Avec la révolution récente de la génomique et la médecine stratifiée, le développement de signatures moléculaires devient de plus en plus important pour prédire le pronostic (biomarqueurs pronostiques) ou l’effet d’un traitement (biomarqueurs prédictifs) de chaque patient. Cependant, la grande quantité d’information disponible rend la découverte de faux positifs de plus en plus fréquente dans la recherche biomédicale. La présence de données de grande dimension (nombre de biomarqueurs ≫ taille d’échantillon) soulève de nombreux défis statistiques tels que la non-identifiabilité des modèles, l’instabilité des biomarqueurs sélectionnés ou encore la multiplicité des tests.L’objectif de cette thèse a été de proposer et d’évaluer des méthodes statistiques pour l’identification de ces biomarqueurs et l’élaboration d’une prédiction individuelle des probabilités de survie pour des nouveaux patients à partir d’un modèle de régression de Cox. Pour l’identification de biomarqueurs en présence de données de grande dimension, la régression pénalisée lasso est très largement utilisée. Dans le cas de biomarqueurs pronostiques, une extension empirique de cette pénalisation a été proposée permettant d’être plus restrictif sur le choix du paramètre λ dans le but de sélectionner moins de faux positifs. Pour les biomarqueurs prédictifs, l’intérêt s’est porté sur les interactions entre le traitement et les biomarqueurs dans le contexte d’un essai clinique randomisé. Douze approches permettant de les identifier ont été évaluées telles que le lasso (standard, adaptatif, groupé ou encore ridge+lasso), le boosting, la réduction de dimension des effets propres et un modèle implémentant les effets pronostiques par bras. Enfin, à partir d’un modèle de prédiction pénalisé, différentes stratégies ont été évaluées pour obtenir une prédiction individuelle pour un nouveau patient accompagnée d’un intervalle de confiance, tout en évitant un éventuel surapprentissage du modèle. La performance des approches ont été évaluées au travers d’études de simulation proposant des scénarios nuls et alternatifs. Ces méthodes ont également été illustrées sur différents jeux de données, contenant des données d’expression de gènes dans le cancer du sein. / With the recent revolution in genomics and in stratified medicine, the development of molecular signatures is becoming more and more important for predicting the prognosis (prognostic biomarkers) and the treatment effect (predictive biomarkers) of each patient. However, the large quantity of information has rendered false positives more and more frequent in biomedical research. The high-dimensional space (i.e. number of biomarkers ≫ sample size) leads to several statistical challenges such as the identifiability of the models, the instability of the selected coefficients or the multiple testing issue.The aim of this thesis was to propose and evaluate statistical methods for the identification of these biomarkers and the individual predicted survival probability for new patients, in the context of the Cox regression model. For variable selection in a high-dimensional setting, the lasso penalty is commonly used. In the prognostic setting, an empirical extension of the lasso penalty has been proposed to be more stringent on the estimation of the tuning parameter λ in order to select less false positives. In the predictive setting, focus has been given to the biomarker-by-treatment interactions in the setting of a randomized clinical trial. Twelve approaches have been proposed for selecting these interactions such as lasso (standard, adaptive, grouped or ridge+lasso), boosting, dimension reduction of the main effects and a model incorporating arm-specific biomarker effects. Finally, several strategies were studied to obtain an individual survival prediction with a corresponding confidence interval for a future patient from a penalized regression model, while limiting the potential overfit.The performance of the approaches was evaluated through simulation studies combining null and alternative scenarios. The methods were also illustrated in several data sets containing gene expression data in breast cancer.

