De nombreuses études ont démontré que les adolescents qui subissent une chirurgie correctrice de scoliose éprouvent des douleurs postopératoires intenses et cela pendant plusieurs jours après leur chirurgie. L’originalité de cette étude de type quasi-expérimental, consistait à réaliser un DVD sur une technique d’imagerie guidée et de relaxation combinée à une intervention éducative (gestion de la douleur) sur la douleur, l’anxiété, le coping et le retour aux activités d’adolescents ayant subi une chirurgie correctrice de scoliose. Prenant appui sur la théorie du portillon (Melzack & Casey, 1968) et sur la théorie transactionnelle du stress et coping (Lazarus & Folkman, 1984), quatre hypothèses ont été retenues en vue de vérifier l’effet de cette intervention. Trente et un adolescents, âgés entre 13 et 19 ans ont été répartis en deux groupes de façon aléatoire. Les participantes du groupe expérimental devaient visionner un DVD sur une technique d’imagerie guidée et de relaxation combinée à de l’information sur la gestion de la douleur en période préopératoire, au moment du congé de l’hôpital et ce, au moins trois fois par semaine sur une période d’un mois post congé. De plus, ce groupe continuait à recevoir les soins usuels. Les participants du groupe contrôle ne recevaient que les soins usuels. Les instruments de mesure utilisés furent le questionnaire concis de la douleur (QCD) (Larue F, Colleau, Brasseur, & Cleeland, 1995), l’inventaire d’anxiété situationnelle et de trait d’anxiété (IASTA-Y) (Gauthier & Bouchard, 1993) et l’inventaire du coping face à la douleur pédiatrique (Spicher, 2003). Quatre temps de mesure ont été planifiés, soit la journée avant la chirurgie, au congé de l’hôpital, au 14ième jour post congé et lors de la visite à la clinique d’orthopédie à un mois post congé. Les résultats montraient que les deux groupes étaient équivalents en ce qui concernait les caractéristiques sociodémographiques et les variables dépendantes. Les participants du groupe expérimental présentaient une douleur générale ressentie dans le dernier 24 heures plus basse au 14ième jour (p = 0,012) et un mois après leur congé de l’hôpital (p = 0,049). Certaines activités quotidiennes ont démontré une différence significative au 14ième jour soit : les activités scolaires ou de travail (p = 0,046), et les activités de soutien vital (manger, dormir) (p = 0,024), Par contre, nous n’avons pas observé de différence significative au niveau de l’anxiété situationnelle et des stratégies adaptatives de coping entre les deux groupes. L’auteur conclut que le niveau de douleur postopératoire des adolescents qui ont subi une chirurgie correctrice de scoliose peut être réduit par un visionnement d’un DVD sur une technique d’imagerie guidée et de relaxation combinée à une intervention éducative (information sur la douleur). De plus, ceci semble avoir un effet positif sur le retour plus rapide de certaines activités quotidiennes. / Several studies have shown that a spinal fusion surgery to repair scoliosis is a distressing experience for adolescents. This type of surgery involves extensive surgical lesions to soft tissues and bones that result in severe post-operative pain levels which can last several days after the surgery. Recent studies have reported significant results from interventions testing cognitive-behavioral therapies to help children and adolescents cope with acute pain experiences. The present study was designed to develop and to verify the effectiveness of a home- based guided imagery and relaxation intervention, combined to an educational intervention, presented through a DVD, on adolescent’s postoperative pain, anxiety, coping and activities of daily living following a spinal fusion. The theory of stress and coping (Lazarus and Folkman, 1984) was the conceptual framework for this randomized controlled trial study. Between April and December 2010, thirty-one adolescents 13 to 19 years of age were assigned randomly to receive either standard medical care or standard medical care with the home- based guided intervention (DVD). Participants from the experimental group were introduced to the intervention before the surgery and before discharge home. Postoperative recalls regarding the intervention were offered by telephone two weeks after the patient was discharged home. The Brief Pain Questionnaire (French version) was used to assess adolescents’ usual activities and pain. The anxiety was measured using the child/adolescent version of Spielberger’s State-Trait Anxiety Inventory (French version), and the coping strategies were measured by using the French version of the Pediatric Pain Coping Inventory. Data collection, using these questionnaires, was performed before the surgery, before discharge home, two weeks post-discharge and one month following discharge from the hospital. Results have shown that there were no differences among the groups before the surgery on gender, age, daily activities, anxiety, adaptive strategies on coping and pain. Participants of the experimental group presented a lower mean on pain intensity two weeks (p = 0,012) and one month after being discharged home (p = 0,049). Significant results were obtained in the experimental group at two weeks post-discharge regarding some of the activities of daily living: school or working activities (p = 0,046) and vital support activities (eg. eat, sleep) (p = 0,024), On the other hand, we did not observe significant differences between both groups on all other variables. Guided imagery and relaxation intervention combined to an educational intervention was superior to standard care for the treatment of postoperative pain two weeks and one month after returning home. Furthermore, this intervention seems to have a positive effect on the resuming by adolescents of some of their activities at home.

