La presenten invención desarrolla un equipo electrónico automático de precisión orientado al suministro apropiado de insulina para pacientes diabéticos, lo que permite dosificar de manera precisa las dosis que el paciente requiera de insulina o iniciar un tratamiento para pacientes diabéticos que recién inicien el control de su glucosa. Por ello, se elabora dos moldes que permiten sostener la jeringa y el pomo de insulina. Además, elaborar un recinto con iluminación y un sistema de captura de imagen como también un mecanismo de descenso del pomo y el proceso de extracción de insulina con el apoyo de dos motores paso a paso para obtener las dosis que el paciente necesita. Luego, con la imagen obtenida se procede extraer las líneas que tienen la jeringa y la posición del hule de la jeringa la cual indicará el nivel de dosis que hay en la jeringa. / Trámite / A61J 1/06; A61J 1/20

A angiotensina II (AngII) pode ativar as vias de sinalização das proteínas quinases ativadas por mitógenos (MAPKs). Investigamos o papel da obesidade e das MAPKs na resposta à AngII em ratos obesos por injeção de glutamato monossódico (Ob). Artérias mesentéricas de resistência com endotélio intacto e não as artérias sem endotélio, isoladas de Ob, respondem menos à AngII. As respostas à noradrenalina e ao cloreto de potássio estavam inalteradas. Aumento da expressão do receptor AT2 (AT2R), da óxido nítrico sintase (eNOS) e da ERK1/2 podem estar envolvidos na menor resposta pois a inibição do AT2R, da eNOS e da ERK1/2 corrigiram-na. A maior ativação da ERK1/2 nos Ob levou à maior ativação da eNOS e maior geração de NO, diminuindo a resposta à Ang II. Concluímos que na obesidade, a resposta contrátil à Ang II é menor, como possível mecanismo adaptativo frente ao aumento da ativação do sistema renina-angiotensina. Esse mecanismo envolve a participação do endotélio com maior liberação de NO, aumento do número de AT2R, e da fosforilação da eNOS e da ERK1/2. / Angiotensin II (AngII) can activate mitogen-activated protein kinases (MAPKs) pathways. We investigated the role of obesity and MAPKs in AngII response in monosodium glutamate-induced obese rats (Ob). Endothelium-intact but not endothelium-denuded mesenteric resistance arteries isolated from Ob exhibited a lower response to AngII. The response to nordrenaline and potassium chloride were unaltered. Increased expression of AT2 receptor, nitric oxide synthase (eNOS) and ERK1/2 might be involved in the reduced response since inhibition of AT2R, eNOS and ERK1/2 corrected it. Increased activation of ERK 1/2 in Ob might activate eNOS, generating more NO and vasodilation that contributed to reduce the contraction to AngII. We concluded that, in obesity, the lower response to AngII might be an adaptive mechanism against the increased activation of the renin-angiotensin system. This mechanism involves the participation of the endothelium through a greater release of NO, increased AT2R, eNOS and ERK1/2 expressions.

