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<p> Inherited bleeding disorders can be caused by mutations affecting platelet, coagulation, or fibrinolytic proteins. Quebec platelet disorder (QPD) is a rare, autosomal dominant disorder associated with increased expression of the fibrinolytic enzyme urokinase plasminogen activator (uPA) in platelets. Individuals with QPD experience delayed-onset bleeding after hemostatic challenges that is attenuated with fibrinolytic inhibitor therapy. The aims of this thesis were to: 1) determine if increased platelet uPA contributes to QPD clot lysis in vitro; 2) investigate whether QPD individuals have increased urinary uPA, as some individuals experience hematuria; and 3) map the genetic locus of QPD, and look for the putative mutation. Studies of clot lysis indicated that QPD platelets induce a gain-of-function defect in fibrinolysis when platelets are incorporated into clots. This suggests that accelerated fibrinolysis may contribute to QPD bleeding. Studies of urinary uPA in QPD showed that uPA is not increased, indicating that hematuria in QPD is likely a consequence of increased platelet uPA. This finding also suggests that uPA overexpression in QPD may be megakaryocyte-specific. Linkage studies showed that QPD is strongly linked to a 2 megabase region on chromosome 10 that harbors the uPA gene, PLA U. No mutations in PLA U or its regulatory regions were identified; however, a common haplotype for a 32.5 kilobase region around PLA U, including inheritance of a rare, linked polymorphism, suggests this is the most likely locus for QPD. mRNA studies in QPD platelets showed that QPD selectively increases expression of the linked PLAU allele, without similar increases in megakaryocyte progenitors or in saliva. These findings implicate a cis-mutation near PLA U as the cause of QPD. This thesis provides novel insights on the fibrinolytic abnormality in QPD blood, and on the QPD genetic locus. which will be important for identifying the precise mutation that converts normally prohemostatic platelets to profibrinolytic cells. </p> / Thesis / Doctor of Philosophy (PhD)

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La santé du constitue une préoccupation croissante pour les éleveurs, propriétaires, et le grand public, plusieurs rapports ayant récemment souligné les potentiels impacts négatifs des pratiques d'élevage sur la santé des chiens de race (APGAW 2009, Nicholas 2011), au travers de la diffusion d’affections héréditaires par exemple. Ainsi, l’OFA (Orthopedic Foundation for Animals, http://www.offa.org) considère que la dysplasie de la hanche affecte au moins 163 races de chiens, avec des prévalences allant de 1,2 à 72,1%. La mise en œuvre de stratégie d'élevage afin de réduire l'incidence des maladies héréditaires et leur impact sur le bien-être constitue une priorité pour les éleveurs et les organisations d'élevage. L'efficacité de ces stratégies dépend toutefois fortement de facteurs tels que leur déterminisme génétique, la disponibilité de diagnostics cliniques ou génétiques efficaces, ainsi que les conditions spécifiques au contexte (la prévalence, la démographie, l'existence d'autres affections, la coopération des éleveurs ...). Par exemple, il a été montré que pour une maladie monogénique récessive, à fréquence égale, l'impact d’une stratégie sur la variabilité génétique sera extrêmement différent en fonction de la race (Leroy et Rognon 2012). Il est important de souligner également que le contexte et le cadre réglementaire de l'élevage varient beaucoup en fonction des pays. A titre d'exemple, en Suède, la proportion importante d'animaux de compagnie assurés (environ 50%) permet la mise en place d’enquêtes sur la santé des chiens à grande échelle (Bonnett et al., 2005), facilitant l'identification des affections impactant le bien-être. En fonction des pays, des mesures différentes de luttes contre les affections héréditaires ont pu être mises en place, pouvant aller de l’incitation à utiliser des reproducteurs sains, à l’interdiction de reproduction pour des individus atteints d’affection problématiques. Dans le cas de dysplasie de la hanche, un système d'évaluation génétique a été mis en œuvre dans certains pays (Allemagne, Suède, Royaume-Uni) pour quelques races, alors que dans certains autres pays, il est encore en cours de développement. Notons qu’un projet préliminaire à la thèse sera mise en place à l’échelle des