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<p>Correlated data with complex association structures arise from longitudinal studies and cluster randomized trials. However, some methodological challenges in the design and analysis of such studies or trials have not been overcome. In this thesis, we address three of the challenges: 1) <em>Power analysis for population based longitudinal study investigating gene-environment interaction effects on chronic disease:</em> For longitudinal studies with interest in investigating the gene-environment interaction in disease susceptibility and progression, rigorous statistical power estimation is crucial to ensure that such studies are scientifically useful and cost-effective since human genome epidemiology is expensive. However conventional sample size calculations for longitudinal study can seriously overestimate the statistical power due to overlooking the measurement error, unmeasured etiological determinants, and competing events that can impede the occurrence of the event of interest. 2) <em>Comparing the performance of different multiple imputation strategies for missing binary outcomes in cluster randomized trials</em>: Though researchers have proposed various strategies to handle missing binary outcome in cluster randomized trials (CRTs), comprehensive guidelines on the selection of the most appropriate or optimal strategy are not available in the literature. 3) <em>Comparison of population-averaged and cluster-specific models for the analysis of cluster randomized trials with missing binary outcome</em>: Both population-averaged and cluster-specific models are commonly used for analyzing binary outcomes in CRTs. However, little attention has been paid to their accuracy and efficiency when analyzing data with missing outcomes. The objective of this thesis is to provide researchers recommendations and guidance for future research in handling the above issues.</p> / Doctor of Philosophy (PhD)

The research presented in this dissertation touches on all aspects of survey methodology, from questionnaire design to final estimation. We first approach the questionnaire development stage by proposing a method of developing matrix sampling designs, a design where a subset of questions are administered to a respondent in such a way that the administered questions are predictive of the omitted questions. The proposed methodology compares favorably to previous methods when applied to data collected from a household survey conducted in the Nampula province of Mozambique. We approach the data collection stage by proposing a structured procedure of implementing small-scale surveys in such a way that non-sampling error attributed to data collection is minimized. This proposed methodology requires the inclusion of the statistician in the data editing process during data collection. We implemented the structured procedure during the collection of household survey data in the city of Maputo, the capital of Mozambique. We found indications that the data resulting from the structured procedure is of higher quality than the data with no editing. Finally, we approach the estimation phase of sample surveys by proposing a model-based approach to the estimation of the mean squared error associated with synthetic (indirect) estimates. Previous methodology aggregates estimates for stability, while our proposed methodology allows area-specific estimates. We applied the proposed mean squared error estimation methodology and methods found during literature review to simulated data and estimates from 2010 Census Coverage Measurement (CCM). We found that our proposed mean squared error estimation methodology compares favorably to the previous methods, while allowing for area-specific estimates. / Ph. D.

Left heart disease often results in left heart failure and right ventricular dysfunction which is challenging to diagnose with traditional diagnostic approaches. To address this a novel empirical 4-point right ventricular dysfunction score was created at Sahlgrenska University Hospital to overcome the limitations of single variables for diagnosing right ventricular dysfunction. In this study, we used machine learning, more specifically XGBoost coupled with interactive machine learning to develop four different models for predicting death or receiving a left ventricular assist device in patients with left heart disease (n=486). Features were selected from the dataset using recursive feature elimination with the default number of features. The initial model with 29 features, called the baseline model served as the foundation of the three additional models, each adjusted based on feedback from a clinician. The first step of feedback included removing features due to high correlation, creating a modified model with 12 features, the second step was to use 12 well-known characteristics of left and right ventricular dysfunction creating an empirical model, and adjusting the prediction threshold from 50% to 60%. The third step was to reduce the number of features to 5 based on empirical grounds. The models were compared to the right ventricular dysfunction score using the metrics area under the curve, f1 score, positive likelihood ratio, and negative likelihood ratio. The predictive efficacy of the machine learning models was superior compared to the right ventricular dysfunction score. The results also indicated that the models did neither improve nor deteriorate when reducing the number of features. However, insufficient accuracy indicates that none of the machine learning models are clinically viable. These results show the potential of machine learning in enhancing prognostic