La mesure du déjettement du tronc est un élément important pour évaluer la posture en ce qui a trait à la scoliose idiopathique. Cependant, il y a peu d'informations quant à sa mesure et les associations entre le déjettement du tronc et d'autres indicateurs ou facteurs pertinents. Les objectifs de cette étude sont : 1) d’évaluer la validité et la fiabilité de test-retest du fil à plomb pour mesurer le déjettement du tronc de C7 à S1 chez les personnes atteintes de scoliose idiopathique; et 2) d'étudier l'association entre le déjettement du tronc et les facteurs suivants : la douleur, l’angle de Cobb, le type de scoliose, la santé mentale et l’image de soi chez les personnes atteintes de scoliose idiopathique. Nous avons recruté 55 sujets âgés de 10 à 21 ans atteints de scoliose idiopathique (angle de Cobb : 15º à 60º) de la clinique de scoliose dans un hôpital pédiatrique de soins tertiaires. Le déjettement a été mesuré directement sur les sujets à deux reprises par la même physiothérapeute de même que sur les radiographies prises ce jour-là. Deux mesures ont été prises à chaque fois : une les pieds joints (FT) et l’autre en écartant les pieds (FA). Les sujets ont répondu au questionnaire adressé au patient de la Scoliosis Research Society-22, qui traite de la douleur, de l'image de soi et de la santé mentale. Le type de scoliose et l'angle de Cobb ont été mesurés sur les radiographies prises ce jour-là. Nous avons utilisé la théorie de la généralisabilité pour calculer la fidélité de test-retest pour les mesures FT et FA, en rapportant les coefficients de fiabilité (f) et les erreurs types de mesure (SEM). La validité de la mesure du fil à plomb a été calculée en comparant les mesures prises directement sur les radiographies en utilisant le coefficient de corrélation de Pearson. Les corrélations de Pearson ont été calculées entre le déjettement du tronc et la douleur, l'angle de Cobb, l'image de soi et la santé mentale. Les corrélations de Spearman ont été calculées entre le déjettement du tronc et le type de scoliose. Nous avons ensuite utilisé des modèles de régression linéaire multiple pour déterminer les associations entre ces variables. Nos résultats indiquent que les mesures de déjettement du tronc en utilisant un fil à plomb ont une forte corrélation (r = 0,87) avec la mesure obtenue par radiographie. La mesure du déjettement du tronc en utilisant un fil à plomb a démontré une excellente fidélité de test-retest (f: 0,98 pour la mesure FT et 0,99 pour la mesure FA) et les SEM étaient de 2,0 mm pour la mesure FT et 1,8 mm pour la mesure FA. Le déjettement du tronc est corrélé positivement avec l'angle de Cobb (r = 0,32, p = 0,02), mais il n'est pas corrélé à la douleur, la santé mentale, l'image de soi ou le type de scoliose. Les conclusions de notre étude ont montré que la mesure clinique du déjettement du tronc en utilisant un fil à plomb est une méthode fiable et valide et que le déjettement du tronc est associé à l'angle de Cobb. Une étude longitudinale est nécessaire pour déterminer si le déjettement du tronc est un indicateur pronostique de la progression de la scoliose. Mots-clés: la scoliose idiopathique, le déjettement du tronc, fil à plomb, posture, déplacement latéral du tronc / Measurement of trunk list is an important component of an evaluation of posture in idiopathic scoliosis. However, there is little information regarding its measurement and the associations between trunk list and other relevant indicators or factors. The objectives of this study were to: 1) evaluate the validity and test-retest reliability of the plumbline to measure trunk list from C7 - S1 in persons with idiopathic scoliosis and 2) to explore the association between trunk list and the following factors: pain, Cobb angle, type of scoliosis, mental health and self-image, in persons with idiopathic scoliosis. We recruited 55 participants aged from 10 to 21 years old with idiopathic scoliosis (Cobb angle: 15º to 60º) from the scoliosis clinic at a tertiary care pediatric hospital. Trunk list was measured directly on participants on two occasions by the same physiotherapist and also on radiographs taken that day. Two measurements were taken each time: with feet together (FT) and feet apart (FA). The participants answered the Scoliosis Research Society-22 patient questionnaire, which addresses pain, self-image and mental health. Type of scoliosis and Cobb angle were measured on radiographs taken that day. We used generalizability theory to calculate test-retest reliability for FT and FA, reporting Dependability Coefficients (f) and Standard Errors of Measurement (SEM). Validity of the plumbline measurement was calculated by comparing to measurements taken directly on radiographs using the Pearson correlation coefficient. Pearson correlations were calculated between trunk list and pain, Cobb angle, self-image and mental health. Spearman correlations were calculated between trunk list and type of scoliosis. We then used multiple linear regression models to determine associations between these variables. Our results indicated that the plumbline measurements of trunk list correlated highly (r=0.87) with the measure obtained via radiograph. Plumbline measurements of trunk list demonstrated excellent test-retest reliability (f: 0.98 for FT and 0.99 for FA) and SEMs were 2.0 mm for FT and 1.8mm for FA. Trunk list was positively correlated with Cobb angle (r=0.32, p=0.02) but it was not correlated with pain, mental health, self-image, or type of scoliosis. The conclusions of our study were that the clinical measurement of trunk list using a plumbline is both reliable and valid and that trunk list was associated with Cobb angle. A longitudinal study is needed to determine whether trunk list is a prognostic indicator of scoliosis progression. Keywords: idiopathic scoliosis, trunk list, plumbline, posture, lateral trunk shift