kennels clubs nordiques (KNU) pour s’intéresser à la valeur ajoutée des échanges internationaux de données généalogiques et de santé. / Dog health constitutes a major concern for breeders, owners, as well as the general public, all the more since several study and reports have recently underlined potential impacts of breeding practices on dog health and fitness (APGAW 2009, Nicholas 2011). According to Online Mendelian Inheritance in Animals (OMIA, omia.angis.org.au) more than 586 disorders/traits have been reported in dogs, with various prevalence and consequences for canine health (Collins et al. 2011, Nicholas et al. 2011). As an exemple, Orthopedic Foundation for Animals (OFA 2011, http://www.offa.org) consider that Hip Dysplasia, a polygenetic trait affected by environmental factors, with variable impact on welfare, affects at least 163 dog breeds, with prevalence ranging from 1.2 to 72.1%. Implementation of breeding plans in order to reduce incidence of inherited disorders and their impact on welfare should be a priority for breeders and breeding organizations. Efficiency of such strategies is however highly dependant on several factors such as inheritance pattern, availability of efficient clinical/genetic test, and specific context conditions (prevalence, demography, existence of other disorders, cooperation of breeders…). For instance, it has been showed that for a monogenic recessive disorder with the same frequency, impact of a given strategy on genetic diversity will be completely different depending on the breed (Leroy and Rognon 2012). It is also important to underline that breeding context and breeding rules are very different according to countries. As an exemple, in Sweden the large proportion of pets insured (about 50%) allows the settlement of large surveys on dog health (Bonnett et al. 2005), leading to the identification of disorders critical to breed welfare. Depending on countries, the control of inherited disorders is implemented through various measures, from breeding recommandations to mating ban. In the case of hip dysplasia, a genetic evaluation system has been implemented in some countries (Germany, Sweden, UK) for a few breeds, while in some other countries, it is still under development. The fact that for many breeds there is an exchange of breeding animals between several countries with different breeding policies constitutes also a critical point to be taken into account, when settling a breeding strategy. Moreover it has been showed that efficiency of genetic evaluation for a polygenic trait such a hip dysplasia could be improved by joint evaluation between different countries (Fikse et al. 2012). For this purpose, a preliminary project, starting 2013 in Sweden, will investigate the interest of exchanging pedigree and health data within the framework of Nordic Kennel Union. The aim of this project is to provide operational tools to improve breed health in an international context, concerning both genetic evaluation and implementation of breeding policies.

-- Thèse fournie sans page de titre --Afin de mieux comprendre la physiopathologie des causes gastriques de malabsorption de la vitamine B12, nous nous sommes intéressés au déficit congénital en facteur intrinsèque, une maladie rare caractérisée par une diminution de la sécrétion de facteur intrinsèque (FI) fonctionnel dans le suc gastrique. Dans cette étude, nous rapportons cinq cas porteurs hétérozygotes du variant GIF c.290T>C (p.M97T) et deux cas porteurs hétérozygotes du variant GIF c.435_437delGAA (p.K145_N146delinsN). L'étude fonctionnelle des FI recombinants mutés produits par mutagenèse dirigée a mis en évidence une diminution de l'affinité du FI p.K145_N146delinsN pour la vitamine B12 n'expliquant toutefois pas totalement le phénotype observé chez les sujets. Par ailleurs, une association a été récemment décrite entre le polymorphisme rs601338, c.461 G>A du gène FUT2, codant pour une [alpha]1,2-fucosyltransférase, et les taux plasmatiques de vitamine B12. Afin de compléter notre étude, nous avons évalué l'influence du polymorphisme FUT2 c.461 G>A sur les taux de vitamine B12, de folates et d'homocystéine dans les populations Européennes et Africaines chez 1466 sujets. Notre étude démontre un effet du polymorphisme FUT2 c.461 G>A sur les taux plasmatiques de vitamine B12 et de folates indépendamment de l'âge, du sexe et de l'origine géographique. En conclusion, nos résultats démontrent que