L’analyse de mesures longitudinales –appelées trajectoires– est de plus en plus fréquente en recherche médicale. L’un des intérêts de cette analyse est d’identifier des groupes d’individus ayant des trajectoires similaires. La classification obtenue peut être utilisée pour mieux comprendre l’hétérogénéité des évolutions entre individus. La classification peut être déterminée à partir d’un modèle pour lequel les trajectoires des individus correspondent à la trajectoire du groupe auquel ils sont affectés. L’objectif de la thèse est de développer une extension de ce modèle de classification standard permettant une meilleure prise en compte de la variabilité au sein des groupes, (i) variabilité des valeurs du marqueur (variance résiduelle) et (ii) variabilité des profils d’évolution (variance inter-individuelle). Deux modèles de classification sont développés : 1) un premier modèle qui prend en compte une variance résiduelle au sein de chaque groupe variable d’un groupe à l’autre, et 2) un deuxième modèle qui prend en compte une variabilité des trajectoires au sein des groupes au lieu de de prédire la même trajectoire pour tous les individus d’un même groupe, variabilité qui peut être identique ou variable d’un groupe à l’autre. L’intérêt de ces deux modèles a été montré par des travaux de simulations et par des applications cliniques. Globalement, lorsque le nombre de mesures et de trajectoires est suffisant, ces modèles donnent de meilleures classifications que celles du modèle de classification standard. Par ailleurs, en dehors de plans expérimentaux très contrôlés, les deux sources de variabilité sont inhérentes à la recherche en santé. Ces modèles sont donc très pertinents d’un point de vue clinique / The analysis of longitudinal measures –called trajectories– is more and more frequent in clinical research. One of the interests of this analysis is to identify groups of individuals with similar trajectories. The obtained classification is used to understand and explore the heterogeneity of trajectories among subjects. The classification can be performed by a model that predicts the same trajectory for all the subjects that are classified in the same group. The objective of this thesis is to develop an extension to the standard classification model that gives greater consideration to the variability within groups, (i) the variability of marker values (residual variance), and (ii) the variability of the individual trajectories inside a group (between-individual variance). Two classification models were developed: 1) a first model that allows unequal residual variance across groups, and 2) a second model that takes into account a between-individual variance within each group instead of predicting the same trajectory for all subjects in the same group, a variance that can be equal or unequal across groups. The interest of these two models has been studied by simulations and through clinical applications. Overall, when the number of trajectories and measurements per trajectory is sufficient, these models gives better classification compared to the standard classification model. Moreover, except for highly controlled experimental designs, the two sources of variability are inherent to research in health. Therefore, these models are very relevant from a clinical point of view.

Les anticorps thérapeutiques sont couramment utilisés pour le traitement contre le cancer. Ils sont sélectionnées par leur affinité avec leur antigène mesuré normalement dans un environnent à trois dimensions (3D). Cependant, de fois les interactions anticorps-antigène ont lieu à l’interface entre deux cellules (i.e. 2D). Nous faisons l’hypothèse que les contraintes physiques à cette l’interface telles que la force et le mouvement relatif des molécules confinées aux surfaces modulent les propriétés de la liaison anticorps-antigène. Notre but est d’explorer les liens entre la mécanique de la liaison et la réponse cellulaire. Pour quantifier la cinétique 2D et la mécanique de ces interactions, nous avons effectué des mesures en utilisant la chambre à flux laminaire des deux anticorps à domaine unique (sdAbs) ciblant le récepteur CD16 exprimé dans la cellule Natural Killer (NK) et cinq sdAbs ciblant le marqueur tumoral HER-2 exprimé dans certains cancers. Nos résultats montrent des liaisons glissantes, idéales et pour la première fois, une liaison accrocheuse dans des interactions anticorps-antigène. Des expériences d’adhésion cellulaire montrent une corrélation entre la résistance à la force de la liaison accrocheuse et une meilleure adhésion des NK. Des sdAbs ont été sélectionnés pour constituer des anticorps bi-specifiques (bsAbs) capables de recruter des NK contre des cellules cancéreuses HER-2+. Ces bsAbs induisent une cytotoxicité supérieur a celle de l’anticorps de référence. Leur efficacité est modulée par la mécanique du coté antiCD16 du bsAbs en fonction de la nature de la cellule cancéreuse, suggérant un rôle de la force pour les faibles densités de HER-2. / Therapeutic antibodies have become a major treatment in cancer due in part to their ability to recruit immune cells onto tumours. They are selected on the basis of their affinity for their antigen in a three dimensions (3D) environment. However, in some major modes of action, antibodies do bind the antigen at the interface between immune cells and target cells. We hypothesize that the physical constraints of cell-cell interface (i.e. 2D), including force and relative motion of molecules confined at surfaces, modulate the antigen-antibody binding. Specifically, we aim at exploring the links between bond mechanics and cellular response. To quantify 2D kinetics and mechanics, we perform measurements using the laminar flow chamber of two Single Domains Antibodies (sdAbs) against the surface receptor CD16 expressed in Natural Killer (NK) cells and five sdAbs against the tumoral marker HER-2 expressed in some breast cancers. Our results show three different bond dissociation behaviour under force; slip, ideal and for the first time, a catch bond. Cell adhesion experiments over sdAb antiCD16 coated surfaces reveal a correlation between antibody resistance to force and a larger spreading of NK cells. Based on their force behaviour, some sdAbs were selected to be fused forming bi-specific antibodies (bsAbs) able to recruit NK cells toward HER-2+ cancer cells. All new bsAbs display a better efficacy in cytotoxicity than the reference therapeutic antibody. We show that their efficacy is modulated by the mechanical behaviour of the antiCD16 side, depending on the nature of the target cell line, which may hint to an effect of force dependence in the limit of low antigen coverage.

