Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Ce mémoire a pour visée d'illustrer l'usage politique d'une doctrine, celle de la tolérance zéro pour arriver à démontrer comment elle construit ce qu'elle requiert de combattre : la déviance. C'est en analysant la condition des toxicomanes judiciarisés avec une perspective interactionniste, en portant l'attention non pas sur le criminel ni le crime, mais sur les mécanismes de définition de la réponse sociale au crime. Nous entreprenons de comprendre la trajectoire d'un individu vers la toxicomanie et la délinquance. La boîte à outils du philosophe Michel Foucault est utilisée pour examiner les présupposés et les différentes positions qui s'opposent dans la sphère de l'intervention auprès des toxicomanes, dans l'objectif de mettre à jour les mécanismes d'assujettissement associés à une progression dans la déviance. La toxicomanie se retrouve à la fois dans le champ de la santé mentale et de la délinquance. La mythologie existante au sein des deux univers se tisse, s'entrelace pour ériger la personne toxicomane comme une créature médico-policière. Deux modalités d'intervention découlent de cette construction : "guérir" et "punir". Par la confection historique de classifications dépréciatives des individus, ces procédés vont introduire une chaine : stigmatisation - exclusion - marginalisation - déviance -incarcération. La dépendance doit cesser d'être vue comme une maladie, arrêter d'être considérée comme un crime, émerger à la fois du champ de la médecine et de la justice pour trouver sa place dans le champ social. Michel Foucault nous invite à voir l'institution avec lucidité, voir la prison comme une manufacture de délinquance. Dans une fonction thérapeutique avec les personnes qui abuse de produits psychotropes, il importe d'interroger nos pratiques, celles qui installent la toxicomanie au quotidien, réfléchir la violence dans la relation d'aide, être attentif aux situations problèmes, où l'agir professionnel doit aller plus loin que les considérations cliniques et s'inspirer de principes tirés de l'éthique.

L’induction de la tolérance orale est une des stratégies intéressantes pour prévenir les allergies alimentaires chez les enfants classés à risque. D’autre part, la composition de la microflore intestinale des enfants est un facteur important pour le développement de la tolérance. L’effet des bactéries probiotiques sur la tolérance orale a été très peu étudié et leurs mécanismes d’action sont mal documentés. Nous avons comparé l’effet de trois souches probiotiques sur l’induction et le maintien de la tolérance orale à la β-lactoglobuline chez la souris. Il a été observé que l’effet des probiotiques dépend de la souche utilisée et que la tolérance orale est bien induite et maintenue, aux niveaux humoral et cellulaire, en présence de Lactobacillus paracasei NCC2461. Les mécanismes d’action des probiotiques semblent être reliés à leur activité métabolique puisque des peptides issus de la β-lactoglobuline bovine, et libérés par L. paracasei ou Bifidobacterium lactis NCC362, modulent la réponse immune. Par contre, la stimulation de la voie de la cyclooxygénase-2 par les probiotiques n’a pas été observée, alors que l’implication de cette enzyme dans les mécanismes de la tolérance orale a clairement été démontrée. / Inducing oral tolerance to commonly allergenic food proteins is seen as a promising means to prevent food allergy in newborn population diagnosed as at risk of allergy. The intestinal microbiota has been shown to play a key role in oral tolerance development. Recently, a great interest has been focused on probiotic bacteria for their purported beneficial effects on human health but their effects on oral tolerance induction have been poorly investigated. The effect of three probiotic strains (Lactobacillus paracasei NCC2461, Lactobacillus johnsonii NCC533 and Bifidobacterium lactis NCC362) has been investigated and oral tolerance to bovine β-lactoglobulin (BLG) has been better induced and maintained in mice mono-colonized with L. paracasei. B. lactis and L. paracasei might induce oral tolerance through the hydrolysis of BLG and releasing of peptides with modified immunological properties. L. paracasei enzymes mainly hydrolyze acidic BLG-derived peptides and release smaller ones, which suppress splenocyte proliferation, down-regulate IFN-γ and IL-4 production and up-regulate IL-10 secretion. In contrast, hydrolysis of acidic BLG-derived peptides by B. lactis enzymes releases peptides, which stimulate splenocyte proliferation, IFN-γ and IL-10 production and down-regulate IL-4. Moreover, the residual allergenicity of released peptides is significantly reduced after B. lactis hydrolysis. These results suggest that L. paracasei and B. lactis might promote oral tolerance by activating different cellular mechanisms: L. paracasei stimulating the active suppression pathway, whereas B. lactis stimulating T helper type 1 lymphocytes downregulating T helper type 2 lymphocytes, implicated in allergy. On the other side, neither L. paracasei nor B. lactis was shown to stimulate the cyclooxygenase-2 pathway while its implication in oral tolerance induction has been clearly demonstrated.