stratification in patients with left heart disease although further refinement is necessary for clinical use. / Vänstersidig hjärtsjukdom resulterar ofta i vänstersidig hjärtsvikt och högerkammarsvikt vilket är utmanade att diagnostisera med traditionella diagnostiska metoder. För att komma undan med begränsningen med enskilda variabler för att diagnostisera högerkammarsvikt skapades ett 4 poängs högerkammarsvikt score vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset. I denna studie användes en XGBoost-algoritm kombinerat med interaktiv maskininlärning för att utveckla fyra olika prediktions modeller för att förutsäga dödlighet eller risken att få en mekanisk hjärtpump för vänster kammare hos patienter med vänster hjärtsvikt (n=486). Variabler valdes från datamängden med hjälp av rekursiv funktionseliminering med ett standardantal variabler. Den initiala modellen med 29 variabler kallades baslinjemodellen och fungerade som grunden för de tre ytterligare modellerna som justerades baserat på klinikerns feedback. Det först steget inkluderade att ta bort variabler med inbördes hög korrelation och vi skapade en modifierad modell med 12 variabler. I det andra steget i den empiriska modellen använde vi 12 kända egenskaperna vid vänsterkammar- och högerkammarsvikt och för båda justerades tröskelvärdet för prediktion från 50% till 60%. I ett tredje steg skapade vi en förenklad modell med 5 variabler ut ifrån klinisk grund. Modellerna jämfördes med höger hjärtsvikts 4 poängskalan med hjälp av mätvariablerna area under kurvan, f1-poäng, positivt sannolikhets ratio och negativt sannolikhets ratio. Detta avslöjade att maskininlärnings modellerna hade bättre prediktiv förmåga än 4-poängs högerkammarsvikt score. Dessutom visade resultatet att modellerna inte försämrades eller förbättrades när variabler valdes bort eller när nya modeller skapades på klinisk grund. Dock hade maskininlärnings modellerna otillräcklig noggrannhet för klinisk användning.

Le sujet principal de cette thèse porte sur l'étude de l'estimation de la variance d'une statistique basée sur des données d'enquête imputées via le bootstrap (ou la méthode de Cyrano). L'application d'une méthode bootstrap conçue pour des données d'enquête complètes (en absence de non-réponse) en présence de valeurs imputées et faire comme si celles-ci étaient de vraies observations peut conduire à une sous-estimation de la variance. Dans ce contexte, Shao et Sitter (1996) ont introduit une procédure bootstrap dans laquelle la variable étudiée et l'indicateur de réponse sont rééchantillonnés ensemble et les non-répondants bootstrap sont imputés de la même manière qu'est traité l'échantillon original. L'estimation bootstrap de la variance obtenue est valide lorsque la fraction de sondage est faible. Dans le chapitre 1, nous commençons par faire une revue des méthodes bootstrap existantes pour les données d'enquête (complètes et imputées) et les présentons dans un cadre unifié pour la première fois dans la littérature. Dans le chapitre 2, nous introduisons une nouvelle procédure bootstrap pour estimer la variance sous l'approche du modèle de non-réponse lorsque le mécanisme de non-réponse uniforme est présumé. En utilisant seulement les informations sur le taux de réponse, contrairement à Shao et Sitter (1996) qui nécessite l'indicateur de réponse individuelle, l'indicateur de réponse bootstrap est généré pour chaque échantillon bootstrap menant à un estimateur bootstrap de la variance valide même pour les fractions de sondage non-négligeables. Dans le chapitre 3, nous étudions les approches bootstrap par pseudo-population et nous considérons une classe plus générale de mécanismes de non-réponse. Nous développons deux procédures bootstrap par pseudo-population pour estimer la variance d'un estimateur imputé par rapport à l'approche du modèle de non-réponse et à celle du modèle d'imputation. Ces procédures sont également valides même pour des fractions de sondage non-négligeables. / The aim of this thesis is to study the bootstrap variance estimators of a statistic based on imputed survey data. Applying a bootstrap method designed for complete survey data (full response) in the presence of imputed values and treating them as true observations may lead to underestimation of the variance. In this context, Shao and Sitter (1996) introduced a bootstrap procedure in which the variable under study and the response status are bootstrapped together and bootstrap non-respondents are imputed using the imputation method applied on the original sample. The resulting bootstrap variance estimator is valid when the sampling fraction is small. In Chapter 1, we begin by doing a survey of the existing bootstrap methods for (complete and imputed) survey data and, for the first time in the literature, present them in a unified framework. In Chapter 2, we introduce a new bootstrap procedure to estimate the variance under the non-response model approach when the uniform non-response mechanism is assumed. Using only information about the response rate, unlike Shao and Sitter (1996) which requires the individual response status, the bootstrap response status is generated for each selected bootstrap sample leading to a valid bootstrap variance estimator even for non-negligible sampling fractions. In Chapter 3, we investigate pseudo-population bootstrap approaches and we consider a more general class of non-response mechanisms. We develop two pseudo-population bootstrap procedures to estimate the variance of an imputed estimator with respect to the non-response model and the imputation model approaches. These procedures are also valid even for non-negligible sampling fractions.