L'objectif général de cette thèse est d'explorer comment les enfantes perçoivent des traits de surface du langage à différents niveaux. Plus spécifiquement, on a examiné dans une population typique et atypique 1) la perception des traits acoustiques de bas-niveau et sa relation avec le développement du vocabulaire, et 2) la sensibilité à la fréquence des mots pour générer la représentation linguistique abstraite des catégories lexicales et de leur ordre relatif. Selon les modèles de bootstrapping, il est possible d'extraire des informations structurelles et abstraites de la langue à partir de traits acoustiques disponibles dans l'input et corrélés avec la structure linguistique sous-jacente (p. ex. grammaire et syntaxe). Pour examiner le lien entre la perception de bas niveau, les traits de surfaces et les connaissances grammaticales plus abstraites, cette thèse s'articule en deux parties principales. Dans la première partie, deux études longitudinales sont présentées. Chaque enfant était testé sur son seuil de discrimination auditive (avec un paradigme de traitement rapide) et sur une tâche de reconnaissance visuelle pour contrôler les compétences cognitives. Le seuil acoustique était évalué en utilisant des sons non-linguistiques (tons) dans un groupe d'enfants et linguistiques (syllabes) dans un autre groupe d'enfants à 9 mois pour déterminer si l'impact du traitement auditif est spécifique au langage. Enfin, le niveau de vocabulaire a été mesuré à 12, 14, 18 et 24 mois et un test cognitif (Mullen Scale) a été réalisé entre 18 et 20 mois comme supplémentaire contrôle cognitif. Les résultats montrent que les capacités mesurées sont prédictives du développement du vocabulaire chez les enfantes typiques. De plus, les enfants atypiques ont montré des capacités de traitement moins efficaces dans les modalités visuelle et acoustique. Dans la deuxième partie, le rôle de la fréquence des mots dans l'amorçage des catégories lexicales des mots de fonction et de contenu et leur ordre relatif est explorée. Les deux catégories lexicales sont différentes dans leur fonction linguistique, leurs caractéristiques phonologiques et leur fréquence dans la parole. Ainsi, leur catégorisation basée sur la fréquence pourrait constituer un mécanisme initial robuste pour acquérir les constructions de base de la langue. Comme les mots de fonction constituent une classe fermée, alors que les mots de contenu constituent de classes ouvertes, nous avons examiné si les nourrissons français âgés de 8 mois étaient sensibles à la fréquence des mots pour catégoriser les mots de fonction et pour les traiter comme des éléments non-remplaçables dans des classes fermées, et les mots de contenu comme des éléments librement remplaçables dans des classes ouvertes. Les cinq expériences de grammaire artificielle menées ont confirmé cette hypothèse. De plus, les nourrissons associent l'ordre relatif de ces catégories avec l'ordre des mots de base de leur langue maternelle, le français. Les participants atypiques ont montré des capacités de discrimination, de codage et de mémoire inférieures à leurs pairs typiques. En conclusion, ce travail a permis une meilleure compréhension des capacités de perception contribuant au développement du langage. De plus, cette thèse a identifié de potentiels marqueurs comportementaux pouvant servir à l'identification précoce des apprenants atypiques. / The purpose of this work is to explore how infants perceive surface features of language at different levels of processing. Specifically, in both typical and atypical populations, we examined 1) the processing of low-level auditory cues and its relationship with later language outcomes and 2) the sensitivity to word frequency to create abstract linguistic representations of lexical categories and their relative word order. Accordingly to bootstrapping models learners are able to extract abstract, structural and hence directly unobservable properties of the target language from perceptually available surface cues in the input that correlate with the underlying structure. Indeed, infants are sensitive to certain acoustic and phonological properties of the speech input, which in turn correlate with specific grammatical/syntactic structures. In order to map the link between the perception of these low-level, surface cues and more abstract grammatical knowledge, this work is organized in two