A angiotensina II (AngII) pode ativar as vias de sinalização das proteínas quinases ativadas por mitógenos (MAPKs). Investigamos o papel da obesidade e das MAPKs na resposta à AngII em ratos obesos por injeção de glutamato monossódico (Ob). Artérias mesentéricas de resistência com endotélio intacto e não as artérias sem endotélio, isoladas de Ob, respondem menos à AngII. As respostas à noradrenalina e ao cloreto de potássio estavam inalteradas. Aumento da expressão do receptor AT2 (AT2R), da óxido nítrico sintase (eNOS) e da ERK1/2 podem estar envolvidos na menor resposta pois a inibição do AT2R, da eNOS e da ERK1/2 corrigiram-na. A maior ativação da ERK1/2 nos Ob levou à maior ativação da eNOS e maior geração de NO, diminuindo a resposta à Ang II. Concluímos que na obesidade, a resposta contrátil à Ang II é menor, como possível mecanismo adaptativo frente ao aumento da ativação do sistema renina-angiotensina. Esse mecanismo envolve a participação do endotélio com maior liberação de NO, aumento do número de AT2R, e da fosforilação da eNOS e da ERK1/2. / Angiotensin II (AngII) can activate mitogen-activated protein kinases (MAPKs) pathways. We investigated the role of obesity and MAPKs in AngII response in monosodium glutamate-induced obese rats (Ob). Endothelium-intact but not endothelium-denuded mesenteric resistance arteries isolated from Ob exhibited a lower response to AngII. The response to nordrenaline and potassium chloride were unaltered. Increased expression of AT2 receptor, nitric oxide synthase (eNOS) and ERK1/2 might be involved in the reduced response since inhibition of AT2R, eNOS and ERK1/2 corrected it. Increased activation of ERK 1/2 in Ob might activate eNOS, generating more NO and vasodilation that contributed to reduce the contraction to AngII. We concluded that, in obesity, the lower response to AngII might be an adaptive mechanism against the increased activation of the renin-angiotensin system. This mechanism involves the participation of the endothelium through a greater release of NO, increased AT2R, eNOS and ERK1/2 expressions.

Orientador: Jose Roberto Bosqueiro / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-12T18:48:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Rafacho_Alex_D.pdf: 17852608 bytes, checksum: ee7b970220681b508fc5519d53e49655 (MD5) Previous issue date: 2008 / Resumo: A resistência à insulina (RI) é uma condição que exige maiores níveis de insulina circulante e que normalmente são providenciados pelo aumento da função e população de células ß. A RI pode ser observada a partir de diversos modelos experimentais em roedores tais como os modelos transgênicos, de gravidez, submetidos às dietas hiperlipídicas e hipercalóricas e a partir de infusão venosa de glicose. Estes modelos têm sido úteis para a compreensão dos mecanismos compensatórios observados durante a RI. Os glicocorticóides são amplamente utilizados na indução farmacológica da RI em modelos animais e em seres humanos, com fins científicos. A ativação da sinalização da insulina e das proteínas reguladoras do ciclo celular é crucial para a função e crescimento das células ß adultas. No presente trabalho, apresentamos modelos para investigação da função e crescimento de células ß pancreáticas in vivo a partir da administração diária de três concentrações distintas de dexametasona (DEX) (0,1, 0,5 e 1,0 mg/kg, peso corpóreo, intraperitoneal - DEX 0.1, DEX 0.5 e DEX 1.0, respectivamente) por 5 dias consecutivos. A sensibilidade periférica à glicose e à insulina, parâmetros de secreção de insulina e histomorfométricos foram investigados. A análise dos níveis de proteínas relacionados à função e crescimento de células ß foi realizada por Western blotting. O tratamento com DEX induziu RI de maneira dose- dependente. Aumento da secreção de insulina em resposta à glicose foi observado tanto in vivo quanto ex vivo nos três grupos tratados com DEX. Ratos DEX 1.0, que apresentam hiperglicemia moderada e marcante hiperinsulinemia, exibiram aumento de 5,1 vezes na proliferação além de hipertrofia de células ß, com aumento significativo na massa de células ß comparado