Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

La variabilité interindividuelle dans la réponse aux médicaments constitue une problématique importante pouvant causer des effets indésirables ou l’échec d’un traitement. Ces variabilités peuvent être causées par une diminution de l’activité de l’enzyme responsable du métabolisme de certains médicaments, fréquemment les cytochromes P450, un système enzymatique majeur dans le métabolisme de ces derniers. Ces enzymes sont sujets à des mutations génétiques appelées polymorphismes, qui altèrent l’activité métabolique. Il est donc important d’évaluer le rôle de ces enzymes dans le métabolisme des médicaments afin d’identifier leur responsabilité dans la variabilité interindividuelle de la réponse au traitement. Parmi l’important système enzymatique que représentent les cytochromes P450, l’isoenzyme CYP2D6 est particulièrement étudiée, ses variations métaboliques revêtant une haute importance clinique. L’un des substrats du CYP2D6 est l’oxycodone, un analgésique narcotique largement prescrit en clinique. Une grande variabilité est observée dans la réponse analgésique à l’oxycodone, variabilité pouvant être causée par un polymorphisme génétique. Il est connu que des variations génétiques dans le CYP2D6 compromettent la réponse analgésique à la codéine en rendant moins importante la formation de son métabolite actif, la morphine. Par analogie, plusieurs études supportent l’hypothèse selon laquelle le métabolite oxymorphone, formée par l’isoenzyme CYP2D6, serait responsable de l’analgésie de l’oxycodone. Une déficience génétique de l’enzyme compromettrait la réponse analgésique au médicament. Les travaux effectués dans le cadre de ce mémoire ont démontré que l’inhibition du CYP2D6 chez des sujets volontaires réduit de moitié la production d’oxymorphone, confirmant l’importante implication de l’enzyme dans le métabolisme de l’oxycodone. Ces résultats démontrent une forte ressemblance avec le métabolisme de la codéine, suggérant que l’oxymorphone pourrait être responsable de l’analgésie. Cependant, les travaux effectués n’ont pu établir de relation entre la concentration plasmatique d’oxymorphone et le niveau d’analgésie ressenti par les sujets. La continuation des études sur le mécanisme d’action de l’oxycodone dans la réponse analgésique est essentielle afin d’établir la source des variabilités interindividuelles expérimentées par les patients et ainsi d’éviter des effets secondaires ou lacunes dans le traitement. / Intersubject variability in drug response is an important issue provoking side effects or treatment failure. Such variability may be caused by the decreased activity of the enzyme metabolising the drug, frequently cytochromes P450, a major enzyme system in drug metabolism. These enzymes are prone to genetic mutations called polymorphisms, which alter their metabolic activity. It is therefore important to assess the role of these enzymes to identify their responsibility in the intersubject variability of the drug. Among the important enzyme system that represents the cytochrome P450, CYP2D6 is particularly studied for its genetic polymorphisms, which are of clinical importance. One of CYP2D6 substrates is oxycodone, a narcotic analgesic widely prescribed in clinical practice. A large variability is observed in the analgesic response to oxycodone, which could be caused by genetic polymorphism. It is known that these variations affect the analgesic response to codeine, which form the active metabolite morphine by CYP2D6 to be effective. Several studies support the hypothesis that oxymorphone, a metabolite formed by CYP2D6, has the analgesia properties, in a similar mechanism to codeine. A genetic deficiency in the enzyme would compromise the analgesic response to the drug. Results obtained from our laboratory indicate that inhibition of CYP2D6 halved oxymorphone production, confirming the significant involvement of the enzyme in the metabolism of oxycodone. These results demonstrate a strong resemblance to codeine metabolism, suggesting that oxymorphone may be responsible for analgesia. We could not find a relationship between plasma concentration of oxymorphone and analgesia level experienced by subjects. Studies on oxycodone mecanism of action in the analgesic response should continue to establish the source of intersubject variability experienced by patients and thus avoid side effects or gaps in treatment.

