Introduktion: Huntingtons sjukdom är en ärftlig progressiv neurodegenerativsjukdom som orsakas av en mutation på kromosom 4. Mutationen sker genom enökning av cytosin-adenosin-guanin (CAG) sekvenser som kodar för aminosyranglutamin. Huntingtons sjukdom är komplex och dess symtom inträder vanligtvismellan 30 och 50 års ålder, de symtomen som uppkommer orsakas av de förändringarsom sker i hjärnan. Karaktäristiska symtom för Huntingtons sjukdom är en successivförsämring i både motorisk och kognitiv funktion samt olika psykiatriska symtom. Detär framförallt områden som de basala ganglierna och hypotalamus som drabbas, menäven hjärnbarken påverkas. I dagsläget finns ingen botande behandling ellerbehandling som kan påverka sjukdomsförloppet utan man behandlar de symtom somuppkommer. Symtomatisk behandling kan förbättra livskvalitén och underlättavardagen för de drabbade. Syfte: Syftet med litteraturstudien var att jämföra substanserna tetrabenazin ochpriodipidins effekt på motoriska symtom vid Huntingtons sjukdom med avseende påförändring i UHDRS-TMS. Metod: Litteratursökningar genomfördes i både PubMed och Cochranes databaser,med hjälp av MeSH termer och fritextsökningar. Till denna litteraturstudie valdes åttaorginalstudier ut, dessa analyserades och sammanställdes. En bedömningsmallanvändes för att värdera studiernas kvalité. Resultat: Pridopidin har för dosen 90 mg uppvisat en signifikant förändring iUHDRS-TMS i jämförelse med placebo, medan lägre doser av pridopidin inte var bättreän placebo. I den öppna fortsättningsstudien ökade däremot samtliga grupper iUHDRS-TMS. Tetrabenazin har inte uppvisat entydiga resultat, två studier visade på ensignifikant sänkning av UHDRS-TMS i jämförelse med placebo medan en studie visadepå en signifikant ökning av UHDRS-TMS. I den retrospektiva studien sågs en ökning avUHDRS-TMS både vid första och andra uppföljningen varav den sistnämnda varsignifikant. Diskussion: De studier som användes till detta arbete har haft olika studiedesign,studielängd och antal studiedeltagare samt haft varierande doser av de enskildasubstanserna. Vilket leder till olika förutsättningar och möjlighet till statistisk styrka idess resultat. Genomgående har studierna haft ett relativt lågt antal studiedeltagarevilket beror på sjukdomens låga prevalens. Mer forskning krävs inom det här området,dels för att hitta en bra symtomatisk behandling men också för att hitta ett sätt attförhindra och eller bota sjukdomen. Slutsats: Resultaten som påvisats är att både tetrabenazin och pridopidin tycks ha ensänkande effekt på motoriska symtom samt att de tenderar att tappa sin effekt vidlängre tids behandling. Tetrabenazin ger till störst del sin effekt genom att dämpa deofrivilliga rörelserna, chorean. På grund av studiens begränsningar kan inga konkretajämförelser dras mellan substanserna eftersom studierna som använts inte är heltjämförbara med varandra.

No description available.

No description available.

No description available.

No description available.

No description available.