aos ratos CTL. Os ratos DEX 0.5, hiperinsulinêmicos, porém normoglicêmicos, também apresentaram aumento significante de 3,6 vezes na proliferação e modesta hipertrofia de células ß. Entretanto, os ratos DEX 0.1, que desenvolveram o menor grau de RI, compensaram à demanda de insulina apenas com aumento da função de células ß. Nenhuma alteração da freqüência de morte celular foi observada nas células ß dos três grupos DEX comparados ao grupo CTL. Foi observada ativação da via IRS-2/PI3- K/Akt/p70S6K, bem como da proteína retinoblastoma nas ilhotas do grupo DEX 1.0 e, em menor grau, no grupo DEX 0.5 quando comparados com as ilhotas do grupo CTL. Assim, aumentando a concentração de dexametasona induzem-se três graus de requerimento de insulina in vivo, servindo como modelo para investigação de alterações compensatórias em células ß. O aumento da demanda de insulina é compensado por aumento da função das células ß (em todos os GRUPOS DEX) e por hiperplasia e hipertrofia de células ß nos GRUPOS DEX 1.0 e DEX 0.5. Baseado nos presentes resultados concluímos que o aumento dos níveis circulantes de insulina parece ser o maior estímulo para proliferação e hipertrofia das células de células ß observado na RI induzida pela dexametasona. / Abstract: Insulin resistance (IR) is a condition that demand increased levels of circulating insulin that are normally provided by increase of ß-cell function and mass. The IR can be observed in several experimental rodent models such as transgenic, pregnancy, high-fat or high-caloric diet and from glucose infusion model. These models have aided in elucidating the compensatory mechanisms observed during the IR. The glucocorticoids are widely used to induce the pharmacological IR in animal models and in humans, with scientific purpose. Activation of insulin signaling and cell cycle proteins are crucial to the function and growth of adult ß-cells. At the present study, we showed models to investigation of pancreatic ß-cell function and growth in vivo from the daily administration of three different dexamethasone (DEX) concentration (0.1, 0.5 e 1.0 mg/kg, body weight, intraperitoneal - DEX 0.1, DEX 0.5 and DEX 1.0, respectively) for 5 consecutive days. The peripheral sensibility to glucose and insulin, insulin secretion and histomorphometrical parameters were investigated. The analyses of proteins related to ß -cell function and growth were done by Western blotting. DEX treatment induced IR in a dose-dependent manner. Incease of glucose-stimulated insulin secretion was observed in vivo as well as ex vivo in the three DEX groups. DEX 1.0 rats, that present moderate hyperglicemya and marked hyperinsulinemia, ehibited a 5.1-fold increase in ß-cell proliferation besides hypertrophy, with significant increase of ß -cell mass compared to CTL rats. DEX 0.5 rats, that are hiperinsulinemic and normoglicemic, also exhibited a significant 3.6-fold increase in ß-cell proliferation as well as ß -cell hypertophy. However, DEX 0.1 rats, which exhibited the lowest degree of insulin resistance, compensate for insulin demand by improving only ß -cell function. No alteration in cell death frequency was noted in ß -cells from the three DEX groups compared to CTL group. Activation of IRS-2/PI3-K/Akt/p70S6K pathway as well as the retinoblastoma protein in islets from DEX 1.0 and, in lesser extend, in DEX 0.5 group was observed compared to islets from CTL group. Therefore, increasing doses of dexamethasone induce three different degrees of insulin requirement in living rats, serving as a model to investigate compensatory beta-cell alterations. The increased insulin demand is compensated by increase of ß-cell function (in all DEX groups) and ß -cell hyperplasia and hypertrophy in DEX 0.5 and DEX 1.0 groups. Based on the present results we concluded that the augmented levels of circulating insulin seem to be the major stimulus for ß-cell proliferation and hypertrophy observed in dexamethasone-induced insulin resistance. / Doutorado / Fisiologia / Doutor em Biologia Funcional e Molecular

