientes presentaron DE leve; el 33.9% del total de pacientes presentaron DE media moderada.; el 17.5% del total de pacientes presentó DE moderada y el 6.9 presentó disfunción eréctil grave. El 30.2% presentaron DM; el 43.4% presentaron HTA; el 3.2% del total de pacientes presentaron depresión; el 16.9% presentan Hipercolesterinemia y el 6.9% usaron IECA. Existe correlación moderada positiva y significativas (0.562) esto nos permite aseverar que cuando más presencia de factores de riesgo exista los niveles de disfunción eréctil aumenta. / Trabajo de investigación

Publicación a texto completo no autorizada por el autor / Determina la diferencia de la presencia de bacteriuria asintomático en pacientes con hiperplasia benigna y/o ca de próstata que portan sonda foley y con respecto a no portadores. Estudio descriptivo- analítico, el cual tendrá un grupo control que estará conformado por pacientes no portadores de sonda, la toma de muestra de urocultivo se realizara a todos los pacientes portadores de sonda foley y no portadores que ingresan al servicio de Urología del Hospital Dos de Mayo desde Abril 2011 a Marzo 2011, con diagnostico de hiperplasia benigna y/o ca de próstata para procedimiento quirúrgico; como cirugía abierta u endoscópica. En el estudio, con una población de 274; muestra de 100%,se tubo portadores de sonda foley de 111 y no portadores de 163. En pacientes portadores de sonda foley es muy significativo p<0.01, de tener bacteriuria con respecto a no portadores de sonda, la bacteriuria es un riesgo en pos operados de HBP, que pueden complicarse con sepsis, itu, infección de herida operatoria, orquitis, orquiepidimitis, fistula vesicutaneo ,poniendo riesgo la salud. / Trabajo de investigación

Se da a conocer el producto Prostasil (Dutasterida) que fue lanzado en Julio del 2010, es el producto más representativo en cuanto a ventas en unidades y valores dentro del portafolio de productos de la Línea Urológica de Laboratorios Hersil, estimando aportar un promedio de S/. 3´253,614.00 millones a la compañía para el cierre de ventas del año 2015, lo cual significa el 35.65% de participación del total de la venta de este portafolio de línea que es S/. 15´113,630.00 millones de soles. Prostasil, fue lanzado con la expectativa de ganar mayor participación en esta clase terapéutica, la cual ha sido muy significativa, no solo por el lado de las ventas sino también de las prescripciones, ya que representa el 9.11% de participación entre más de 20 competidores. Por ello, es que se encontró como propuesta significativa usar el alto poder de recordación de la marca para lanzar una nueva alternativa del producto en asociación. La decisión de desarrollar esta investigación, se basó en el reto que significa establecer las estrategias para lanzar y posicionar dentro de los nuevos líderes del mercado conocido como ético de la industria farmacéutica, un producto que asocie la molécula más prescrita para el tratamiento de la Hiperplasia Benigna de Próstata, llamada Tamsulosina y asociarla con otra molécula más reciente llamada Dutasterida (Prostasil), bajo el nombre comercial de Prostasil Plus, como una efectiva combinación que ya se viene promocionando y utilizando con excelentes resultados desde hace un par de años en Europa, también Estados Unidos y desde unos meses atrás, ha incursionado en varios países de Sudamérica como Argentina y Brasil, siendo la mejor alternativa para el tratamiento de los síntomas irritativos y obstructivos de la HBP, y cuya marca original, hace un par de años tuvo el vencimiento de su patente. Este nuevo producto al cual conoceremos como Prostasil Plus y sobre la base del cual está hecha esta investigación, está propuesto de acuerdo a los lineamientos estratégicos para posicionar el producto como una de las marcas líderes del mercado y así lograr los objetivos planteados para la empresa Laboratorios Hersil. Se plantean las estrategias de posicionamiento para Prostasil Plus, en base a encuestas acerca de niveles de interés y