Rationnel : L'implication établie des progéniteurs endothéliaux circulants dans les phénomènes de néovascularisation chez l'adulte a stimulé la recherche de thérapeutiques angiogènes basées sur la greffe de ces cellules. Deux types cellulaires au phénotype endothélial sont actuellement définis entre autres par leur cinétique d'apparition en culture : les progéniteurs précoces (CFU-EC ou CAC) et tardifs (ECFC). Notre équipe a montré que l'injection thérapeutique de cellules mononucléées de moelle osseuse (BM-MNC) permettait la néovascularisation du site ischémié chez des patients atteints d'artériopathie des membres inférieurs, et que les néovaisseaux formés avaient le phénotype d'ECFC. Nous avons dans un premier temps mesuré les concentrations de différentes protéines modulant l'angiogenèse, chez des patients atteints de pathologies ischémiques et cardiovasculaires, ou impliquant des anomalies vasculaires associées à la fibrose. Ainsi, le transforming growth factor - β1 (TGF-β1) dans la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), la thrombospondine-1 (TSP-1) dans l'artériopathie des membres inférieurs (AMI), et le placental growth factor (PlGF) chez les patients atteints de pathologies cardiovasculaires [syndrome coronarien aigu (SCA), ou patients devant subir une chirurgie de la valve ou un pontage coronarien], se sont distingués comme potentiel biomarqueur plasmatique dans ces pathologies, et ont été étudiés dans la biologie des ECFC humaines.Résultats : Le taux plasmatique de TGF-β1 est augmenté chez les patients atteints de FPI par rapport à la population contrôle ; il a un effet pro-angiogène in vivo (vascularisation des implants de Matrigel®) et in vitro (prolifération et migration des ECFC) via les récepteurs ALK-1, ALK-5 et TGF-βRII. Le taux plasmatique de TSP-1 est augmenté chez les patients artéritiques par rapport à la population contrôle. Par ailleurs les néovaisseaux formés de patients artéritiques ayant été traités par injection locale de BM-MNC expriment la TSP-1. Dans les modèles murins de Matrigel®-plugs et d'ischémie du membre inférieur (IMI), la TSP-1 induit une diminution de la vascularisation des implants ainsi qu'une diminution de la revascularisation du membre ischémié. In vitro, la TSP-1 augmente l'adhésion via un mécanisme N-Terminal dépendant, et diminue le potentiel angiogène (prolifération et migration) des ECFC via sa liaison au récepteur CD47, ce qui active la voie de signalisation SDF-1/CXCR4. Le taux plasmatique de PlGF est augmenté chez les patients atteints de SCA par rapport à 2 populations contrôles ; il est également augmenté chez les patients ayant subit une chirurgie cardiaque. Les PlGF-1 et -2 potentialisent la tubulogenèse des ECFC in vitro via la phosphorylation du récepteur VEGFR1. Cet effet est aboli lorsque le VEGFR1 est inhibé par ARN interférence ou par le composé chimique " 4321 ". De plus ce composé " 4321 " inhibe la vascularisation des implants de Matrigel®, ainsi que la revascularisation du membre ischémié dans le modèle d'IMI.Conclusions : Le TGF-β1 joue un rôle dans le remodelage vasculaire de la FPI via les ECFC ; la TSP-1 est un potentiel biomarqueur de l'angiogenèse induite par les ECFC dans l'AMI ; l'inhibition de la voie PlGF/VEGFR1 module la tubulogenèse induite par les ECFC, cellules impliquées dans la formation de nouveaux vaisseaux. Nous avons ainsi mis en évidence 3 protéines modulant l'angiogenèse dans 3 contextes pathologiques différents, caractérisés par un remodelage vasculaire et où les ECFC sont impliquées dans leurs mécanismes physiopathologiques. Ces 3 protéines se présentent donc comme de potentiels biomarqueurs plasmatiques, modulant les propriétés angiogènes des ECFC et pouvant influencer leur efficacité en tant que produit de thérapie cellulaire. Ces protéines jouent un rôle probable dans l'équilibre homéostatique au décours des pathologies concernées.

À ce jour, la scoliose idiopathique de l’adolescent (SIA) est la déformation rachidienne la plus commune parmi les enfants. Il est bien connu dans le domaine de recherche sur la SIA que les forces mécaniques, en particulier les forces biomécaniques internes dans le système musculosquelettique, pourraient jouer un rôle majeur dans l’initiation et le développement de la maladie. Cependant, les connaissances sur la transformation des forces et des stimulations mécaniques en activité biochimique sont peu abondantes. Cet axe de recherche est très prometteur et peut nous fournir de nouvelles idées dans le dépistage et le traitement de la SIA. Dans le cadre de cette étude, nous visons à caractériser la mécanotransduction chez les patients atteints de la SIA en employant des techniques novatrices aux niveaux in vivo et in vitro. Antérieurement dans notre laboratoire, nous avons démontré que les niveaux d’Ostéopontine (OPN) plasmatique chez l’humain corrèlent avec la progression et la sévérité de la maladie, et que ces changements sont observables avant le début de la scoliose. En plus, selon la littérature, l’OPN est une molécule sensible à la force mécanique, dont l’expression augmente en réponse dans de nombreux types de cellules chez plusieurs espèces. Toutefois, il n’existe aucune preuve que ce résultat soit valide in vivo chez l’humain. L’hétérogénéité physique et biochimique de la SIA pose un gros défi aux chercheurs. Souvent, il est très difficile de trouver des résultats ayant une grande applicabilité. Les études portant sur les facteurs biomécaniques ne font pas exception à cette tendance. En dépit de tout cela, nous croyons qu’une approche basée sur l’observation des contraintes de cisaillement présentes dans le système musculosquelettique pourrait aider à surmonter ces difficultés. Les contraintes de cisaillement physiologique sont générées par des courants de fluide en mouvement à l’intérieur des os. Aussi, elles sont omniprésentes et universelles chez l’humain, peu importe l’âge, le sexe, la condition physique, etc., ce qui veut dire que l’étudier pourrait fort bien avancer nos connaissances en formant une base fondamentale avec laquelle on pourra mieux comprendre les différences quant à la mécanotransduction chez les patients atteints de la SIA par rapport aux sujets sains. Pour ce projet, donc, nous proposons l’hypothèse que les sujets atteints de la SIA se différencient par leurs réponses respectives à la force mécanique au niveau cellulaire (en termes de l’expression génique) ainsi qu’au niveau in vivo (en termes du marqueur OPN et son récepteur, sCD44). Afin de vérifier la partie de notre hypothèse de recherche concernant l’aspect in vivo, nous avons recruté une cohorte de patients âgés de 9-17 ans, y compris i) des cas pré-chirurgicaux (angle de Cobb > 45°), ii) des cas modérément atteints (angle de Cobb 10-44°), iii) des témoins, et iv) des enfants asymptomatiques à risque de développer la scoliose (selon nos dépistages biochimiques et fonctionnels) d’âge et sexe appariés. Une pression pulsatile et dynamique avec une amplitude variant de 0-4 psi à 0.006 Hz a été appliquée à un des bras de chacun de nos sujets pour une durée de 90 minutes. Au tout début et à chaque intervalle de 30 minutes après l’initiation de la pression, un échantillon de sang a été prélevé, pour pouvoir surveiller les niveaux d’OPN et de sCD44 circulants chez les sujets. Nous avons découvert que le changement des niveaux d’OPN plasmatique, mais pas des niveaux de sCD44, corrélaient avec la sévérité de la difformité rachidienne chez les sujets, ceux ayant une courbe plus prononcée démontrant une ampleur de réponse moins