Autorizada por el autor, pero con restricción para ser publicada a texto completo hasta el año 2012 / El Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP) es un desorden hiperandrogénico caracterizado en un 70% de los casos por insulinoresistencia con la consiguiente hiperinsulinemia compensatoria. Existen claras evidencias que indican que la hiperinsulinemia estimula la producción de los andrógenos en las pacientes con el síndrome. Sin embargo, el rol de los andrógenos sobre la sensibilidad a insulina aún no está del todo dilucidado. El principal efecto metabólico de la insulina corresponde a la activación de la ruta PI3K/Akt estimulando el transporte de glucosa al interior de la célula. La señalización de la insulina puede ser regulada en múltiples niveles, por ejemplo, se le ha atribuido a la proteína Caveolina-1 una regulación positiva sobre ella, además la fosforilación de Caveolina-1 en Y14 inducida por la hormona constituye un reflejo de la sensibilidad a la insulina en una célula. Por otro lado, se ha descrito una insulino-resistencia en el tejido adiposo, muscular y fibroblastos de las pacientes con SOP, sin embargo, no se ha descrito si esta situación ocurre en tejidos de naturaleza reproductora, como el endometrio. Por lo tanto, el objetivo de este trabajo fue evaluar si las condiciones endocrinometabólicas de las pacientes con SOP modifican la expresión y/o activación de moléculas de la vía metabólica de la insulina en células endometriales. Para ello, al evaluar en muestras endometriales los principales componentes relacionados con los efectos metabólicos de la insulina, observamos un menor contenido proteico de GLUT4, IRS-1, fosfo-Y612 IRS-1 y fosfo-Y14 Caveolina-1 en endometrios de pacientes con SOP e hiperinsulinemia (ESOP hINS) en relación a muestras controles (ENp), mientras que encontramos un mayor nivel de Caveolina-1 en ENp en relación a ESOP hINS. En tanto, el contenido del receptor de insulina (RI) y de su fosforilación en tirosina fue comparable entre ambos grupos. Como segunda aproximación, en una línea celular de estroma endometrial (T-HESCs) evaluamos el efecto de un exceso de glucosa (25 mM, 24 h), condición que se ha descrito genera resistencia a la insulina en cultivos celulares, encontrando que este pretratamiento se tradujo en una reducción de los niveles de Caveolina-1 y RI en relación a la condición control, así mismo, no observamos un incremento en la fosforilación de sustratos río abajo del RI (S473Akt y Y14Caveolina-1) ni en la captación de desoxiglucosa (DOG) inducida por un estímulo agudo con insulina. Por lo tanto, este pretratamiento es sugerente de una insulino2 resistencia en células T-HESCs. En los cultivos celulares también evaluamos el efecto de un exceso de testosterona (condición hiperandrogénica -HA-, 100 nM testosterona, 24 h) sobre los parámetros antes mencionados, encontrando sólo un aumento en los niveles de proteína del RI y de Caveolina-1 bajo esta condición, mientras que no se observó un incremento en la fosforilación de Akt en S473y Caveolina-1 en Y14 luego del estímulo con insulina. No obstante, luego de este pretratamiento las células incrementaron la capación de DOG después del estímulo con insulina, pero en un nivel menor al encontrado en las células controles. Finalmente, mediante el uso de inhibidores químicos corroboramos en T-HESCs la necesidad de la activación de la vía RI/PI3K/Akt para inducir el transporte de glucosa. Así mismo, determinamos que en estas células la fosforilación de Caveolina-1 en Y14 es independiente de la activación de quinasas de la familia Src, pero requiere de la completa actividad del RI. Por lo tanto, la condición hiperinsulínica e hiperandrogénica de las pacientes con SOP altera la expresión de proteínas relacionadas con los efectos metabólicos de la insulina a nivel endometrial, donde un mayor contenido de Caveolina-1 podría actuar como compensación frente a los defectos en esta señalización. A su vez, la testosterona no induce una resistencia a la insulina en células endometriales, por lo que el principal efecto deletéreo sobre la vía metabólica de esta hormona podría ser efecto del exceso de insulina asociado a las pacientes con el síndrome.