Huntington diseases(HD) is a fatal autosomal neurodegenerative genetic disorder, caused by a CAG trinucleotide repeat expansion in the huntingtin (HTT) gene, resulting in a toxic gain-of-function in the mutant huntingtin protein(mHTT). To date, there is no approved treatment to either cure or halt the course of HD. It has been established that wild-type(wt) HTT protein is essential for development and has a critical role for maintaining neuronal health, thus, a preferable approach for treatment is an mHTT specific lowering maintaining the wild type HTT expression. The achievement of an allele specific therapies depends on targetable allele variation, hence in this project, was the allele frequency in the Swedish population investigated and compared with both the total population and the European population selective. The data demonstrated that there is significant differences between populations. Additionally, the gene expression in five human fibroblast from HD patients with CAG repeats varying from 40 up to180, was analyzed as well as the gene variation across tissue , where the human HD brain and two animal brains; a nonhuman primate and a transgenic minipig, was compared. The result demonstrated that there is similarity in the gene expression between the two models and the human brain, where the highest expression was seen in the prefrontal cortex. The results from the gene expression analyze in the cell lines of fibroblast demonstrated that there is difference in expression between CAG repeats. Furthermore could it be seen that there were only two cell lines, HD180 and HD70, that was heterozygous for dACTT, rs362307, and for the SNP, rs7223906, in exon 67. There are various therapeutic approaches in the pipeline for HD as shown in this thesis, and hopefully a treatment for the disease in the not too distant future. / Huntingtons sjukdom är en dödlig autosomal neurodegenerativ genetisk avvikelse, orsakad av en specifik DNA-sekvens, CAG, upprepning i arvsanlaget som kodar för proteinet huntingtin (HTT). Det muterade HTT skadar nervcellerna i hjärnan och leder till att cellerna bryts ner. Idag finns ännu inga godkända terapier för att bota eller stoppa förloppet av Huntingtons sjukdom. Det har konstaterats att det friska HTT protein är betydelsefullt för utvecklingen och att den har en kritisk roll för att upprätthålla hjärnans nervceller. Därför skulle det vara fördelaktigt att som behandling sänka nivåerna av det muterade HTT och samtidigt behålla nivåerna av det friska HTT i en så kallad allel-specifik strategi. Utförandet av en allel-specifik behandling är beroende allel variationen mellan den friska genen och den muterade. Därför undersöktes allel-frekvensen i den svenska populationen och jämfördes mellan den europiska populationens frekvens. Resultatet från denna undersökning påvisade att det finns tydliga skillnader mellan förekomst av allel-variationer mellan olika populationer. Utöver detta undersöktes även genuttrycket i fem mänskliga friboblaster från patienter med Huntingtons med varierande CAG längd, från 40 repetitioner upp till 180 repetitioner, samt genvariationen mellan vävnader i hjärnan. För den sistnämnda användes data från en mänsklig hjärnan med Huntingtons sjukdom och två djurhjärnor; en ifrån en icke-mänsklig primat och ifrån en transgen minigris. Resultatet påvisade likheter mellan genuttrycket mellan den mänskliga hjärnan och djurhjärnorna, och det högsta uttrycket återfanns i prefrontala cortex. Resultat från fibroblastproverna visade att det finns skillnader i genuttryck mellan patienter som innehar olika längd på CAG-sekvensen. D, dessutom var det endast två cellinjerna, HD180 och HD70, som var heterozygoter för dACTT, rs 362307, var det enda somoch variationen i exon 67, rs7223906. Det finns varierande en multitud av tillvägagångssätt som anges i denna uppsats för att behandla utvecklandet av Huntingtons sjukdom i utveckling, , som anges i denna uppsats, och förhoppningsvis är finns ett botemedel inte i en inte alltför avlägsen framtid.

Huntington’s disease (HD) and Spinocerebellar ataxia (SCA) are incurable neurodegenerative diseases that affect the central nervous system. Amyloids, highly organized protein aggregates, are a hallmark for many neurodegenerative diseases. The presence and accumulation of amyloids are toxic and constitute the major cause of neuron cell death. Both genetic and environmental factors contribute to the onset and progression of these diseases. However, despite intensive research, the underlying cause remains unclear. The role of viral infection as an environmental factor in the context of neurodegenerative diseases has not received much attention. The purpose of this study is to investigate the effects of Herpes Simplex Virus 1 (HSV-1) infection on nuclear amyloid aggregation in model cell lines of HD and SCA. The research process consists mainly of laboratory work which involved the use of several molecular techniques used in the field of biotechnology. The work comprises cultivating cells, infecting cells with HSV-1, Fluorescence microscopy, Western Blot and isolation and detection of amyloids. Western Blot is used for the analysis of specific proteins associated with protein aggregation in HD and SCA. The techniques used for detecting amyloids are Dot Blot and Antibody-staining of amyloids in cells. The results from Western Blot showed that aggregates changed in the presence of the virus. This pattern is observed for both HD and SCA1 cell lines. A big effort is done in this study to optimize Dot Blot as it is method that could be applied in every lab. Normalization of samples proved to be the most challenging part with Dot Blot. No definitive conclusions can be drawn from the Dot Blot results as reproducibility and sensitivity were lacking. This work addresses some of the difficulties encountered when working with detection of amyloids especially Dot Blot. Antibody-staining of amyloids showed that amyloids were formed in the presence of virus in comparison to non-infected. To conclude, aggregates changed, and amyloids were formed in the presence of virus. These results point to the fact that HSV-1 infection could be involved in the process of nuclear amyloid aggregation. The data presented in this thesis will need further investigation and characterization to identify the precise role of viral-induced amyloid formation in HD and SCA patient cells. / Huntingtons sjukdom (HD) och Spinocerebellära ataxier (SCA) är obotliga neurodegenerativa sjukdomar som påverkar det centrala nervsystemet. Amyloid, proteinaggregat som har en viss konformation är ett kännemärke för många neurodegenerativa sjukdomar. Ackumulering av dessa amyloider är toxiskt och är den främsta orsaken till att nervceller dör. Både genetiska faktorer och miljöfaktorer bidrar till uppkomsten och progressionen av dessa sjukdomar. Trots intensiv forskning är den bakomliggande orsaken emellertid fortfarande oklar. Virusinfektion som en potentiell miljöfaktor har i detta sammanhang inte fått mycket uppmärksamhet. Syftet med denna studie är att undersöka effekterna av Herpes Simplex Virus 1 (HSV-1) infektion på amyloid aggregering i modellcellinjer av HD och SCA. Forskningsarbetet bestod i huvudsakligen av experimentellt arbete med hjälp av flera molekylära tekniker inom bioteknikområdet som cell odling, infektering av celler med HSV-1, fluorescensmikroskopi, Western Blot och isolering och detektion av amyloider. Western Blot användes for att analysera specifika proteiner associerade med protein aggregering i HD och SCA. Amyloider detekterades med Dot Blot och med antikroppar specifika för amyloider. Resultat från Western Blot visade att amyloiderna förändras i virusinfekterade celler. Detta mönster observerades i både HD and SCA1 cellinjer. En stor bemöda görs i denna studie för att optimera Dot Blot eftersom det är en metod som kan användas i alla laboratorier. Normalisering visade sig vara det svåraste med detektion av amyloider. Inga definitiva slutsatser kan dras från dessa experiment, eftersom reproducerbarhet och känslighet var bristande. Detta arbete tar upp några av de svårigheter som uppstod vid arbetande med detektion av amyloider speciellt Dot Blot. Detektion av amyloider med antikropp visade att amyloider bildades till stor utsträckning i infekterade cellinjer i jämförelse med icke-infekterade. Sammanfattningsvis, amyloider förändrades och amyloider bildades i närvaro av virus. Dessa resultat indikerar på att HSV-1 infektion skulle kunna vara involverad i processen av amyloid aggregering. De presenterade uppgifter i detta examensarbete är preliminära och behöver följas upp med ytterligare studier för att identifiera virusens exakta roll i amyloid bildning i HD och SCA patient celler.