Dans le contexte actuel du vieillissement de la population, il importe de s’intéresser aux changements qui surviennent avec l’avancement en âge. Le vieillissement s’accompagne de modifications pour différentes fonctions cognitives, dont la mémoire de travail (MdeT), un système permettant le maintien temporaire et la manipulation d’une petite quantité d’informations. Les travaux de cette thèse portent sur le vieillissement normal de la MdeT et des fonctions de contrôle attentionnel (FCA) qui la sous-tendent (l’alternance, l’inhibition et la mise à jour). D’abord, la première étude (Chapitre II) visait à préciser l’effet du vieillissement normal sur la MdeT et sur chacune des FCA qui la sous-tendent. Elle avait également pour but d’identifier les FCA qui contribuent à la réalisation de différentes tâches de MdeT, et si cette contribution diffère selon le groupe d’âge. Des tâches mesurant chacune des FCA ainsi que des tâches de MdeT ont été administrées à des personnes âgées et à des jeunes adultes. Les analyses contrôlant pour le ralentissement cognitif ont révélé que les habiletés d’alternance et de mise à jour sont préservées chez les personnes âgées, mais que l’inhibition est atteinte comparativement aux jeunes adultes. Les analyses ont également montré que l’impact du vieillissement sur la MdeT dépend de la tâche utilisée. Enfin, les résultats ont indiqué que la contribution des FCA à la MdeT dépend à la fois de la tâche de MdeT et du groupe d’âge. En particulier, la mise à jour contribue davantage à la MdeT des personnes âgées qu’à celle des jeunes, ce qui pourrait refléter une tentative de compensation. La seconde étude (Chapitre III) avait pour objectif de caractériser la variabilité interindividuelle au niveau des FCA, pour les personnes âgées et pour les jeunes adultes. Des analyses hiérarchiques en grappes réalisées sur les habiletés d’alternance, d’inhibition et de mise à jour, ont permis de déterminer si différents profils de contrôle attentionnel étaient présents. L’étude cherchait également à déterminer si les individus appartenant à des profils de contrôle attentionnel distincts diffèrent quant à certaines variables intellectuelles ou de santé. Les analyses ont mis en évidence trois profils de contrôle attentionnel distincts parmi les personnes âgées, l’inhibition étant une FCA critique pour distinguer entre les trois sous-groupes. Trois profils de contrôle attentionnel ont également été identifiés chez les jeunes adultes, et ces profils étaient caractérisés par moins de variabilité intra-individuelle que ceux des âgés. Les analyses ont par ailleurs montré que les profils de contrôle attentionnel se distinguent sur certaines variables intellectuelles et de santé. Les implications théoriques et cliniques de ces résultats seront discutées en fin de thèse (Chapitre IV). / As the population is aging, it is increasingly important to study the changes that occur with advancing age. Normal aging is characterized by changes in various cognitive functions, such as working memory (WM), a limited capacity system that temporarily holds and manipulates a small quantity of information. The work presented in this thesis focused on the normal aging of WM and of the attentional control functions (ACFs) that underlie this system (shifting, inhibition, and updating). The first study (Chapter II) aimed at exploring the impact of normal aging on WM and on each of the ACFs. We also sought to determine which ACFs contribute to performance on different WM tests, and whether age group has an impact on those contributions. Tasks measuring each ACF as well as WM tasks were administered to healthy older adults and to younger adults. The analyses controlling for cognitive slowing revealed that older adults’ shifting and updating abilities are preserved, but that their inhibition abilities are impaired compared to younger adults. Moreover, the impact of normal aging on WM is task-dependent. The results also indicated that the relative contribution of the ACFs to WM depends on both the WM task used and the age group. In particular, older adults relied more than younger adults on updating to perform WM tasks, which might reflect a compensation attempt. The second study (Chapter III) aimed at characterizing interindividual variability in the ACFs of both older and younger adults. Cluster analyses were performed on the shifting, inhibition, and updating abilities, in order to determine whether different attentional control profiles were present. This study also explored whether the individuals that belonged to distinct attentional control profiles differed as to intellectual and health variables. The analyses revealed three attentional control profiles among older adults, and inhibition was the ACF for which the three profiles differed the most. Three attentional control profiles were also identified among younger adults, and their profiles were characterized by less intra-individual variability than those of older adults. The results also showed that individuals belonging to different attentional control profiles differed on some intellectual and health variables. The theoretical and clinical implications of those findings are discussed in Chapter IV.