le gène du FI (GIF) n'est pas le seul gène impliqué dans la physiopathologie du déficit congénital en facteur intrinsèque. L'étude des malabsorptions d'origine gastrique de la vitamine B12 passe par une approche polygénique dans laquelle le gène FUT2 occupe une place importante / There are multiple causes of gastric vitamin B12 malabsorption. To get a better understanding of their physiopathology, we are interested in inherited gastric intrinsic factor (GIF) deficiency, a vitamin B12 absorption defect characterized by GIF impaired activity. In this study, we report five cases heterozygous carriers of the variant GIF c.290T>C (p.M97T) and two cases heterozygous carriers of the variant GIF c.435_437delGAA (p.K145_N146delinsN). The study of recombinant mutated GIF produced by site-directed mutagenesis evidenced a reduced affinity for vitamin B12 in the case of GIF p.K145_N146delinsN which does not explain fully the phenotypes observed in our subjects. Recently, an association was described between the FUT2 polymorphism rs601338, c.461 G>A, coding for a fucosyltransferase, and plasma levels of vitamin B12. To complete our study, we assessed the influence of FUT2 c.461 G>A polymorphism on vitamin B12, folate and homocysteine in European and African populations in 1466 subjects. Our study demonstrate a clear effect of FUT2 c.461 G>A polymorphism on both plasma levels of vitamin B12 and folate, regardless of age, gender, and geographic origin. In conclusion, our results demonstrate the GIF gene is not the only gene involved in the physiopathology of inherited GIF deficiency. It is necessary to study the gastric causes of vitamin B12 malabsorption through a polygenic approach, in which the FUT2 gene is an important element

Background: We aimed to increase the knowledge regarding the familial arrhythmogenic disorder Long QT Syndrome (LQTS) and its recessive variant Jervell and Lange-Nielsen Syndrome (JLNS) in Sweden, including prevalences and clinical phenotypes. A specific focus was directed towards two KCNQ1 mutations –p.Y111C and p.R518X- commonly identified in Swedish LQTS index cases. Methods: Cases and families with LQTS (p.Y111C or p.R518X) and JLNS were recruited via regional clinical practices, national referrals to the Clinical Genetics laboratory, Umeå University Hospital, and a national inventory. Molecular genetics methods were used for case ascertainment. Clinical data was obtained via medical records, a questionnaire, and/or an interview. Electrocardiograms were manually assessed. In p.R518X heterozygotes intra-familial phenotypic variability (QTc and cardiac events) was assessed by analysis of sequence variants (modifier genes). The origins of the mutations p.Y111C and p.R518X were investigated using genealogical and haplotype analysis (microsatellite markers). In families sharing a common haplotype mutation age and associated prevalence was analyzed using ESTIAGE and DMLE computer software. Results: We identified p.Y111C (170 mutation-carriers) and p.R518X (101 mutation-carriers) as two major causes of LQTS/JLNS in Sweden. LQTS phenotype was revealed to be relatively benign in p.Y111C and p.R518X (annual incidence of life-threatening cardiac events, before therapy 0.05% and 0.04%, respectively). Gender-specific effects of genetic modifiers on phenotypic expression were seen. A founder origin, approximately 600-700 years ago in two northern river valleys was established for p.Y111C and p.R518X, and a high prevalence of LQTS founder descendants suggested. A minimum JLNS prevalence of 1:200 000 in preadolescent Swedish children was revealed. JLNS phenotype was mainly severe, with a cumulative incidence of life-threatening cardiac events of 53% (annual incidence rate before therapy 5%) and four sudden deaths. Possible founder effects regarding four KCNQ1 mutations; p.Y111C (8%), p.R518X (50%), c.572_576del (17%) and p.Q530X (8%) together explained 83% of the JLNS mutation-spectrum in Sweden, consisting of 8 KCNQ1 mutations. Conclusion: The high prevalence of p.Y111C- and p.R518X-related LQTS as well as JLNS revealed in Sweden could be explained by the combination of mild clinical phenotypes in heterozygotes and strong founder effects present during the population development of northern Sweden. Increased knowledge regarding the occurrence of LQTS and JLNS as well as mutation- and/or genotype-specific data constitute prerequisites for possible improvement of patient management.