Made available in DSpace on 2019-03-30T00:28:23Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2018-09-28 / According to the Brazilian Society of Diabetes, an epidemic of diabetes mellitus (DM) is ongoing. It is estimated that the world population with diabetes is estimated at 387 million and reaches 471 million in 2035. Its chronic nature, the severity of the complications, and the means to control them make MD a very costly disease, not only for the affected individuals and their families, but also for the health system. The DM1 patient who is prepared to be trained to promote self-care should be able to act with a sense of social responsibility and commitment, as a promoter of the integral health of himself and others. The objective of this study is to elaborate and validate the content for the application TratBem Insulina, aimed at the adolescent public with DM1, about the importance of practicing insulin therapy well practiced. This is a methodological research carried out from December 2016 to September 2018 in Fortaleza - Ceará, Brazil. The project is executed in three phases. The first phase of conception begins with the literature review and the definition of APP content. The second phase comprises coding APP Tratbem Insulin, developed by a team of system analysts, programmers and designers, with the support of FFIT (Innovation and Technology Services), in the form of flows, tips, photos, images and videos. In the third phase, the application's Appearance and Content Validation Test is performed by eight specialists in the area of Health. Regarding the objectives of the application, all items are considered satisfactory by specialists (IVC values between 0.80 and 1, 0), with the exception of one that does not reach the IVC (0.75) that refers to the language used and its compatibility with the target audience. In the structure and presentation block, which evaluates the interface of the proposed device, the IVC is between 0.75 and 1.0. The only item that receives IVC less than 0.80 is modified according to the judges' suggestions and changed in the final version of the content. Regarding the relevance, PPP presents IVC of 1.0 (100%). It is concluded that the application is considered a valid tool by the experts, and it is pointed out as a material of great relevance for the adolescent public, considering that they have many doubts and insecurity about insulin therapy. Thus, it is expected that the application is an easily accessible, creative and innovative tool, capable of promoting knowledge and clarifying possible doubts of adolescents about the importance of insulin therapy well applied to their health. / De acordo com a Sociedade Brasileira de Diabetes, uma epidemia de diabetes mellitus (DM) está em curso. Atualmente, estima-se que a população mundial com diabetes seja da ordem de 387 milhões e que alcance 471 milhões em 2035. Sua natureza crônica, a gravidade das complicações e os meios necessários para controlá-las, tornam o DM uma doença muito onerosa, não apenas para os indivíduos afetados e suas famílias, mas também para o sistema de saúde. O paciente DM1 que se pretende preparar para ser capacitado para promover seu autocuidado deve ser capacitado a atuar com senso de responsabilidade social e compromisso, como promotor da saúde integral dele mesmo e dos outros. O objetivo deste estudo é elaborar e validar o conteúdo para o aplicativo TratBem Insulina, voltado para o público adolescente com DM1, acerca da importância da prática da insulinoterapia bem praticada. Trata-se de uma pesquisa metodológica realizada no período de dezembro de 2016 a setembro de 2018 em Fortaleza - Ceará, Brasil. A execução do projeto acontece em três fases. A primeira fase de concepção é iniciada com a revisão da literatura e a definição do conteúdo do APP. A segunda fase compreende a codificação do APP Tratbem Insulina, desenvolvido por uma equipe composta por analistas de sistemas, programadores e designers, com apoio do FFIT (Serviços de Inovação e Tecnologia), em formato de fluxos, dicas, fotos, imagens e vídeos. Na terceira fase, é realizado o Teste de Validação da Aparência e Conteúdo do aplicativo por oito especialistas da área da Saúde. Em relação aos objetivos do aplicativo, todos os itens são considerados satisfatórios pelos especialistas (valores do IVC entre 0,80 e 1,0), com exceção de um que não alcança o IVC (0,75) que se refere a linguagem utilizada e sua compatibilidade com o público-alvo. No bloco de estrutura e apresentação, que avalia a interface do dispositivo ora proposto, o IVC fica entre 0,75 e 1,0. O único item que recebe IVC inferior a 0,80 é modificado conforme as sugestões dos juízes e alterado na versão final do conteúdo. Com relação à relevância, o APP apresenta IVC de 1,0 (100%). Conclui-se que o aplicativo é considerado uma ferramenta válida pelos especialistas, e apontado como um material de grande relevância para o público adolescente, tendo em vista que os mesmos possuem muitas dúvidas e insegurança sobre a insulinoterapia. Assim, espera-se que o aplicativo seja uma ferramenta de fácil acesso, criativa e inovadora, capaz de promover conhecimento e esclarecer possíveis dúvidas dos adolescentes sobre a importância da insulinoterapia bem aplicada para sua saúde.