élevée. Pour vérifier la partie de notre hypothèse de recherche concernant la réponse mécanotransductive cellulaire, des ostéoblastes prélevées à 12 sujets ont été mis en culture pour utilisation avec notre appareil (le soi-disant « parallel plate flow chamber »), qui sert à fournir aux ostéoblastes le niveau de contraintes de cisaillement désiré, de manière contrôlée et prévisible. Les sujets étaient tous femelles, âgées de 11-17 ans ; les patients ayant déjà une scoliose possédaient une courbe diagnostiquée comme « double courbe majeure ». Une contrainte fluidique de cisaillement à 2 Pa, 0.5 Hz a été appliquée à chaque échantillon ostéoblastique pour une durée de 90 minutes. Les changements apportés à l’expression génique ont été mesurés et quantifiés par micropuce et qRT-PCR. En réponse à notre stimulation, nous avons trouvé qu’il n’y avait que quelques gènes étant soit différentiellement exprimés, soit inchangés statistiquement dans tous les groupes expérimentaux atteints, en exhibant simultanément la condition contraire chez les témoins. Ces résultats mettent en évidence la grande diversité de la réponse mécanotransductive chez les patients comparés aux contrôles, ainsi qu’entre les sous-groupes fonctionnels de la SIA. Globalement, cette œuvre pourrait contribuer au développement d’outils diagnostiques innovateurs pour identifier les enfants asymptomatiques à risque de développer une scoliose, et évaluer le risque de progression des patients en ayant une déjà. Aussi, dans les années à venir, les profils mécanotransductifs des patients pourraient s’avérer un facteur crucial à considérer cliniquement, particulièrement en concevant ou personnalisant des plans de traitements pour des personnes atteintes. / Adolescent idiopathic scoliosis (AIS) is the most commonly occurring musculoskeletal deformity among children today. It is generally well accepted in scoliosis research that mechanical forces, especially the internal biomechanical forces of the musculoskeletal system, could well have a major role in the induction and pathogenesis of the disease. However, the process by which mechanical loads or stimuli are converted into biochemical activity (mechanotransduction) has not been explored so deeply. This emerging facet of research in AIS holds much promise for new insights into the disease. Here, we aim to characterize mechanotransduction in scoliosis patients using some novel techniques at both the in vivo and in vitro levels. Previously in our lab, we demonstrated that the level of plasma osteopontin (OPN) and sCD44 in the human body is a strong indicator of disease progression and severity, and that these changes are observable before scoliosis onset. In the literature, OPN in vitro is known to be mechanosensitive, showing upregulation in response to mechanical stress in a variety of cell types across many species. However, to the best of the author’s knowledge, no literature exists as to whether this behaviour carries over in vivo in humans. A major difficulty in AIS research is the heterogeneity of the disease, both physically and biochemically. Because of this, many times it is difficult to find results with wide applicability to patients. Study of biomechanical factors in AIS is no exception. We believe, however, that study of fluid shear stress in the musculoskeletal system may be able to solve this problem for mechanotransduction-related issues in AIS. Native physiological fluid shear stresses in humans are experienced in the musculoskeletal system, caused by fluid movement over cells therein. These fluid shear stresses are omnipresent and universal in all humans, regardless of age, gender, fitness level, etc., which means that studying it could very well go a long way towards establishing a fundamental basis of understanding the differences as to mechanotransduction in scoliosis patients as opposed to normal cases. In this project, then, we advanced the hypothesis that AIS patients are distinguishable in the way they respond to mechanical force at both the cellular level (in terms of gene expression) as well as globally at the in vivo level (in terms of the scoliosis marker OPN and its receptor sCD44). To test the in vivo portion of our hypothesis, we recruited a cohort of patients between the ages of 9-17, each one of which fell into one of 4 subject groups: i) surgical cases (pre-surgery, Cobb angle > 45°), ii) moderately affected cases (Cobb angle 10-44°), iii) controls, or iv) asymptomatic children at risk of developing scoliosis matched for age and gender against healthy controls. A dynamic, pulsatile, compressive pressure of variable amplitude from 0-4 psi at 0.006 Hz was applied to the arm of each subject for a period of 90 minutes. Initially and at intervals of 30 minutes after the start of force application, blood samples were taken in order to monitor circulating plasma OPN and sCD44 levels in subjects. We found that the change of circulating OPN levels, but not sCD44 levels, measured in vivo in response to our mechanical stimulation was statistically significantly correlated to status of spinal deformity severity, with more severely affected subjects demonstrating lower magnitudes of ΔOPN. To test the cellular portion of our hypothesis, osteoblasts from severely affected AIS patients and unaffected controls were cultured for use with our parallel plate flow chamber (PPFC) apparatus setup, which permits application of fluid shear stress patterns to cells in a predictable, controllable manner. Subjects were all females who fell into the 11-17 years age range, with scoliotic patients presenting with double major curves. A dynamic, sinusoidal and oscillatory fluid shear stress pattern was applied to osteoblasts at 2 Pa, 0.5 Hz for 90 minutes. Overall gene expression changes across RNA samples as a result of our stimulation were measured using microarray and qRT-PCR approaches. In response, only a very small number of genes are either mutually differentially expressed or statistically unchanged across all functional scoliotic subgroups while having the opposite condition in the control group, indicating a great degree of difference in terms of mechanotransductive response as compared internally between AIS functional subgroups, as well as between control and AIS patients. Globally, this project’s work may contribute to the development of innovative diagnostic tools to identify asymptomatic children at risk of developing scoliosis, and to assess the risk of curve progression at an early stage in those already affected. Also, in years to come, the mechanotransductive profile of a patient could be another integral factor to weigh, clinically, when considering or designing treatment plans for affected persons.