Movement is a prerequisite for normal fetal development and growth. Intrauterine movement restrictions cause a broad spectrum of disorders in which the unifying feature is a reduction or lack of fetal movement, giving rise to the term fetal akinesia deformations sequence (FADS [OMIM 208150]). FADS corresponds to a clinically and genetically heterogeneous constellation of properties and is characterized by multiple joint contractures, facial abnormalities, and lung hypoplasia as a result of the decreased in utero movement of the fetuses. Affected babies are often prematurely and stillborn, and those born alive typically die within minutes or hours after birth. The genetic causes for this fatal disorder are ill-defined as a genetic diagnosis is rarely executed, but mutations in three genes, namely RAPSN, DOK7, and MUSK, as well as in the subunits of the muscular nicotinic acetylcholine receptor (AChR) have been described. These mutations are thought to affect neuromuscular junctions, although this has not been proven experimentally.The nucleoporin NUP88 is a constituent of the nuclear pore complex (NPC), the gate for all trafficking between the nucleus and the cytoplasm. NUP88 resides on both the cytoplasmic and the nuclear side of NPCs, and it is found in two distinct subcomplexes. It associates with NUP214 and NUP62 on the cytoplasmic face, while on the nuclear side NUP88 binds NUP98 and the intermediate filament protein lamin A. The NUP88-NUP214-NUP62 complex plays an essential role in the nuclear export of a subset of proteins and pre-ribosomes, which is mediated by the nuclear export receptor CRM1. NUP88 in particular somewhat participates in the nuclear export of NF-κB proteins in a CRM1-dependent manner. Moreover, NUP88 is frequently overexpressed in a variety of human cancers, and its role in cancer appears linked to the deregulation of the anaphase-promoting complex. Here, we report the first Mendelian disorders caused by mutations in NUP88 and with that the first lethal developmental human disease due to mutations in a nuclear pore component. We demonstrate that biallelic mutations in NUP88 are likely to cause fetal akinesia of the Pena-Shokeir subtype. We confirm in zebrafish that loss of NUP88 impairs movement and the mutations identified in the affected individuals resemble a loss-of-function phenotype. We show that loss of NUP88 affects expression and localization of rapsyn, the protein encoded by RAPSN, in human and mouse cell lines, and patient samples. Consistent with altered rapsyn, AChR clustering and neuromuscular junction formation in zebrafish are abnormal. We therefore propose that defective NUP88 function cause FADS by affecting neuromuscular junction formation.Keywords: Nuclear pore complex, NUP88, Fetal Akinesia Deformation Sequence, rapsyn, acetylcholine receptor clustering, synaptic transmission, fetal development, inherited developmental disorder. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

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Los fotorreceptores de los mamíferos, las células externas de la retina que detectan la luz, carecen de capacidad de autorregeneración tras una lesión. En los estadios avanzados de las IRD, los fotorreceptores se pierden pero la estructura interna de la retina se conserva durante largos periodos de tiempo, aunque con una importante remodelación sináptica y gliosis. Para estas condiciones, las terapias regenerativas dirigidas a reemplazar los fotorreceptores y establecer sinapsis funcionales con las neuronas internas de la retina viables restantes podrían permitir la recuperación de la visión en pacientes que de otro modo serían ciegos. En otras palabras, la terapia con células madre está dirigida al tratamiento de las degeneraciones de la retina en aquellas situaciones en las que se han perdido los fotorreceptores y, por lo tanto, no es posible restaurar la funcionalidad a través de enfoques más comunes como la terapia de reemplazo de genes. Se han desarrollado y caracterizado células madre embrionarias humanas (hESC) o células madre pluripotentes inducidas (iPSC) derivadas de células precursoras de fotorreceptores (PRPC) contenidas en organoides de retina (RO) para terapias