Le diabète de type 2 (DT2) atteint environ 387 millions de personnes à l’échelle mondiale. Ces individus ont souvent recours à une polymédication pour contrôler leur glycémie, mais également pour prévenir et contrôler les comorbidités micro- et macrovasculaires associées au diabète. Or, aux doses usuelles, certains patients atteints de DT2 ont une réponse aux médicaments différente de celle des patients non-diabétiques. Des variabilités dans les dosages et les effets de certains médicaments, tels le clopidogrel, la warfarine, la cyclosporine et la tacrolimus, sont observées chez les patients diabétiques. Cette variabilité interindividuelle dans la réponse aux médicaments chez les patients avec DT2 constitue une problématique importante, car elle peut causer des échecs thérapeutiques, des effets indésirables et des toxicités médicamenteuses. Un des mécanismes sous-jacent proposé afin d’expliquer cette variabilité interindividuelle dans la réponse aux médicaments chez les patients diabétiques est que leur capacité à éliminer les médicaments par métabolisme soit affectée. De fait, des évidences supportent un lien entre les maladies avec composantes inflammatoires et une modulation de l’activité des enzymes du métabolisme. Certains médiateurs inflammatoires peuvent moduler l’expression et l’activité des protéines enzymatiques telles les cytochromes P450 (CYP450s), un système enzymatique majeur dans le métabolisme des médicaments. Plusieurs organes expriment différentes isoenzymes des CYP450s lesquelles peuvent contribuer au métabolisme local des médicaments et ainsi influencer leurs concentrations atteintes dans les organes cibles. L’objectif de cette étude est d’évaluer les effets du DT2 sur l’expression et l’activité des CYP450s afin d’identifier leur contribution à la variabilité interindividuelle dans la réponse aux médicaments en utilisant la souris diabétique sous diète riche en gras (DIO) comme modèle. Les travaux effectués dans le cadre de ce mémoire démontrent que les souris DIO présentent une modulation de l’expression et de l’activité des CYP450s. Nos résultats montrent que cette modulation est spécifique à certaines isoenzymes et variable selon les tissus. Ces travaux supportent que la présence du diabète avec obésité affecte les CYP450s hépatiques et extra-hépatiques, lesquels peuvent ainsi influencer les concentrations systémiques et les concentrations tissulaires, respectivement. D’une perspective future et translationnelle, notre étude mènera à une meilleure compréhension de la capacité d’élimination des médicaments chez les patients diabétiques et par conséquent, à proposer des dosages appropriés pour des médicaments métabolisés par les CYP450s chez les patients diabétiques : une avancée dans l’approche de la médecine personnalisée. / Around 387 million people worldwide suffer from type 2 diabetes (T2D). Patients with T2D often require polypharmacy, not only to ensure glycaemic control, but also to prevent and control micro- and macrovascular comorbidities associated with T2D. However, clinical practice reveals that some diabetic patients show highly variable responses to different drugs in comparison with non-diabetic patients. Variable drug dosages and effects are observed for drugs such as clopidogrel, warfarin, cyclosporine and tacromilus. This intersubject variability in drug response in diabetic patients is an important issue as it may results in treatment failure, adverse effects or even drug toxicity. One of the underlying mechanisms suggested to explain the intersubject variability in drugs responses in diabetic patients is their modified ability to eliminate drugs through metabolism. Evidence support the association between inflammatory diseases, such as T2D, and an activity modulation of metabolism enzymes. It is known that these inflammatory processes can modulate the expression and activity of enzyme proteins, such as the cytochromes P450 (CYP450s), a major enzyme system in drug metabolism. Moreover, several organs express various CYP450s isoenzymes that may contribute to the local drug metabolism, thus influence the drugs concentration within the target organs. Therefore, the aim of this study is to assess the effects of T2D on the expression and activity of CYP450s in order to identify their responsibility in the intersubject response variability to drugs using diet-induced obesity (DIO) mice as a model. The work carried out as part of this thesis shows that there is a modulation of the expression and activity of CYP450s isoenzymes in the DIO mouse model. Our results indicate that this modulation occurs in an isoenzyme-specific and tissue-dependent fashion. This work supports that the presence of diabetes with obesity affects hepatic and extrahepatic CYP450s, which may influence the systemic and local drug concentrations, respectively. In a future and translational perspective, our study will lead to a better understanding of the drug elimination capacity in diabetic patients, and thus will prompt an appropriate dosage adjustment for drugs metabolized by CYP450s in diabetic patients: a step forward towards a more personalized medicine approach.