percepción del médico acerca del producto, de manera que nos permita llevar el mensaje más adecuado según las tendencias del mercado actual, de manera que genere mayor valor y nos permita adaptarnos de la mejor manera al entorno, mejorando la comunicación entre la marca, el cliente y el consumidor final. La base de las estrategias se centrará en un claro mensaje de comunicación por parte del representante medico durante la visita médica, para lo cual se ha diseñado una propuesta de valor basada en los beneficios de Prostasil Plus y literaturas diseñadas a captar la atención del cliente médico prescriptor. El posicionamiento de la marca, además, estará respaldado por el reconocimiento de calidad de los productos que tiene la empresa Laboratorios Hersil, y como una excelente alternativa que contribuirá a mejorar la salud y calidad de vida del consumidor final, que es el paciente, estableciendo una relación costo beneficio, positiva para la percepción de ambos, médico y paciente. El mercado farmacéutico Peruano, en los últimos años se ha convertido en un ejemplo de desarrollo para el país, debido a la solidez y tendencia al crecimiento de la mayoría de sus mercados, lo cual determinó esta investigación, además el entorno general y el mercado donde se desarrolla Prostasil Plus, ya que en el Perú estamos en un panorama del retail en la Industria farmacéutica que ha cambiado como producto de las modificaciones estructurales de gestión estatal y de tendencia, las cadenas tienden a dominar el mercado farmacéutico y se nos plantea nuevos retos de crecimiento. Para este 2015, Laboratorios Hersil estima un crecimiento general como empresa de 13%. Con el lanzamiento de Prostasil Plus, se estima lograr 5% de participación de mercado en ventas, y lograr 9% en participación de prescripciones dentro del primer año de lanzamiento y aplicada la propuesta. Asimismo, obtener una rentabilidad no menor a S/. 500 mil, luego del primer año de aplicado el plan de lanzamiento. Finalmente, toda la información presentada en esta investigación, se obtuvo de las bases de datos que mensualmente proporciona, con información actualizada y confiable, Closeup International, quien presenta reportes de auditoria de prescripciones; IMS Health, quien presenta los reportes de ventas y evolución de los diferentes mercados; y MINSA, además de información propia de Laboratorios Hersil S.A y trabajo de investigación realizado por el equipo de trabajo.

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A hiperplasia adrenocortical macronodular primária (PMAH) é uma causa rara de Síndrome de Cushing (SC). Apresenta como características macronódulos funcionantes em ambas as glândulas suprarrenais e uma produção variável de cortisol. Os nódulos apresentam uma produção ectópica de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) tornando a doença independente do ACTH hipofisário. Estudos independentes mostraram que mutações germinativas no gene armadillo repeat cointaining 5 (ARMC5) são uma causa frequente de PMAH. Além dessa mutação parece haver a participação de receptores hormonais ectópicos no córtex suprarrenal, que estimulariam a esteroidogênese e a hiperplasia da glândula. No entanto, os estudos sobre a relação entre o ARMC5 e a participação dos receptores aberrantes na produção de cortisol são incipientes. Portanto, temos como hipótese que as alterações no gene ARMC5 podem estar envolvidas no padrão celular e funcional das células que compõem os nódulos hiperplásicos na PMAH. Desta forma, nossos objetivos foram analisar: 1) a proporção de células espongiformes e compactas em cortes corados com hematoxilina e eosina; 2) a expressão gênica, nas células espongiformes e proteica de ambas as células, do ARMC5, das enzimas esteroidogênicas StAR, 3&#946;HSD2 e CYP17A1, dos receptores da vasopressina (AVP1AR), serotonina (5HT4R) e do peptídeo inibidor gástrico (GIPR) e do ACTH ectópico e 3) a expressão do antígeno de proliferação celular, a proteína PCNA, para análise do padrão de proliferação