experimentales regenerativas. Aunque la terapia con células madre es un campo que ha mostrado resultados prometedores en animales de laboratorio, no hay informes que evalúen la seguridad y eficacia de su uso en perros. Con un inyector subretiniano que fue modificado para acomodar el gran tamaño de los agregados celulares, inyectamos con éxito las células en el espacio subretiniano (SRS) canino utilizando un procedimiento quirúrgico sencillo (inyección manual en bolo sin vitrectomía previa). Pudimos monitorizar la supervivencia y las características de las células injertadas a lo largo del tiempo utilizando un enfoque de imagen multimodal que incluía la detección mediante fotografía del fondo de ojo y/o cSLO de los genes reporteros fluorescentes (tdTomato o GFP) expresados por las PRPC. Esto nos permitió superar un reto importante encontrado en otros estudios, donde las células donantes no fluorescentes fueron seguidas sólo por OCT o detectadas por histología después de la terminación. La visualización de las PRPC fluorescentes en el animal vivo nos permitió diferenciarlas de las células del huésped. En consonancia con lo descrito anteriormente, observamos dos patrones temporales de pérdida de células del donante: una reducción temprana del número de células injertadas en la primera semana del trasplante que no dependía del estado de la inmunosupresión (IS), y un rechazo retardado del injerto, observado en aquellos perros que no estaban inmunosuprimidos. De hecho, hasta donde sabemos, no hay estudios que evalúen el tiempo de pérdida de fotorreceptores tras el trasplante, con y sin IS, controlando simultáneamente la transferencia de material citoplasmático entre las células del donante y del huésped. Aquí observamos signos compatibles con el rechazo del trasplante en animales que no recibieron IS sistémico, así como en un único perro cuyo tratamiento con IS se interrumpió. El grado de inflamación clínica variaba entre los animales, pero la vasculitis retiniana, el vítreo turbio y la inflamación de la retina eran comunes en todos los perros con rechazo de las células del donante. Estos signos se detectaron por primera vez entre 1-2 y 12 semanas después del trasplante, lo que respalda la necesidad de un seguimiento frecuente de las retinas tratadas en los meses siguientes al trasplante para detectar posibles signos tempranos de rechazo y ofrecer la oportunidad de ajustar el régimen inmunosupresor. Dado que el rechazo del trasplante en el SRS también puede producirse sin inflamación clínica manifiesta, se justifica la identificación de nuevos biomarcadores que puedan detectar la inflamación subclínica temprana para modular la respuesta inmunitaria y prolongar la supervivencia del injerto. Aunque se desconocen todos los factores que promueven la supervivencia de las células del donante, descubrimos que el IS sistémico desempeñaba un papel fundamental en la supervivencia de las hESC-PRPCs administradas por vía subretiniana, como se había informado anteriormente. En el presente estudio, algunas PRPC desarrollaron estructuras similares a pedículos, expresaron la proteína presináptica sinaptofisina y establecieron contactos con las células bipolares del anfitrión. Estos resultados alentadores preparan ahora el terreno para la evaluación funcional de estas xenosinapsis. La retinosis pigmentaria es un grupo de enfermedades genéticas que provocan una pérdida progresiva de la visión, siendo una de las principales causas de ceguera en los países desarrollados. Está bien documentado que en pacientes con retinosis pigmentaria, existe una disfunción vascular asociada que conduce al adelgazamiento de los vasos; sin embargo, las implicaciones de esta disfunción vascular en la degeneración de los fotorreceptores no se comprenden completamente. Los modelos caninos de degeneraciones retinianas hereditarias han sido de gran relevancia en el desarrollo traslacional de terapias de reemplazo génico para múltiples formas de retinosis pigmentaria, Amaurosis congénita de Leber, y enfermedad de Best. De manera similar a lo que ocurre en pacientes con retinosis pigmentaria, los perros afectados con las mismas mutaciones también experimentan remodelación vascular, sin embargo, la cinética de