Several studies reported training-induced improvements in executive function tasks and also observed transfer to untrained tasks. However, the results are mixed and there is a large interindividual variability within and across studies. Given that training-related performance changes would require modification, growth or differentiation at the cellular and synaptic level in the brain, research on critical moderators of brain plasticity potentially explaining such changes is needed. In the present study, a pre-post-follow-up design (N = 122) and a 3-weeks training of two response inhibition tasks (Go/NoGo and Stop-Signal) was employed and genetic variation (Val66Met) in the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) promoting differentiation and activity-dependent synaptic plasticity was examined. Because Serotonin (5-HT) signaling and the interplay of BDNF and 5-HT are known to critically mediate brain plasticity, genetic variation in the 5-HTT gene-linked polymorphic region (5-HTTLPR) was also addressed. The overall results show that the kind of training (i.e., adaptive vs. non-adaptive) did not evoke genotype-dependent differences. However, in the Go/NoGo task, better inhibition performance (lower commission errors) were observed for BDNF Val/Val genotype carriers compared to Met-allele ones supporting similar findings from other cognitive tasks. Additionally, a gene-gene interaction suggests a more impulsive response pattern (faster responses accompanied by higher commission error rates) in homozygous l-allele carriers relative to those with the s-allele of 5-HTTLPR. This, however, is true only in the presence of the Met-allele of BDNF, while the Val/Val genotype seems to compensate for such non-adaptive responding. Intriguingly, similar results were obtained for the Stop-Signal task. Here, differences emerged at post-testing, while no differences were observed at T1. In sum, although no genotype-dependent differences between the relevant training groups emerged suggesting no changes in the trained inhibition function, the observed genotype-dependent performance changes from pre- to post measurement may reflect rapid learning or memory effects linked to BDNF and 5-HTTLPR. In line with ample evidence on BDNF and BDNF-5-HT system interactions to induce (rapid) plasticity especially in hippocampal regions and in response to environmental demands, the findings may reflect genotype-dependent differences in the acquisition and consolidation of task-relevant information, thereby facilitating a more adaptive responding to task-specific requirements.