Rationnel : L’implication établie des progéniteurs endothéliaux circulants dans les phénomènes de néovascularisation chez l’adulte a stimulé la recherche de thérapeutiques angiogènes basées sur la greffe de ces cellules. Deux types cellulaires au phénotype endothélial sont actuellement définis entre autres par leur cinétique d’apparition en culture : les progéniteurs précoces (CFU-EC ou CAC) et tardifs (ECFC). Notre équipe a montré que l’injection thérapeutique de cellules mononucléées de moelle osseuse (BM-MNC) permettait la néovascularisation du site ischémié chez des patients atteints d’artériopathie des membres inférieurs, et que les néovaisseaux formés avaient le phénotype d’ECFC. Nous avons dans un premier temps mesuré les concentrations de différentes protéines modulant l’angiogenèse, chez des patients atteints de pathologies ischémiques et cardiovasculaires, ou impliquant des anomalies vasculaires associées à la fibrose. Ainsi, le transforming growth factor - β1 (TGF-β1) dans la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), la thrombospondine-1 (TSP-1) dans l’artériopathie des membres inférieurs (AMI), et le placental growth factor (PlGF) chez les patients atteints de pathologies cardiovasculaires [syndrome coronarien aigu (SCA), ou patients devant subir une chirurgie de la valve ou un pontage coronarien], se sont distingués comme potentiel biomarqueur plasmatique dans ces pathologies, et ont été étudiés dans la biologie des ECFC humaines.Résultats : Le taux plasmatique de TGF-β1 est augmenté chez les patients atteints de FPI par rapport à la population contrôle ; il a un effet pro-angiogène in vivo (vascularisation des implants de Matrigel®) et in vitro (prolifération et migration des ECFC) via les récepteurs ALK-1, ALK-5 et TGF-βRII. Le taux plasmatique de TSP-1 est augmenté chez les patients artéritiques par rapport à la population contrôle. Par ailleurs les néovaisseaux formés de patients artéritiques ayant été traités par injection locale de BM-MNC expriment la TSP-1. Dans les modèles murins de Matrigel®-plugs et d’ischémie du membre inférieur (IMI), la TSP-1 induit une diminution de la vascularisation des implants ainsi qu’une diminution de la revascularisation du membre ischémié. In vitro, la TSP-1 augmente l’adhésion via un mécanisme N-Terminal dépendant, et diminue le potentiel angiogène (prolifération et migration) des ECFC via sa liaison au récepteur CD47, ce qui active la voie de signalisation SDF-1/CXCR4. Le taux plasmatique de PlGF est augmenté chez les patients atteints de SCA par rapport à 2 populations contrôles ; il est également augmenté chez les patients ayant subit une chirurgie cardiaque. Les PlGF-1 et -2 potentialisent la tubulogenèse des ECFC in vitro via la phosphorylation du récepteur VEGFR1. Cet effet est aboli lorsque le VEGFR1 est inhibé par ARN interférence ou par le composé chimique « 4321 ». De plus ce composé « 4321 » inhibe la vascularisation des implants de Matrigel®, ainsi que la revascularisation du membre ischémié dans le modèle d’IMI.Conclusions : Le TGF-β1 joue un rôle dans le remodelage vasculaire de la FPI via les ECFC ; la TSP-1 est un potentiel biomarqueur de l’angiogenèse induite par les ECFC dans l’AMI ; l’inhibition de la voie PlGF/VEGFR1 module la tubulogenèse induite par les ECFC, cellules impliquées dans la formation de nouveaux vaisseaux. Nous avons ainsi mis en évidence 3 protéines modulant l’angiogenèse dans 3 contextes pathologiques différents, caractérisés par un remodelage vasculaire et où les ECFC sont impliquées dans leurs mécanismes physiopathologiques. Ces 3 protéines se présentent donc comme de potentiels biomarqueurs plasmatiques, modulant les propriétés angiogènes des ECFC et pouvant influencer leur efficacité en tant que produit de thérapie cellulaire. Ces protéines jouent un rôle probable dans l’équilibre homéostatique au décours des pathologies concernées. / Rationale: The pro-angiogenic capacities of endothelial progenitor cells are now well established, and their involvement in neovascularization events in adults has stimulated the research in the field of angiogenic therapy based on transplant of these cells. Current data converge towards the notion of two cell types with endothelial phenotype, defined at least by their kinetics of appearance in culture: early endothelial progenitor cells (CFU-EC or CAC) and late (ECFC). Our team has shown that the therapeutic injection of bone marrow mononuclear cells (BM-MNC) led to neovascularization of the ischemic site in patients with critical limb ischemia, and that the new vessels formed bore the phenotype of ECFC. We initially measured the concentrations of different proteins modulating angiogenesis in patients with ischemic and cardiovascular diseases, or involving vascular abnormalities associated with fibrosis. Thus, the transforming growth factor - ß1 (TGF-ß1) in idiopathic pulmonary fibrosis, the thrombospondin-1 (TSP-1) in peripheral artery disease, and the placental growth factor (PlGF) in patients with cardiovascular diseases [acute coronary syndrome (ACS), patients undergoing valve surgery or coronary artery bypass surgery], emerged as potential plasmatic biomarkers in these pathological settings, and have been studied in the biology of human ECFC.Results: TGF-ß1 plasma level is increased in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) compared to the control population; it exerts a pro-angiogenic effect in vivo (vascularization of Matrigel ®-plugs) and in vitro (proliferation and migration of ECFC) via ALK-1, ALK-5 and TGF-ßRII receptors. TSP-1 plasma level is increased in patients with peripheral artery disease (PAD) compared to the control population. In addition, the new vessels formed in PAD patients treated by local injection of BM-MNC express TSP-1. In murine models of Matrigel ®-plugs and hindlimb ischemia, TSP-1 induces a decrease in plugs vascularization and impaired revascularization of ischemic limb. In vitro, TSP-1 increases ECFC adhesion via an N-terminal dependent mechanism and reduces their angiogenic potential (proliferation and migration) via its binding to CD47 receptor, which activates the SDF-1/CXCR4 signaling pathway. PlGF plasma level is increased in ACS patients compared with the control population and stable angina patients and is also increased in patients undergoing cardiac surgery. PlGF-1 and -2 potentiate ECFC tubulogenesis in vitro via phosphorylation of the VEGFR1 receptor. This effect was abolished when the ECFC VEGFR1 is inhibited by RNA interference or by the chemical compound "4321". In addition this compound "4321" inhibits the vascularization of Matrigel ®-plugs, and revascularization of the ischemic limb in the hindlimb ischemia model.Conclusions: TGF-ß1 is involved in the IPF vascular remodeling through ECFC; TSP-1 is a potential biomarker of angiogenesis induced by ECFC in PAD; the inhibition of the PlGF/VEGFR1 pathway modulates ECFC tubulogenesis, cells involved in the formation of new vessels. We thus identified three proteins that modulate angiogenesis in three different pathological settings characterized by a vascular remodeling and where ECFC are involved in their pathophysiology. These three proteins therefore state as potential plasmatic biomarkers, modulating ECFC angiogenic properties and are able to influence their efficacy as a cell therapy product. These plasmatic biomarkers likely play a role in the homeostasis of those pathologies progress.