esta remodelación vascular en enfermedades retinianas hereditarias caninas no se ha estudiado y no se han establecido los parámetros normales en el perro. La angiografía por tomografía de coherencia óptica (OCTA) es un método novedoso de obtención de imágenes sin necesidad del uso de contraste intravenoso que permite la visualización detallada de la circulación retiniana, lo que permite el estudio de los distintos plexos vasculares por separado. Esta importante extracción de imágenes de los diferentes plexos, junto con la alta resolución de estos angiogramas, permite una cuantificación más precisa de la densidad vascular y otros parámetros, teniendo muchas aplicaciones en sujetos sanos y en pacientes con diferentes enfermedades oculares y sistémicas. Con el uso de modernas técnicas de imagen, este trabajo ha confirmado la presencia de cuatro plexos retinianos distintos. Aunque muchos estudios han informado de los datos cuantitativos de las imágenes OCTA en retinas humanas, no se han descrito parámetros vasculares caninos. Este estudio proporciona datos normativos para el SVP+ICP, DCP y WR, estableciendo con éxito un rango de referencia que puede ser consultado y comparado en futuros estudios. En los ojos humanos, el número de plexos retinianos y sus densidades disminuyen hacia la periferia, y esto es similar a lo que Engerman et al. describieron previamente en perros. Nuestro trabajo no sólo confirma este hallazgo, sino que ahora proporciona datos cuantitativos para cuatro parámetros que se utilizan frecuentemente para caracterizar las redes vasculares. En nuestra evaluación, los angiogramas de OCTA tenían una mayor resolución en comparación con las imágenes de AF en la misma localización. Al igual que en el caso de los seres humanos, la angiografía por OCT en perros permitió identificar lechos capilares (ICP y DCP) que no se identificaban con la AF. Sin embargo, la AF proporcionó un mayor campo de visión y los artefactos que se encontraron en algunas de las exploraciones de OCTA (artefactos de movimiento y anormalidades de descorrelación debido al artefacto de proyección) no se observaron en las imágenes de AF. Cuando se compara con las imágenes obtenidas por IHC en montajes completos de retina, nuestro estudio confirma que la OCTA proporciona una buena visualización de la SVP y la DCP. También encontramos que había una subrepresentación de los vasos de pequeño calibre en la OCTA, especialmente los situados en capas altamente reflectantes (ICP). Cuando se compara con las imágenes adquiridas en las mismas localizaciones por microscopía confocal/IHC, nuestros resultados sugieren que la OCTA es una técnica valiosa para visualizar y cuantificar la vasculatura retiniana en perros, especialmente para el análisis de la VD en el DCP. Además, por IHC encontramos que el ICP se fusiona con el SVP pero no con el DCP como ocurre en las retinas humanas. Nuestro estudio ha confirmado la viabilidad del uso de OCTA en perros, proporcionando imágenes resueltas en profundidad de diferentes capas retinianas segmentadas que permiten la evaluación de plexos individuales. Esto allana el camino para otros análisis in vivo de la vasculatura de la retina canina en un amplio número de patologías de la retina con un fenotipo vascular. Además, evaluamos los cambios vasculares en el area centralis de perros afectados por varias formas de IRD que fueron visualizados por OCTA en diferentes etapas de la enfermedad. Identificamos que la DCP está más afectada que las redes vasculares más superficiales en una etapa temprana de la enfermedad. Además, confirmamos que existe una fuerte asociación entre el VD en el DCP y el grosor de la ONL, lo que sugiere que la evaluación de la vascularización en este plexo puede utilizarse como un marcador indirecto para la evaluación de los requisitos metabólicos de la retina externa. Por último, hemos validado mediante el análisis de los vasos en los montajes planos de la retina los hallazgos de la OCTA, y hemos descubierto que en los modelos caninos de IRD la migración de las células del RPE también desempeña un papel en las alteraciones vasculares de la fase posterior que se producen en los pacientes con RP. Encontramos que los cambios microscópicos