Dans le contexte actuel du vieillissement de la population, il importe de s’intéresser aux changements qui surviennent avec l’avancement en âge. Le vieillissement s’accompagne de modifications pour différentes fonctions cognitives, dont la mémoire de travail (MdeT), un système permettant le maintien temporaire et la manipulation d’une petite quantité d’informations. Les travaux de cette thèse portent sur le vieillissement normal de la MdeT et des fonctions de contrôle attentionnel (FCA) qui la sous-tendent (l’alternance, l’inhibition et la mise à jour). D’abord, la première étude (Chapitre II) visait à préciser l’effet du vieillissement normal sur la MdeT et sur chacune des FCA qui la sous-tendent. Elle avait également pour but d’identifier les FCA qui contribuent à la réalisation de différentes tâches de MdeT, et si cette contribution diffère selon le groupe d’âge. Des tâches mesurant chacune des FCA ainsi que des tâches de MdeT ont été administrées à des personnes âgées et à des jeunes adultes. Les analyses contrôlant pour le ralentissement cognitif ont révélé que les habiletés d’alternance et de mise à jour sont préservées chez les personnes âgées, mais que l’inhibition est atteinte comparativement aux jeunes adultes. Les analyses ont également montré que l’impact du vieillissement sur la MdeT dépend de la tâche utilisée. Enfin, les résultats ont indiqué que la contribution des FCA à la MdeT dépend à la fois de la tâche de MdeT et du groupe d’âge. En particulier, la mise à jour contribue davantage à la MdeT des personnes âgées qu’à celle des jeunes, ce qui pourrait refléter une tentative de compensation. La seconde étude (Chapitre III) avait pour objectif de caractériser la variabilité interindividuelle au niveau des FCA, pour les personnes âgées et pour les jeunes adultes. Des analyses hiérarchiques en grappes réalisées sur les habiletés d’alternance, d’inhibition et de mise à jour, ont permis de déterminer si différents profils de contrôle attentionnel étaient présents. L’étude cherchait également à déterminer si les individus appartenant à des profils de contrôle attentionnel distincts diffèrent quant à certaines variables intellectuelles ou de santé. Les analyses ont mis en évidence trois profils de contrôle attentionnel distincts parmi les personnes âgées, l’inhibition étant une FCA critique pour distinguer entre les trois sous-groupes. Trois profils de contrôle attentionnel ont également été identifiés chez les jeunes adultes, et ces profils étaient caractérisés par moins de variabilité intra-individuelle que ceux des âgés. Les analyses ont par ailleurs montré que les profils de contrôle attentionnel se distinguent sur certaines variables intellectuelles et de santé. Les implications théoriques et cliniques de ces résultats seront discutées en fin de thèse (Chapitre IV). / As the population is aging, it is increasingly important to study the changes that occur with advancing age. Normal aging is characterized by changes in various cognitive functions, such as working memory (WM), a limited capacity system that temporarily holds and manipulates a small quantity of information. The work presented in this thesis focused on the normal aging of WM and of the attentional control functions (ACFs) that underlie this system (shifting, inhibition, and updating). The first study (Chapter II) aimed at exploring the impact of normal aging on WM and on each of the ACFs. We also sought to determine which ACFs contribute to performance on different WM tests, and whether age group has an impact on those contributions. Tasks measuring each ACF as well as WM tasks were administered to healthy older adults and to younger adults. The analyses controlling for cognitive slowing revealed that older adults’ shifting and updating abilities are preserved, but that their inhibition abilities are impaired compared to younger adults. Moreover, the impact of normal aging on WM is task-dependent. The results also indicated that the relative contribution of the ACFs to WM depends on both the WM task used and the age group. In particular, older adults relied more than younger adults on updating to perform WM tasks, which might reflect a compensation attempt. The second study (Chapter III) aimed at characterizing interindividual variability in the ACFs of both older and younger adults. Cluster analyses were performed on the shifting, inhibition, and updating abilities, in order to determine whether different attentional control profiles were present. This study also explored whether the individuals that belonged to distinct attentional control profiles differed as to intellectual and health variables. The analyses revealed three attentional control profiles among older adults, and inhibition was the ACF for which the three profiles differed the most. Three attentional control profiles were also identified among younger adults, and their profiles were characterized by less intra-individual variability than those of older adults. The results also showed that individuals belonging to different attentional control profiles differed on some intellectual and health variables. The theoretical and clinical implications of those findings are discussed in Chapter IV.