La responsabilité publique évolue et de nombreux régimes d’indemnisation ne trouvent pas leur place dans la grille de lecture habituelle de cette matière. Pour remédier à ce problème, la thèse propose de créer une nouvelle catégorie juridique : la responsabilité sans fait. Celle-ci regroupe les régimes de responsabilité publique dans lesquels la victime est dispensée d’apporter la preuve d’un fait générateur imputable au responsable. Vingt régimes très divers y sont actuellement classés. Leur analyse permet de comprendre l’évolution historique de la responsabilité sans fait. La création de la responsabilité sans fait produit trois types de conséquences qu’il faut étudier. D’abord, elle joue un rôle particulier dans l’indemnisation des victimes. Ensuite, elle exerce une influence sur les catégories actuelles de la responsabilité publique que sont la responsabilité pour faute et la responsabilité sans faute. Enfin, elle est le point de départ d’une recomposition de l’architecture de la responsabilité publique. En effet, cette matière peut être présentée grâce à la distinction responsabilité pour fait / responsabilité sans fait. / Public liability evolves and a lot of systems of compensation cannot be filed in the usual classification of this field. To remedy this problem, the thesis suggests creating a new legal category: liability without act. This one contains systems of public liability within which the victim is exempt from proving an act imputable to the person responsible. Twenty very different systems are presently filed there. Their analysis makes understanding of historical evolution of liability without act possible. The creation of liability without act produces three types of consequences which must be considered. First, it plays a particular part in compensation for victims. Second, it affects present categories of public liability which are fault-based liability and liability without fault. Finally, it is the beginning of a reconstruction of the structure of public liability. In fact, this field can be presented thanks to the distinction fact-based liability / liability without act.

Les personnes morales sont pleinement assujetties à une responsabilité pénale du fait de l'activité médicale à laquelle elles participent. Dotées en effet d'une personnalité morale punissable, il faut également constater que le domaine de l'imputabilité s'étend aux infractions médicales ou apparentées. Toutefois, le mode d'imputation indirect de l'infraction prévu par l'article 121-2 du Code pénal est identifié comme la principale cause du confinement de la responsabilité dans ce domaine. Il apparaît en effet que les professionnels de santé, dont les médecins, ne peuvent commettre une infraction pour le compte de l'entité, ceux-là ne disposant pas de la qualité d'organe ou de représentant requise par le texte. Le mécanisme impose également de rapporter la preuve de l'implication de la figure décisionnelle, ce qui se révèle particulièrement délicat. Aussi, la responsabilité doit être considérée comme inadaptée à la matière médicale. Le déploiement de la responsabilité passera donc par l'application d'un nouveau modèle d'imputation de l'infraction. Le premier, fondé sur une présomption d'implication des organes ou représentants, devra finalement être écarté en raison des nombreuses faiblesses qu'il comporte. Un second modèle, fondé sur une imputation directe de l'infraction et sur l'identification d'une faute médicale fonctionnelle, donnant lieu à une responsabilité fonctionnelle, sera finalement retenu. Un tel choix nécessitera cependant de modifier les termes de l'actuel article 121-2 du Code pénal. / Legal persons are fully subject to criminal responsibility resulting from their activities related to medical matters. Having a punishable legal personality, the scope of imputation covers all crimes in the medical domain and its neighboring crimes. Nevertheless, the indirect mode of liability adopted in article 121-2 of the French Penal Code is considered the main reason of limiting the responsibility in this area. It seems that professionals working in the health domain, including doctors, could not commit a crime for the account of the institution as they are not enjoying the quality of being an organ or representative which is required by the text to engage responsibility of legal persons. This mechanism requires also the proof of the involvement of a figure on the level of decision-making in the institution, something that is particularly sensitive. The responsibility, as such, is to be considered not well adapted to medical matters. The maintenance of a meaningful criminal responsibility calls for the application of a new model of imputing criminal liability for crimes in the medical domain. First to be mentioned is that this new model shall exclude any presumption of involvement of organs or representatives of the health institution ; such a model could be attacked from different angles. Second, the model to be adopted shall depend on direct imputation based on the identification of a functional mistake that leads to functional responsibility. However, it is to be noted that adopting this model requires a modification of the wording of article 121-2 of the French penal code.