La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est de pronostic sombre et sans traitement efficace. Elle est caractérisée par un début sous pleural et la présence de myofibroblastes responsables de la synthèse excessive de la matrice extracellulaire. La voie de signalisation du Transforming Growth Factor (TGF)-β1, facteur clé de la genèse de la fibrose et sa progression, passe par les Smads, notamment Smad4. Le TGF-β1 induit la différenciation des fibroblastes pulmonaires et des cellules épithéliales et mésothéliales en myofibroblastes. AB-crystallin est une protéine de choc thermique surexprimée dans la fibrose du foie, du rein et la fibrose vasculaire. Elle peut être induite par le TGF-β1. Dans ce travail, nous avons étudié le rôle d’αB-crystallin dans la fibrose pleurale et pulmonaire. Nous montrons qu’αB-crystallin est surexprimée dans les poumons et la plèvre de patients atteints de FPI. In vivo, dans trois modèles de fibrose pulmonaire (bléomycine, surexpression de TGF-β1 ou d’IL-1β) les souris KO pour αB-crystallin sont protégées de la fibrose avec une inhibition de la voie du TGF-β. In vitro, dans les cellules épithéliales, mésothéliales ou les fibroblastes, αB-crystallin augmente la localisation nucléaire de Smad4. En interagissant avec TIF1γ, responsable de l’export nucléaire de Smad4, elle favorise la séquestration nucléaire de Smad4 et son activité pro-fibrosante. Au contraire, son inhibition permet la formation du complexe Smad4/TIF1γ et l’export nucléaire de Smad4 inhibant son activité. Ce travail montre l’importance d’αB-crystallin dans la fibrose pleuro-pulmonaire et son rôle sur la voie du TGF-. AB-crystallin pourrait être une cible thérapeutique de la FPI. / Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) has no effective current treatment. It is characterized by a sub-pleural onset and the presence of myofibroblasts, responsible for the excessive extracellular matrix synthesis. Transforming Growth Factor (TGF)-β1 is considered as the major profibrotic cytokine. Its signaling pathway occurs through the Smads proteins, including Smad4. TGF-β1 allows the differentiation of lung fibroblasts and epithelial and mesothelial cells into myofibroblasts. AB-crystallin is a small heat shock protein overexpressed in liver, renal and vascular fibrosis and can be induced by TGF-β1. In this study, we assessed the role of αB-crystallin in pleural and pulmonary fibrosis. We show that αB-crystallin is overexpressed in the lung and the pleura of IPF patients. In vivo, in three pulmonary fibrosis models (bleomycin, TGF-β1 or IL-1β overexpression) αB-crystallin KO mice are protected from fibrosis with an inhibition of the TGF-β pathway. In vitro, in epithelial and mesothelial cells or fibroblasts, αB-crystallin increases Smad4 nuclear localization. Interacting with TIF1γ, responsible for the nuclear export of Smad4, it promotes the nuclear sequestration of Smad4 and thus its profibrotic activity. Instead, αB-crystallin inhibition allows the formation of the Smad4/TIF1γ complex and promotes Smad4 nuclear export an profibrotic activity. This work shows the importance of αB-crystallin in pleuro-pulmonary fibrosis and its role on the TGF-β1 pathway. AB-crystallin appears as a putative therapeutic target for IPF.