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Moderne Mehr-Ebenen-Ansätze gehen davon aus, dass Emotionen auf unterschiedlichen Ebenen der Informationsverarbeitung und durch unterschiedliche Prozesse erzeugt werden. Im Rahmen des ‘dual memory model of emotion’ werden diese Prozesse als schematische (automatische) und propositionale (kontrollierte) Verarbeitungsprozesse bezeichnet. Darüber hinaus integriert das Modell Strategien zur Emotionsregulation, wie Aufmerksamkeitslenkung und semantische Elaborierung emotionaler Information. Über die zugrundeliegenden neuronalen Korrelate weiß man bisher allerdings noch wenig. Die vorliegende Arbeit konzentriert sich auf die Identifizierung behavioraler und neuronaler Korrelate der schematischen und propositionalen Verarbeitungsprozesse und wie diese durch interindividuelle Differenzen in der Affektivität und in der kognitiven Verarbeitung von Emotionen moduliert werden. Interindividuelle Differenzen im aktuellen negativen Affekt waren mit Aktivitätsveränderungen in der Insula während der schematischen Verarbeitung negativer Stimuli assoziiert. Dies kann als verstärkte Verarbeitung des hedonischen Wertes negativer Stimuli in Individuen mit hohem aktuellen negativen Affekt interpretiert werden. Interindividuelle Differenzen in der Zustandsangst und im kognitiven Verarbeiten von Emotionen modulierten behaviorale und neuronale Korrelate propositionaler Verarbeitungsprozesse. Hohe Zustandsangst und Schwierigkeiten im kognitiven Verarbeiten von Emotionen waren assoziiert mit erhöhtem kognitiven Aufwand, wenn der emotionale Gehalt der Stimuli ignoriert werden musste. Die neuronalen Befunde deuten darauf hin, dass für Individuen mit Schwierigkeiten im kognitiven Verarbeiten von Emotionen Aufmerksamkeitslenkung im Vergleich zu Elaborierung emotionaler Informationen eine weniger effektive Strategie zur Emotionsregulation darstellt. / Modern multi-level theories claim that emotion may be generated by different ways using different processes. The dual memory model of emotion refers to these processes as schematic processing (automatic) and propositional processing (controlled). The model further integrates emotion regulatory strategies, such as re-direction of attention and emotional elaboration as essential components of emotion processing. However, research on the neurobiological correlates of the different processing modes is scarce. Hence, the present work focuses on the identification of behavioral and neural correlates of the hypothesized processing modes and how these are modulated by individual differences in affectivity and in the cognitive processing of emotions. Individual differences in state negative affect were associated with altered activity in the insula during schematic processing of negative emotional information. This may indicate increased processing of the hedonic dimension of aversive stimuli in individuals with high state negative affect. Individual differences in state anxiety and in the cognitive processing of emotions modulated behavioral and neural correlates of propositional processing of emotional information. Specifically, in individuals with high state anxiety and with difficulties to cognitively process emotions, re-direction of attention was associated with increased cognitive effort. Findings at the neural level indicate that re-direction of attention as compared to elaboration of emotional information may represent a less effective emotion regulatory strategy in individuals with difficulties to cognitively process emotions.

Les pays africains de la zone CFA ont connu ces dernières années de multiples transformations économiques d'une part à travers les mesures initiées par les bailleurs de fonds bilatéraux et multilatéraux et d'autre part à travers les politiques d'intégration économique et monétaire. Ainsi, en partant de l'hypothèse selon laquelle du fait de ces nombreuses interventions, ces systèmes économiques incorporent divers phénomènes tels que les changements structurels et les dépendances inter-économies, nous avons étudié leurs principales implications sur la croissance, la convergence et la prévisibilité du taux de croissance. L'accent est d'abord mis sur les traits majeurs des politiques d'intégration dans le cadre d'une union monétaire tout en soulignant les éventuelles incidences de telles politiques sur la dynamique économique des pays membres principalement en termes de modélisation économétrique de la croissance et de la convergence. Les différentes études réalisées sur la base d'outils économétriques adaptés ont permis d'aboutir à des résultats nouveaux relatifs au processus de croissance et de convergence de ces économies comparativement à ceux basés sur les outils classiques de modélisation économétrique. Il ressort également de cette étude que la présence de facteurs communs et de ruptures structurelles est fortement liée aux politiques d'intégration mises en oeuvre au sein de la zone CFA. Ces résultats révèlent aussi que les chocs produisent des effets hétérogènes et ont généralement des dates d'occurrence différentes selon les pays et qu'il est nécessaire de faire varier les réponses de politique économique d'un pays à l'autre pour une croissance durable et mieux partagée.