main parts. In the first part, two longitudinal studies are reported. Each infant received an auditory discrimination threshold task (using the rapid auditory processing paradigm) followed by a habituation/visual novelty detection task used as a control for general cognitive skills. The auditory discrimination threshold was evaluated using non-linguistic (tones) sounds in one cohort of infants and linguistic sounds (syllables) in another cohort of infants at 9 months in order to investigate the language-specificity of the process within the auditory modality. Subsequently, infants' vocabulary was assessed at 12-14-18 and 24 months and a cognitive test (Mullen scale) was performed at 18-20 months as another control measure for early processing competence. Results show that early processing abilities are predictive of later vocabulary size in typical infants. Importantly, atypical participants exhibited slower and less efficient processing abilities in both visual and acoustic modality. In the second part, the role of word frequency in bootstrapping the basic lexical categories of function and content words and their relative order is explored. The two lexical categories differ in their linguistic functions, phonological makeup and frequency of occurrence. Thus, their frequency-based discrimination could constitute a powerful initial mechanism for infants to acquire the basic building blocks of language. As functors constitute closed classes, while content words come in open classes, we examined whether 8 month-old French monolinguals relied on word frequency to categorize and track functors as non-replaceable items in a closed class, and content words as freely replaceable items in open classes. In five artificial grammar-learning experiments we have found that infants treat frequent words as belonging to closed classes, and infrequent words as belonging to open classes and they map the relative order of these categories onto the basic word order of their native language, French, a functor-initial language. Importantly, atypical participants showed lower ability of discrimination, encoding and memory when compared to typically developing peers. Overall this work contributes to a better understanding of the perceptual abilities that directly contribute to language development. Moreover, it proposes possible behavioural markers that can be potentially useful in the early identification of atypical learners.

Située dans le Nord-Est de la Colombie-Britannique, la formation de Montney est une zone d’exploitation gazière par fracturation hydraulique capable de rejeter des contaminants comme les éléments-traces, dont certains peuvent affecter la santé des femmes enceintes et leur enfant. Notre étude visait 1) l’évaluation de l’exposition de femmes enceintes de cette région à plusieurs éléments-traces à partir d’échantillons urinaires répétés, 2) la comparaison des concentrations à celles de populations de référence et 3) l’évaluation de la variabilité intra- et inter-individuelle dans les concentrations urinaires. 85 femmes enceintes participant à notre étude Exposures in the Peace River Valley (EXPERIVA) ont fourni 1 échantillon urinaire quotidien pendant 7 jours consécutifs. 20 éléments-traces y ont été analysés. Des statistiques descriptives ont été effectuées et la variabilité a été évaluée à l’aide du coefficient de corrélation intraclasse (CCI). Les concentrations urinaires médianes étaient supérieures à celles des populations de référence pour le baryum (2 fois), le cobalt (3 fois) et le strontium (2 fois). Durant la semaine, le 95e centile de référence était dépassé au moins 1 fois par de nombreuses participantes pour le baryum (58%), le cobalt (73%), le cuivre (29%), le manganèse (28%), le sélénium (38%), le strontium (60%) et le vanadium (100%). Les CCI variaient de 0.288 à 0.722 selon l’élément-trace. Nos résultats laissent supposer que les femmes enceintes de cette région peuvent être particulièrement exposées à certains éléments-traces (baryum, cobalt, cuivre, manganèse, sélénium, strontium et vanadium) et qu’un seul échantillon urinaire peut être insuffisant pour estimer adéquatement l’exposition à certains éléments-traces. / Located in Northeastern British-Columbia, the Montney formation is an important area of gas exploitation by hydraulic fracturing which can release contaminants like trace elements. Gestational exposure to these contaminants may lead to deleterious developmental effects. Our study aimed to assess gestational exposure to trace-elements in women living in this region through repeated urinary measurements, to compare these values to those from reference populations, and to evaluate inter- and intra-individual variability. 