Huntingtons sjukdom (HD) är ett neurodegenerativt tillstånd som orsakas av mutationer i huntingtin gen (Htt), och resulterar till upprepade glutamin (polyQ) i Htt-proteinet. Muterad Htt kan inte vika sig ordentligt och börjar därför aggregera i celler. I detta projekt undersöktes molekylära mekanismerna bakom HD genom att analysera genuttryck hos musvävnader och jämföra detta med biomarkörer identifierats hos HD-patienter. För närvarande finns det ingen behandling för att stoppa utveckling av HD. Därför behövs det mer kunskap om sjukdomen. Projektets mål var att öka vår förståelse på regulatoriska mekanismer som ligger bakom den neurodegenerativa sjukdomen och identifiera potentiella diagnostiska biomarkörer. För denna studie användes mRNA-seq-data från 11 distinkta vävnader från Q175 HD-möss. Vävnader som analyserades inkluderar hjärnstammen, cerebellum, corpus callosum, hippocampus och thalamus/hypothalamus, fettvävnader (brun, vit nära gonad och vit nära tarm) och andra vävnader så som hjärta, hud och gastrocnemius muskel. Efter en grundlig genomgång av HD-litteraturen valdes biomarkörer som sedan undersöktes för mRNA-uttryck hos Q175-möss via Gene Set Enrichment Analysis (GSEA). Genuttrycksförändringar hos HD-möss visade sig vara vävnadsspecifika, med betydande effekter på hud och fettvävnader, men mindre effekter hos hjärnvävnader. Även om gemensamma mRNA-förändringar inte hittas bland de olika vävnader, uppvisade relaterade vävnader förändringar i samma pathways. Immunsvar och ribosomal dysfunktion var utbredd, men varje hjärnregion visade unika förändringar relaterade till sömn, synaptisk signalering och energiprocesser. Muskel- och fettvävnader uppvisar också distinkta mönstrar. Detta understryker vikten av vävnadsspecifik biomarkörforskning för neurodegenerativa sjukdomar. / Huntington's disease (HD) is a neurodegenerative condition caused by a mutation in the Huntingtin (Htt) gene which results in glutamine repeats (polyQ) and a longer Htt-protein. The mutated Htt-protein cannot fold properly and thus, is prone to aggregate in cells. There is currently no treatment available to stop the progression of HD. Therefore, there is a need for more knowledge regarding the disease. This project investigates the molecular mechanisms underlying HD by analysing gene expression program in wild type (Wt) and HD mice. The objective is to investigate changes in gene regulatory mechanisms underlying the neurodegenerative disease and identify potential diagnostic markers. For this study, mRNA-seq data from 11 distinct tissues from Q175 HD model mouse were analysed. These tissues included brainstem, cerebellum, corpus callosum, hippocampus, and thalamus/hypothalamus, adipose tissues (brown, white near gonad and white near intestine), heart, skin and gastrocnemius muscle. Following a thorough literature review, biomarkers of HD were chosen, and their expression investigated in the HD mouse using Gene Set Enrichment Analysis (GSEA). Gene expression changes in HD mouse were specific to different tissues, with significant changes identified in skin and adipose tissues, while smaller changes were detected in the brain tissues. While common changes across the 11 tissues were not found, related tissues exhibited alterations in the same pathways. Changes in immune response and ribosomal dysfunction were widespread across tissues. Moreover, each brain region showed unique changes related to sleep, synaptic signalling, and energy processes. Muscle and adipose tissues displayed distinctive patterns. These results underscore the importance of tissue-specific biomarker research for neurodegenerative diseases.