em cortes histológicos de nódulos de hiperplasias de pacientes que apresentam mutações germinativas, mutações germinativas e somáticas ou não mutação no gene ARMC5. Os resultados mostraram que os nódulos hiperplásicos são compostos, na sua maioria, por células espongiformes, cujo padrão foi independente da presença de mutação. A expressão do ARMC5 nas células espongiformes foi maior em pacientes com mutação, e os receptores ectópicos apresentaram uma expressão maior no tecido de PMAH em relação à adrenal normal. A reação de imunoistoquimica revelou células positivas para a proteína ARMC5 e StAR, em ambos os tipos celulares, enquanto a enzima 3&#946;HSD2 foi predominante nas células espongiformes e a enzima CYP17A1 nas células compactas. A expressão de AVP1AR, 5HT4R, e do ACTH ectópico foi positiva em ambos os tipos celulares e independente da presença ou não da mutação no gene ARMC5, bem como a expressão da proteína PCNA. Portanto, nossos resultados sugerem que a presença ou não de mutações no gene ARMC5 nas hiperplasias não está envolvida no padrão celular das células que compõem os nódulos. O mesmo para a presença dos receptores AVP1AR, 5HT4R e GIPR, do ACTH ectópico e da proteína PCNA. Como conclusão, os resultados dos parâmetros analisados sugerem que as alterações no gene ARMC5 não estão envolvidas no padrão celular e funcional das células que compõem os nódulos hiperplásicos na PMAH, e podem ter o mesmo grau de importância na formação desses nódulos. / The primary macronodular adrenal hyperplasia (PMAH) is a rare cause of Cushing\'s Syndrome (SC). It is characterized as macronodules in the adrenal gland and by variable production of cortisol. The nodules present an ectopic production of adrenocorticotrophic hormone (ACTH) pituitary-independent. Several studies showed that the germ mutations in armadillo repeat cointaining 5 (ARMC5) are a frequent cause of PMAH. In addition, there is a participation of ectopic hormonal receptors in the adrenal cortex, which promotes steroidogenesis and hyperplasia of the gland. However, studies on a relationship between ARMC5 and aberrant receptor involvement in cortisol production are incipient. Therefore, our hypothesis is that ARMC5 gene may be involved in the cellular and functional pattern of the cells in PMAH. Thus, the objectives were to analyzed: 1) the proportion of spongiform and compact cells in sections stained with hematoxylin and eosin; 2) the gene expression in the spongiform cells and the gene and protein expression in both cells types of the ARMC5, the steroidogenic enzymes StAR ,3&#946;HSD2 e CYP17A1, and the ectopic receptors of vasopressin (AVP1AR), serotonin (5HT4R) and gastric inhibitory peptide (GIPR) also the ACTH ectopic and 3) the proliferating cell nuclear antigen (PCNA) that shows the proliferation pattern in patients PMAH that present germline, germinative and somatic mutations or no mutation in ARMC5 gene. We showed that the hyperplastic nodules are mainly composed by spongiform cells independent of the ARMC5 mutation. The expression of ARMC5 in spongiform cells was higher in patients with mutation, and PMAH tissue have a higher expression of the ectopic receptors when compared with normal adrenal. With the immunohistochemical labeling, we observed the ARMC5 and StAR protein expression in both cell types. The 3&#946;HSD2 enzyme was predominant in spongiform cells and the CYP17A1 enzyme in the compact cells. The expression of AVP1AR, 5HT4R, and ectopic ACTH was positive in both cell types regardless of the presence of the ARMC5 mutation, as well as the expression of the PCNA protein. Therefore, the results suggest that the mutation in ARMC5 is not involved with spongiform and compact cell function. Moreover, the presence of the AVP1AR, 5HT4R and GIPR receptors, the ectopic ACTH and the PCNA protein was not related to the gene mutation. In conclusion, the alterations in the ARMC5 gene are not involved in the cell functional pattern in the PMAH and in the onset of the nodules.