La génomique d'association cherche à déterminer des liens entre le génome et des traits ou phénotypes, notamment dans le contexte de maladies. Aujourd'hui, les études les plus fréquentes en génomique d’association sont les études génome entier, qui analysent autant de variants du génomes (SNPs) que possible, sans avoir de préjugé a priori sur leur fonction biologique. Cependant, les méthodes de génotypage utilisées pour ces études ne permettent pas toujours d'obtenir des informations précises dans une région hypervariable comme la région HLA, qui joue un rôle crucial dans l'immunité, et les variants génétiques de ces régions sont souvent prédits par des approches bioinformatiques. J'ai durant ma thèse créé un nouvel outil, HLA-Check, permettant d'évaluer, à partir des génotypes obtenus par puce de génotypage, la plausibilité de données d'allèles HLA d'un même individu, et démontré que cette technique permettait d'identifier plus précisément les individus dont les allèles HLA avaient été mal caractérisés afin de les retyper ou de les écarter de l'étude. Un article documentant cet outil a été publié dans BMC Bioinformatics. J'ai également effectué une étude d'association génome entier sur le déclenchement de la cirrhose chez les patients co-infectés par le VIH (virus de l'immunodéficience humaine) et le VHC (virus de l'hépatite C). La coinfection par ces deux maladies est fréquente en raison de modes d’infection similaires, et l'infection par le VIH stimule l'activité du VHC et accélère la fibrose du foie puis sa cirrhose, causant la mort des patients co-infectés. Mon étude porte sur 306 patients co-infectés issus de la cohorte ANRS CO-13 HEPAVIH. J'ai ainsi pu mettre en évidence trois signaux associés avec le déclenchement de la cirrhose, dont deux ont un lien pertinent avec les maladies hépatiques (gene CTNND2 et gene MIR7-3HG). L'identification de ces nouveaux variants devrait permettre une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires de la cirrhose, et contribuer au développement de nouvelles stratégies diagnostiques ou thérapeutiques. L’article documentant cette étude est en cours de publication. / Association genomics aims at finding links between the genome and some traits or illnesses. Today, the most frequent studies in this field are genome wide association studies (GWAS), which analyze as many genome variants (mainly Single Nucleotide Polymorphisms) as possible, without any a priori on their biological function. However, genotyping methods used in these studies may be insufficient to get reliable information in higly variable regions such as the HLA which plays a crucial role in immunity, and the genetic variants of such regions are often predicted using bioinformatics approaches. During my PhD, I have created a new tool, HLA-Check, that allows to rate the plausibility of HLA alleles from the genotypes obtained from genotyping chips. I also assesses its performances and showed that it was able to point out individuals with a wrong HLA typing, in order to retype them or remove them from the study. An article documenting this tool was published in BMC Bioinformatics. I have also performed a genome-wide association study on cirrhosis outbreak in individuals coinfected with HIV (human immunodeficiency virus) and HCV (hepatitis C virus). Because of similar infection routes (blood-related), co-infection with those two viruses are frequent, and the infection by HIV enhances HCV activity and increases liver fibrosis leading to cirrhosis and death of co-infected patients. Our study has dealt with 306 co-infected patients from the ANRS CO-13 HEPAVIH cohort. I could point out three statistically significant signals, two of them being highly relevant for their involvement in liver diseases (gene CTNND2 and gene MIR7-3HG). The identification of these new variants should lead to a better understanding of the molecular mechanisms involved in cirrhosis, and should contribute to the rational developement of new diagnostic or therapeutic strategies. A publication is under way.