85 pregnant women participating in the Exposures in the Peace River Valley (EXPERIVA)study provided daily spot urine samples over 7 consecutive days. Samples were analyzed for 20 trace elements. Descriptive statistics were performed, and variability was evaluated through intraclass correlation coefficient (ICC) calculation for each trace element. When compared with those from North American populations, median urinary levels were higher in our population for barium (2 times), cobalt (3 times) and strontium (2 times). The 95th percentile of reference populations was exceeded at least 1 time by many participants during the week for barium (58%), cobalt (73%), copper (29%), manganese (28%), selenium (38%), strontium (60%) and vanadium (100%). ICCs varied from 0.288 to 0.722 depending on the trace element. Our results suggest that pregnant women living in this region may be more exposed to certain trace elements (barium, cobalt, copper, manganese, selenium, strontium, and vanadium), and that one urine spot sample could be insufficient to adequately estimate exposure to certain trace elements.

Die additive Fertigung erlaubt ein bisher nicht gekanntes Maß an geometrischer Freiheit bei der Gestaltung von Bauteilen. In der Medizin- und Dentaltechnik wird die additive Fertigung beispielsweise eingesetzt, um an die individuelle Anatomie des Patienten angepasste Prothesen und Implantate herzustellen. Im Maschinenwesen ermöglicht sie den Bau von multifunktionalen und formoptimierten Bauteilen und damit eine Senkung des Materialeinsatzes bei gleichzeitiger Steigerung der Leistungsfähigkeit. In der Luft- und Raumfahrttechnik wird sie genutzt, um mittels Topologieoptimierung oder durch das Zusammenfassen von ganzen Baugruppen zu einem einzelnen Bauteil Gewicht zu sparen [1]. (Aus: Motivation] / Additive manufacturing allows a previously unknown degree of geometric freedom in the design of components. In medical and dental technology for example, additive manufacturing is used to produce prostheses and implants adapted to the individual anatomy of the patient. In mechanical engineering, it enables the construction of multifunctional and shape-optimized components thus reducing the amount of material used while simultaneously increasing performance. In aerospace engineering, it is used to save weight by means of topology optimization or by combining entire assemblies into a single component [1]. [Off: Motivation]

Die Publikationen der Reihe entstanden im Verbund-Projekt ILEA-Basis-T (2021–-2024). Dieses Projekt wurde aus Mitteln des Bundesministeriums für Bildung und Forschung unter den Förderkennzeichen 01NV2112A und 01NV2112B gefördert. Die Verantwortung für den Inhalt dieser Veröffentlichungen liegt bei den Autor:innen. Die Reihe umfasst u. a. die Handreichung zu den erarbeiteten Materialien, die Diagnostischen Analysebausteine und die Förderbausteine.

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Cette étude a d'abord permis d'évaluer la convergence de nouvelles épreuves informatisées et d'épreuves traditionnelles reflétant différents niveaux hiérarchiques de l'habileté intellectuelle auprès de 142 élèves du secondaire. Les résultats suggèrent que certaines épreuves informatisées seraient susceptibles de remplacer avantageusement certaines épreuves traditionnelles. De plus, la présentation dynamique d'items génère un nouvel indicateur significatif de l'habileté non verbale. Le chevauchement des habiletés mesurées par les deux approches psychométriques est toutefois plus important pour le domaine verbal. Par ailleurs, l'analyse des variables de latences de réponse enregistrées lors de l'évaluation informatisée a démontré la pertinence d'utiliser de tels indices de vitesse en psychométrie. Deux principales composantes de vitesse ont été identifiées lesquelles peuvent être interprétées en référence au traitement de deux types d'informations distincts. Enfin, des indices psychométriques variés (scores aux différentes échelles, composantes de latences) ont été confrontés à des critères de réussite scolaire.