Les rhumatismes inflammatoires juvéniles sont des maladies chroniques débutant avant l’âge de 16 ans. Comprennent des pathologies classées dans un continuum, allant de la dérégulation de l’immunité innée à la dérégulation de l‘immunité adaptative. L’arthrite juvénile idiopathique (AJI) reste la plus fréquemment diagnostiqué. Les options thérapeutiques se sont élargies à partir des années 2000 avec le développement des thérapies ciblées, les biothérapies, associés aux traitements standard utilisés en rhumatologie pédiatrique (ex : anti-inflammatoires non stéroïdiens, corticostéroïdes, méthotrexate, et autres immunosuppresseurs). L’objectif de ce travail de thèse était d’estimer la relation bénéfice-risque des biothérapies utilisés dans les rhumatismes inflammatoires juvéniles à partir des essais cliniques randomisés (ECR) et d’explorer la tolérance à long cours à partir des essais observationnels. Premièrement, en utilisant une approche méta-analitique, les données des ECR en double aveugle contre placebo ou en ouvert dans l’AJI ont été analysées pour modéliser la relation bénéfice-risque des biothérapies avec le bénéfice net. Pour cela, l’efficacité clinique, mesuré par un score composite clinique et biologique (ACRped30), a été confronté à la tolérance clinique pendant la phase randomisée des ECR. Le critère de tolérance était la survenue d’un évènement indésirable (EI) grave (EIG). La balance bénéfice-risque reste favorable pour les biothérapies. Cependant, ces résultats sont limités par le suivi de faible durée, qui peut sous-estimer l’incidence des EI. Deuxièmement, nous avons conduit une étude observationnelle pour étudier la tolérance à moyen et long-terme des biothérapies utilisant les EI et les EIG décrits dans une base de données multicentrique rétrospective. La sécurité globale des biothérapies a été acceptable chez les enfants atteints de rhumatismes inflammatoires. Nous avons observé une variation des EIG au cours du temps et que la prescription concomitante des immunosuppresseurs a représenté un risque indépendant pour la survenue des EI. Afin d’explorer ces éléments et connaître la tolérance au long-terme, une méta-analyse des études observationnelles a été fait. Nous avons utilisé les EIG pour étudier précisément la tolérance à court et à long terme / Juvenile inflammatory rheumatism is a chronic disease that begins before the age of 16. Includes conditions classified along a continuum, ranging from the deregulation of innate immunity to the deregulation of adaptive immunity. Juvenile idiopathic arthritis (JIA) remains the most frequently diagnosed disease. Therapeutic options have expanded since the 2000s with the development of targeted therapies: biological agents (BAs). They can be combined with standard treatments used in paediatric rheumatology (e.g. non-steroidal anti-inflammatory drugs, corticosteroids, methotrexate, and other immunosuppressive drugs). The objective of the work of this thesis was to model the benefit-risk balance of BAs used in JIA from randomized clinical trials (RCTs) and to explore long-term tolerance from observational trials. First, using a meta-analytical approach, the data from double-blind, placebo-controlled or open RCTs in JIA were analysed for modelling the benefit-risk balance of BAs. For this purpose, the efficacy measured by a composite clinical and biological score (ACRped30), was compared with clinical safety during the randomized phase of RCTs. Safety criterion was the occurrence of adverse events (AEs). The risk-benefit balance remains favourable for biotherapies. However, these results are limited by the short follow-up period, which may underestimate the incidence of AEs. Second, we conducted an observational study to investigate the medium- and long-term safety of biotherapies using AEs and serious AEs described in a retrospective multicentre database. The overall safety of biotherapies has been acceptable in children with inflammatory rheumatic diseases. We observed a variation in the SAEs over time and that the concomitant prescription of immunosuppressants represented an independent risk for the occurrence of AEs. In order to explore these elements and long-term safety, a meta-analysis of observational studies was conducted. We used the SAEs to study precisely the short and long-term tolerance

Le port d’un corset orthopédique de 20 à 23 heures par jour est reconnu comme efficace pour prévenir la progression de la courbe chez les adolescents atteints de scoliose idiopathique, mais il engendre des conséquences biopsychosociales importantes qui perturbent leur quotidien et qui contribuent à un problème de non-adhésion au corset généralisé. En effet, le temps de port réel observé est d’environ 12 heures par jour. Il n’existe aucune intervention dans la littérature qui vise à améliorer l’adhésion au corset pour cette population spécifique. Le but de ce mémoire était de concevoir un modèle interprofessionnel d’interventions de soutien à l’adhésion au traitement par corset chez les patients atteints de scoliose idiopathique. Pour répondre à ce but, nous avons effectué des entrevues individuelles auprès de neuf professionnels d’expertises variées afin de comprendre leurs perspectives et leurs stratégies potentielles pour soutenir les patients vers une meilleure adhésion au corset. Les entrevues ont été enregistrées, transcrites et codées. Nous avons procédé à l’analyse thématique des verbatim et conçu le modèle d’intervention résultant. Lors des entrevues, les participants ont relevé des barrières à l’adhésion au corset et au soutien professionnel ainsi que des stratégies fonctionnelles, éducatives, motivationnelles, psychologiques et interprofessionnelles pour répondre à ces barrières. Le modèle a été validé par un panel d’experts cliniques. Le modèle d’intervention Interprofessionnel en Soutien à l’Adhésion (IPSA) au traitement par corset est structuré en trois paliers (préparation au corset, ateliers de groupe et consultation individuelle) et nous estimons qu’il a un grand potentiel d’implantation en clinique de scoliose. / Wearing a spinal brace between 20 to 23 hours a day is recognized as effective to prevent curve progression in adolescents with idiopathic scoliosis, but it generates important biopsychosocial consequences that disturb patients’ daily activities and that contribute to the generalized problem of brace nonadherence. Indeed, the observed time spent in-brace is approximately 12 hours a day. A thorough review of the literature could not yield any intervention to enhance brace adherence for this specific population. The purpose of this master’s thesis is to develop an interprofessional support intervention model to enhance brace adherence in adolescents with idiopathic scoliosis. To fulfill this purpose, we have conducted individual interviews with 9 professionals of various expertise in order to understand their perspectives and their potential strategies to support patients towards better brace adherence. The interviews were audiotaped, transcribed and coded. We proceeded to a thematic analysis of the interview transcripts, which resulted in the intervention model. During the interviews, participants mentioned adherence barriers to brace treatment and professional support barriers as well as functional, educational, motivational, psychological and interprofessional teamwork strategies for answering these issues. The model was reviewed by an expert panel of clinicians. The Interprofessional Adherence Support intervention model (IPAS) to brace treatment is three-tiered to provide different levels of intensity of support to patients (brace preparation, group workshops and one-on-one consultations) and has great potential for implementation in clinical practice.