Le but de la présente thèse a été d'approfondir la compréhension de la relation entre l'anxiété et l'épuisement professionnel en vérifiant la présence de liens entre d'une part, des composantes cognitives anxieuses, soient la tendance à s'inquiéter, l'intolérance à l'incertitude, l'attitude négative face aux problèmes, le perfectionnisme et le sentiment de responsabilité excessive et, d'autre part, les dimensions d'épuisement professionnel, soient l'exténuation, le cynisme et le sentiment d'inefficacité professionnelle. Également, le lien entre la présence d'un TAG et le niveau d'épuisement professionnel a été vérifié. Des corrélations partielles, des analyses de régressions et des analyses de covariance univariées amènent à confirmer partiellement les hypothèses de l'étude en montrant que chacune des composantes cognitives anxieuses s'avère significativement reliée à au moins une composante de l'épuisement professionnel. De plus, les gens présentant un TAG démontrent un niveau d'exténuation significativement plus élevé que les gens ne présentant pas les critères du trouble. Ce résultat vient en appui au modèle du TAG selon lequel les inquiétudes et l'anxiété pourraient précéder l'épuisement.

Des études antérieures sur des évènements tels le « World Trade Center », des accidents automobiles ou bien des désastres naturels, ont reconnu le lien entre l'expérience d'évènement potentiellement traumatique (EPT) et le développement et maintien des symptômes du Trouble d'Anxiété Généralisée (TAG). Peu d'études ont tenté de mieux définir et discriminer ce lien en utilisant une taxonomie des EPT et la présence ou l'absence du TAG (inquiétudes, symptômes somatiques) ainsi que les vulnérabilités cognitives associées au TAG (intolérance à l'incertitude, évitement cognitif et attitude négative face aux problèmes). Cette étude a utilisé une taxonomie basée sur trois critères: EPT de type interpersonnel, EPT de type accident et EPT de type catastrophe naturelle pour déterminer la nature du lien entre différents types d'EPT et le TAG, postulant l'existence de liens significatifs entre eux. Un échantillon de 419 participants a été recruté parmi une population adulte dans trois établissements scolaires. Les participants ont répondu à des questionnaires. Des analyses de variance (ANOVA) ainsi que des tests de khi carré, ont été faits pour apporter des réponses aux questions de recherche de la thèse. Les résultats confirment une relation significative entre une taxonomie des traumatismes, les manifestations du TAG et les vulnérabilités cognitives. L'exposition à un cumul d'accidents est impliquée dans l'étiologie du TAG. Les résultats suggèrent que l'exposition à la violence interpersonnelle induit davantage de symptômes somatiques et que ce type d'exposition favorise la tendance à s'inquiéter exagérément. La violence psychologique, par un effet de cumul, augmente également la tendance à s'inquiéter. L'intolérance à l'incertitude a des liens avec l'exposition à des traumatismes interpersonnels et des liens avec l'effet cumulatif d'accidents. L'attitude négative face aux problèmes est en lien avec les traumatismes de violence physique ou sexuelle. L'évitement cognitif est en lien avec les traumatismes interpersonnels, avec la sous-catégorie de violence sexuelle et avec les catastrophes. Il semble que la violence sexuelle ait un grand impact sur les vulnérabilités cognitives dans le TAG et sur la tendance à s'inquiéter.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