Orientador: Leandro Pereira de Moura / Banca: José Rodrigo Pauli / Banca: Julio Wilson dos Santos / Resumo: A insulina e o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) no hipocampo promovem a plasticidade sináptica e a formação da memória no hipocampo. Por outro lado, o envelhecimento está relacionado ao declínio cognitivo e é o principal fator de risco para a doença de Alzheimer (DA). No entanto, a comunidade científica tem feito grande esforço para elucidar os mecanismos moleculares responsáveis pela patogênese da DA que são disparados pelo envelhecimento. A Proteina Tirosina Fosfatase 1B (PTP1B) está relacionada a vários processos deletérios nos neurônios e pode ser alvo promissor para novas terapias, e também regulada pelo exercício físico. Neste contexto, nosso estudo teve como objetivo investigar as alterações relacionadas com o envelhecimento sobre o conteúdo de PTP1B, sinalização da insulina e conteúdo de β-amilóide no hipocampo de ratos de meia-idade, bem como o possível efeito terapêutico do exercício físico. Ratos Wistar jovens (3 meses de idade) e de meia-idade (sedentários e exercitados) (17 meses de idade) foram submetidos ao teste do Labirinto Aquático de Morris (MWM), ao teste de tolerância à glicose e à análise molecular do tecido hipocampal através da técnica de Western Blot. Os dados foram analisados através da Análise de Variância (ANOVA) one-way com nível de significância estabelecido abaixo de 0,05. Os ratos realizaram protocolo de exercício físico de natação durante 5 dias consecutivos, com 2 horas de duração por dia. Através dos resultados, verificou-se que... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: The insulin and Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) signaling in the hippocampus promote synaptic plasticity and memory formation. On the other hand, aging is related to the cognitive decline and is the main risk factor for Alzheimer's Disease (DA). Nevertheless, a great effort has been made by the scientific community to elucidate the molecular mechanism of aging-related DA pathogenesis. The Protein-Tyrosine Phosphatase 1B (PTP1B) is related to several deleterious processes in neurons and emerges as a promising target for new therapies, like as physical exercise. In this context, our study aims to investigate the age-related changes in hippocampal PTP1B content, insulin signaling, β-amyloid content in the hippocampus of middle-aged rats, and the possible therapeutic effect of exercise. Young (3 months-old) and Middle-aged (17 months-old) Wistar rats were submitted to Morris-water maze (MWM) test, glucose tolerance test, and to molecular analysis in the hippocampus. The rats performed a 2-hour swim physical exercise protocol for 5 consecutive days. Aging resulted in increased body weight, and glucose intolerance and decreases learning process in MWM. Interestingly, the Middle-Aged rats have higher levels of PTPB, and this is related to lower phosphorylation of Insulin Receptor Substrate-1 (IRS-1), Protein Kinase B (Akt), Glycogen Syntase Kinase β (GSK3β), and Tyrosine Kinase Receptor Beta (TrkB). Also, the aging process increased β-amyloid content in the hippocampus. On ... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

A metformina (Met) é descrita como um sensibilizador da insulina, levando a redução na resistência e uma significativa diminuição de seus níveis no jejum. Embora o alvo molecular da Met ainda não esteja totalmente descrito, acredita-se que este fármaco age inibindo o complexo I da cadeia respiratória mitocondrial, resultado em um aumento da razão celular de AMP/ATP. Alguns estudos vêm demonstrando que a Met é capaz de atravessar a barreira hematoencefálica, sendo capaz de modular o sistema nervoso central (SNC). Entretanto os efeitos desse fármaco no SNC ainda são pouco estudados. A Met no cérebro desempenha funções, como: regulação do apetite, fosforilação da AMPK, modulação da expressão de neuropeptídeos, inibição do complexo I da