Cette recherche vise à développer un système de diagnostic assisté par ordinateur pour la détection automatique et la classification des pathologies du parenchyme pulmonaire telles que les pneumonies interstitielles idiopathiques et l'emphysème, en tomodensitométrie multicoupe. L’approche proposée repose sur morphologie mathématique 3-D, analyse de texture et logique floue, et peut être divisée en quatre étapes : (1) un schéma de décomposition multi-résolution basé sur un filtre 3-D morphologique exploitée pour discriminer les régions pulmonaires selon différentes échelles d’analyse. (2) Un partitionnement spatial supplémentaire du poumon basé sur la texture du tissu pulmonaire a été introduit afin de renforcer la séparation spatiale entre les motifs extraits au même niveau résolution dans la pyramide de décomposition. Puis, (3) une structure d'arbre hiérarchique a été construite pour décrire la relation d’adjacence entre les motifs à différents niveaux de résolution, et pour chaque motif, six fonctions d'appartenance floue ont été établies pour attribuer une probabilité d'association avec un tissu normal ou une cible pathologique. Enfin, (4) une étape de décision exploite les classifications par la logique floue afin de sélectionner la classe cible de chaque motif du poumon parmi les catégories suivantes : normal, emphysème, fibrose/rayon de miel, et verre dépoli. La validation expérimentale du système développé a permis de définir des spécifications relatives aux valeurs recommandées pour le nombre de niveaux de résolution NRL = 12, et le protocole d'acquisition comportant le noyau de reconstruction “LUNG” / ”BONPLUS” et des collimations fines (1.25 mm ou moins). Elle souligne aussi la difficulté d'évaluer quantitativement la performance de l'approche proposée en l'absence d'une vérité terrain, notamment une évaluation volumétrique, la sélection large des bords de la pathologie, et la distinction entre la fibrose et les structures (vasculaires) de haute densité / This research aims at developing a computer-aided diagnosis (CAD) system for fully automatic detection and classification of pathological lung parenchyma patterns in idiopathic interstitial pneumonias (IIP) and emphysema using multi-detector computed tomography (MDCT). The proposed CAD system is based on 3-D mathematical morphology, texture and fuzzy logic analysis, and can be divided into four stages: (1) a multi-resolution decomposition scheme based on a 3-D morphological filter was exploited to discriminate the lung region patterns at different analysis scales. (2) An additional spatial lung partitioning based on the lung tissue texture was introduced to reinforce the spatial separation between patterns extracted at the same resolution level in the decomposition pyramid. Then, (3) a hierarchic tree structure was exploited to describe the relationship between patterns at different resolution levels, and for each pattern, six fuzzy membership functions were established for assigning a probability of association with a normal tissue or a pathological target. Finally, (4) a decision step exploiting the fuzzy-logic assignments selects the target class of each lung pattern among the following categories: normal (N), emphysema (EM), fibrosis/honeycombing (FHC), and ground glass (GDG). The experimental validation of the developed CAD system allowed defining some specifications related with the recommendation values for the number of the resolution levels NRL = 12, and the CT acquisition protocol including the “LUNG” / ”BONPLUS” reconstruction kernel and thin collimations (1.25 mm or less). It also stresses out the difficulty to quantitatively assess the performance of the proposed approach in the absence of a ground truth, such as a volumetric assessment, large margin selection, and distinguishability between fibrosis and high-density (vascular) regions

Introduction : La scoliose idiopathique de l’adolescent (SIA) est une déformation du tronc chez 4 % des 10-18 ans. Le corset est le seul traitement conservateur ayant démontré son efficacité pour limiter sa progression. On note un problème d’adhésion au traitement avec un temps de port moyen de 13 heures/jour (prescription de 22 heures), dont les causes ont été peu étudiées. Objectif et hypothèse : Développer et valider un questionnaire des facteurs liés à l’adhésion au corset. Nos hypothèses sont les suivantes : IMCO aura de bonnes validités de contenu et fiabilité, une validité de construit satisfaisante et pourra discerner les patients adhérents/non-adhérents. Ses scores varieront selon l’âge, l’indice de masse corporelle (IMC) et la sévérité de la courbe. Méthodologie : Un cadre conceptuel intégrateur a été défini. Les items candidats ont été élaborés puis sélectionnés avec les experts. IMCO a été validé avec des jeunes patients traités par corset (n=159) pour tester : la stabilité temporelle (ICC), cohérence interne (alpha Cronbach), validité convergente/divergente (Rho de Spearman) avec deux questionnaires de qualité de vie SF-12 et SRS-22, et capacité discriminante (ANOVA/régression). Résultat/discussion : IMCO comprend 34 items selon 4 barrières à l’adhésion : liées aux facteurs sociaux et émotionnels, au traitement, au patient, et au système de santé. La cohérence interne est excellente (0,89). Les scores IMCO sont associés au temps de port du corset, et varient selon la sévérité de la courbe, l’IMC et l’âge. Les scores sont corrélés avec le domaine satisfaction envers le traitement du SRS-22. Conclusion : IMCO rencontre les critères COSMIN, sauf pour la stabilité temporelle (échantillon inadéquat). Il constitue un instrument approprié pour la recherche. Une analyse factorielle est recommandée pour poursuivre sa validation. / Introduction: Adolescent idiopathic scoliosis (AIS) is a trunk deformity that affects 4% of 10– 18-year olds. The brace is the only effective conservative treatment that has been proven to limit its progression. A treatment adherence problem has been reported with an average wearing time of 13 hours/day (full time bracing prescription of 22 hours), for which underlying causes have been insufficiently studied. Objectives and hypotheses: our goal is to develop and to validate a questionnaire to measure the factors related to brace adherence. Our hypotheses are: The IMCO will display good content validity and reliability, acceptable construct validity, and will be able to discriminate adherent from non-adherent patients. Its scores will vary according to age, body mass index (BMI) and severity of the curve. Methodology: An integrative conceptual framework was defined. Candidate items were developed and selected with experts. The IMCO was validated with young AIS patients (n=159) to test: temporal stability (ICC), internal consistency (alpha Cronbach), convergent/divergent validity (Spearman's Rho) with two quality of life questionnaires SF-12 and SRS-22, and discriminant capacity (ANOVA/regression). Result/discussion: IMCO includes 34 items according to 4 barriers to adherence: related to social and emotional factors, to the treatment, to the patient, and to the health system. Internal consistency is excellent: 0.89. IMCO scores are associated with adherence to treatment, severity of the curve, BMI and age. Scores correlated with the SRS-22 satisfaction with treatment domain. Conclusion: IMCO meets the COSMIN criteria except for temporal stability (inadequate sample). It is an appropriate instrument for research. A factorial analysis is recommended for further validation.