observados en los vasos con degeneración eran diferentes en las distintas redes retinianas. En la DCP, se confirmó un estrechamiento y una pérdida progresiva de vasos, que acabó con la desaparición completa de esta red. En el SVP de los tres modelos, los vasos presentaban un mayor grosor de la pared debido a la deposición de material que rodea la pared vascular que, en las fases finales, conduce al estrechamiento y la oclusión vascular. En la fase final de la enfermedad, se observó que múltiples vasos de la SVP estaban rodeados de estructuras pigmentadas. El marcaje específico de RPE65 reveló que se trataba de células del PRE que habían migrado para rodear estos vasos internos de la retina. Aquí caracterizamos dos tipos diferentes de degeneración vascular que se producen en los plexos retinianos SVP y DCP, lo que podría aportar información para futuros estudios que evalúen específicamente la fisiopatología de esta degeneración vascular. Un animal del modelo crd2/NPHP5 fue tratado con terapia de reemplazo génica unilateralmente con una inyección subretiniana que cubría el area centralis. En este perro, la pérdida de ONL en el momento de la intervención de terapia génica era inferior al 50%. Al comparar las fotografías del fondo de ojo del ojo no tratado y el tratado, se identificó fácilmente una marcada preservación de la vascularización en el área que fue cubierta por la terapia génica. Las imágenes OCTA se procesaron con el programa AngioTool, y la evaluación cualitativa de las imágenes esqueletizadas mostró una regresión vascular en el ojo no tratado y una notable preservación de la integridad vascular en el ojo tratado. También demostramos que en estas enfermedades naturales, así como en un modelo de degeneración aguda de fotorreceptores inducido por la luz, el DCP se ve afectado antes que los otros plexos vasculares de la retina. La posterior disminución de la VD en el SVP+ICP que se produce en las últimas fases de la degeneración, es probablemente una respuesta al marcado adelgazamiento de la retina externa y a la capacidad de que el oxígeno transportado por los vasos coroideos llegue a las localizaciones internas de la retina, como se ha confirmado previamente en modelos animales felinos utilizando perfiles espaciales de oxigenación de la retina.

Text in Afrikaans / Dr. J D Vorster het gedurende sy bedieningstyd in die N.G.Kerk [1935-1978] ontwikkel en gegroei tot 'n invloedryke kerkleier. Die faktore en omstanighede wat tot sy vorming bygedra het is die onderwerp van hierdie studie. Die f eit dat hy in die Stormberge gebore en getoe is asook .karaktereienskappe wat hy van sy voorsate geerf het, was belangrike komponente in sy vorming. Boustene soos godsdiens en volksliefde het in sy ouerhuis die grondslag gele vir sy teologiese beskouings wat op universiteit ontwikkel het. Sedert 1935 is hy in die bediening verder gevorm deur pastorale werk, kerklike vergaderings en briefwisselings. Kulturele en politieke betrokkenheid asook gevangenisstraf het horn bekend gemaak en gebrei. 'n Doktorsgraad in die Kerkreg was verder die regte skoling vir die amp va.n Aktuarius - 'n pos wat met soveel deeglikheid uitgevoer is dat hy later as kerkleier erken is met sy verkiesing as Moderator. / During his ministry in the D.R.Church, dr.J D Vorster developed and grew to become an influential church leader. The subject of this study is the factors and circumstances which contributed to his forming. The fact that he was born and bred in the Stormberge as well as the characteristics he inherited from his ancestors were important components in his forming. Building stones such as religion and nationalism in his parents home laid the .foundation of his theological views which developed at university. He was further formed in his ministry through pastoral work, church meetings and correspondence. Cultural and political participation as well as imprisonment made him well-known and tough. His doctorate in church law put him on the right track for the post of Actuary - an off ice which he filled with so much efficiency that his leadership in the church was recognised with his election as Moderator. / Christian Spirituality, Church History and Missiology / Th. M. (Church History)