cadeia respiratória. Em nosso trabalho administramos intracerebroventricularmente (i.c.v) Met nas doses de 50 e 100ug durante sete dias em camundongos, e observamos uma brusca diminuição no peso, consumo alimentar, temperatura e sobrevivência, bem como na quantidade das gorduras epididimais e mesentéricas. A Met i.c.v foi capaz de aumentar a sensibilidade periférica à glicose e à insulina, aumentou a produção basal de H2O2 em preparações mitocondriais de hipocampo e hipotálamo. Em culturas neuronais observamos uma diminuição da viabilidade mitocondrial após o tratamento com Met e um aumento na produção de espécies reativas de oxigênio (ROS). Em resumo nossos dados apontam um efeito neurotóxico da Met quando utilizada em altas doses diretamente no SNC, resultando em hipotermia, hipoglicemia, alteração da função mitocondrial com um impacto deletério na sobrevivência de camundongos. / Metformin is an insulin-sensitizer, leading to decrease in insulin resistance and in fasting insulin levels. The precise molecular target of metformin (Met) is unknown; however, some reports showed the inhibition of complex I on mitochondrial electron transport chain as a possible target, resulting in an increase of the cellular AMP / ATP. Some studies have shown that Met is able of crossing the blood brain barrier, modulating central nervous system (CNS) function. However the toxicity of this drug in the CNS has been less explored. In brain Met is proposed to regulate appetite, phosphorylation of AMPK, expression of neuropeptides and inhibits of complex I of the mitochondrial respiratory chain. In our work Met were injected intracerebroventricular (i.c.v) at doses 50 and 100ug in mice for seven days. We observed a decrease in body weight, food intake, visceral and epididymal fat content, corporal temperature and survival rate. Metformin was also able to increase peripheral sensitivity to insulin and glucose. The basal production of H2O2 in mitochondrial preparations hippocampus and hypothalamus was increased by metformin. Similarly, in neuronal cultures there was decreased mitochondrial viability after treatment with metformin and increased production of reactive oxygen species (ROS). In summary, our data indicate that high doses of metformin directly have neurotoxic effects to the CNS, expressed by hypothermia, hypoglycemia, disrupting mitochondrial function and decreasing survival rate.

Orientador: Doris Hissako Sumida / Coorientadora: Sandra Helena Penha de Oliveira / Coorientador: Antonio Musarò / Banca: Carla Roberta de Oliveira Carvalho / Banca: Carlos Antonio de Miranda Bomfim / Banca: Solange Marta Franzói de Moraes / Banca: Fernando Yamamoto Chiba / Resumo: Produzida pela glândula pineal exclusivamente em período noturno e na escuridão, a melatonina apresenta papel fundamental na sincronização dos ritmos circadianos com o ciclo claro-escuro do meio ambiente. A exposição à luz suprime a síntese e secreção de melatonina pela glândula pineal, podendo prejudicar a ação insulínica em células do músculo esquelético. O transporte ineficiente de glicose no músculo esquelético pode promover atrofia, geralmente acompanhada por perda de massa óssea. Resistência à insulina, atrofia muscular esquelética e perda de massa óssea são efeitos patológicos que podem ser prevenidos ou atenuados pela prática regular de exercícios físicos. O objetivo do presente estudo foi avaliar o efeito do exercício resistido (ER) sobre a sensibilidade à insulina e manutenção da musculatura esquelética e tecido ósseo em ratos pinealectomizados. 40 ratos Wistar machos foram distribuídos, aleatória e igualmente, em 4 grupos: 1) controle (CNS); 2) exercitado (CNEX); 3) pinealectomizado (PNX) e 4) pinealectomizado exercitado (PNXEX). O ER foi realizado em escada, durante 8 semanas, 3 sessões semanais (em dias não consecutivos), 9 repetições por sessão e intervalo de tempo de 2 minutos entre as repetições. O teste de força máxima foi realizado a cada 2 semanas e a intensidade selecionada foi 60% de 1 repetição máxima (1RM). Após o período de treinamento, os animais foram submetidos ao teste de tolerância à insulina. Após o sacrifício, amostras de sangue foram coletadas ... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Produced by the pineal gland exclusively at night time and in darkness, melatonin plays a key role in synchronizing circadian rhythms with the light dark cycle of the environment. Exposure to light suppresses the synthesis and secretion of melatonin by the pineal gland, and may impair insulin action in skeletal muscle cells. The inefficient transport of glucose in skeletal muscle can promote atrophy, usually accompanied by loss of bone mass. Insulin resistance, skeletal muscle atrophy and loss of bone mass are pathological effects that can be prevented or attenuated by regular physical exercise. The objective of the present study was to evaluate the effect of resistance exercise on insulin sensitivity and maintenance of skeletal muscle and bone tissue in pinealectomized rats. For this, 40 male Wistar rats were randomly and equally distributed in 4 groups: 1) control (CNS); 2) exercised (CNEX); 3) pinealectomized (PNX) and 4) pinealectomized exercised (PNXEX). Resistance training was performed on a ladder for 8 weeks, 3 weekly sessions (on non-consecutive days), 9 repetitions per session and 2 minutes interval between repetitions. The maximal strength test was performed every 2 weeks and the intensity selected was 60% of 1 maximal repetition (1RM). After the training period, the animals were submitted to the insulin tolerance test. After sacrifice, blood samples were collected for quantification of plasma glucose and insulin. From these values, insulin resistance was calculated by the HOMA-IR index. The calculation of the cross-sectional area of the extensor digitorum longus (EDL) was performed from the histological analysis using IMAGEJ software. Gene expression and phosphorylation of proteins present in skeletal muscle maintenance pathways were also evaluated: GLUT4, TNF-α, atrogin-1, MuRF1, IGF-1, Akt1, myostatin and SMAD2/3. The area... / Doutor

O efeito de refeições ricas em carboidratos e lipídeos sobre a sensibilidade à insulina foi avaliado. Além disso, investigou-se o conteúdo da proteína GLUT4 em músculo esquelético e tecido adiposo branco. Ratos foram realimentados por 1, 2, 4 e 6 horas com: refeição balanceada (B); rica em carboidrato (C) e rica em lipídeo (L). O índice glicose/insulina revelou que C e L apresentavam resistência à insulina 2 horas após o início da ingestão. No teste de tolerância à insulina, uma redução (~47%) na sensibilidade à insulina foi observada em C após 2 e 4 horas de realimentação. O teste de tolerância à glicose confirmou a resistência à insulina em C e L após 2 horas de ingestão. Não houve alteração no conteúdo de GLUT4, nos momentos em que se verificou alteração na sensibilidade à insulina. Tais resultados indicam que, em ratos, refeições não balanceadas (alto teor de carboidrato ou alto teor de lipídeo), induzem menor sensibilidade à insulina 2 horas após o início da ingestão, e este fenômeno não envolve alterações no conteúdo de GLUT4 nos tecidos avaliados. / The effect of high carbohydrate and fat meals on the insulin sensitivity was evaluated. Furthermore, it was investigated the content of GLUT4 protein on the skeletal muscle and white adipose tissue. Rats were refed for 1, 2, 4 and 6 hours with: balanced meal (B); high carbohydrate meal (C) and high fat meal (L). The glucose/insulin index shows that C and L meals exhibited insulin resistance after 2 hours of ingestion. In the insulin tolerance test, a reduction (~47%) in the insulin sensitivity was observed in C group after 2 and 4 hours of refeeding. The glucose tolerance test confirmed the insulin resistance in C and L-groups after 2 hours of ingestion and such phenomena did not involve alterations in the GLUT4 content on both skeletal muscle or white adipose tissue.