De nombreuses études indiquent que la prématurité, qui représente 8 % des naissances, estassociée à des indices précoces de dysfonction vasculaire, d'élévation de la pression sanguineet de survenue de diabète de type 2. Les enfants nés prématurément sont plus sujets auxblessures oxydatives de par l'immaturité de leurs défenses antioxydantes et de leur expositionà des situations pro-oxydantes (exposition à l'air ambiant, à un supplément d'oxygène, ou àune exposition aux infections). Cependant, les conséquences à long terme des blessuresoxydatives induites par une exposition à l'oxygène en période périnatale restent méconnues.Le but de ce doctorat a été de mettre en évidence certains mécanismes pouvant relier lesdommages de la prématurité induits par l'oxygène, et le risque à long terme de développer desmaladies cardiovasculaires et métaboliques dans le concept global d'une programmationdéveloppementale de l'hypertension et des pathologies reliées au syndrome métabolique. Des ratons Sprague-Dawley (SD) ont été exposés à 80 % O2 (O2) vs air ambiant (AA) du 3èmeau 10ème jour de vie. Concernant les paramètres cardiovasculaires, nous avons mesuré aucours de la croissance, la pression sanguine à la queue (de la 4ème semaine à la 15ème semaine)et à l'âge adulte : la réactivité vasculaire à l'angiotensine II (AngII) et au carbachol (ex vivo,carotides) avec ou sans le tempol; la production d'oxyde nitrique (NO) en présence ou non Larginineet de L-sépiaptérine (aorte, immunohistochimie) ainsi que l'expression de la nitricoxyde synthase endothéliale (eNOS) (aorte, immunohistochimie et western blot); le stressoxydant vasculaire (aorte, chemiluminescence) par la mesure de la production d'anionssuperoxide en présence ou non des inhibiteurs de la nicotinamide-adenine-dinucleotide-phosphate (NADPH oxydase) et de la nitric oxyde synthase endotheliale (eNOS), l'apocynine,et N-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME) respectivement, ainsi que le stress oxydantcirculant par la mesure des niveaux plasmatiques de malondialdéhyde (MDA, HPLC); ladensité microvasculaire a été évaluée au niveau du muscle tibial antérieur,immunohistochimie); la vitesse d'onde pulsée (VOP) (entre la valve aortique et juste avant labifurcation ilio-fémorale) a été mesurée par ultrason; le nombre de néphrons a été compté pardigestion acide. L'ontogenèse de la plupart de ces mécanismes a été regardée à l'âge de 4semaines.Concernant les paramètres métaboliques, le poids a été mesuré au cours de la croissance. Àl'âge adulte, la composition corporelle et la tolérance au glucose ont été évaluées. À l'âge de 4 semaines, aucune différence n'a été observée dans la pression sanguine, laréactivité vasculaire et le stress oxydant, mais chez les rats O2 vs AA, la densitémicrovasculaire est moindre, et des changements histologiques suggèrent la présence d'unerigidité artérielle augmentée.À l'âge adulte chez les rats O2 vs AA (n = 6-8 /groupe) : i) les pressions sanguines systoliqueset diastoliques sont augmentées; ii) la réactivité vasculaire à l'AngII est augmentée et celle aucarbachol est diminuée, le tempol prévient ces dysfonctions; iii) la production de NO est plusfaible au niveau basal et après stimulation par le carbachol, mais est restaurée après la préincubationavec L-arginine et L-sépiaptérine; iv) l'expression d'eNOS est diminuée parimmunohistochimie et augmentée par western blot; v) les niveaux d'anions superoxide, auniveau basal et en réponse à l'AngII, sont augmentés et sont induits par la NADPH oxydase etle non-couplage d'eNOS; vi) les niveaux plasmatiques de MDA sont augmentés; vii) Ladensité microvasculaire est moindre; viii) la VOP est augmentée; ix) le nombre de néphrons par rein est réduit; x) le poids est plus faible au cours de la croissance et un catch up estobservé à l'âge adulte; la composition corporelle n'est pas différente entre les groupes; xi) latolérance au glucose est diminuée. Ces résultats supportent l'hypothèse d'une programmation développementale des maladiescardiovasculaires et métaboliques à l'âge adulte à la suite d'un stress hyperoxique néonatal.

L’existence d’une relation entre les troubles cardio-métaboliques composant le syndrome métabolique et une hyperactivité sympathique est bien admise dans la littérature sans que la relation causale entre ces deux entités soit clairement définie. Nos travaux sur un modèle murin d’hyperactivité sympathique constitutive (délétion partielle et/ou complète du transporteur de recapture de la noradrénaline) ont permis de mettre en évidence le rôle de celle-ci dans le développement de troubles glucidiques : 1) Une augmentation de l’activité sympathique est un facteur suffisant pour le développement de troubles glucidiques précoces associant une intolérance au glucose à une hyperinsulinémie basale sans hyperglycémie. 2) Ces désordres seraient dus à un retard de sécrétion d’insuline en réponse au glucose, probablement consécutif à une sous-expression du transporteur GLUT2. Ces résultats montrent que l’hyperactivité sympathique chronique pourrait constituer un facteur pronostic permettant le diagnostic précoce de patients à risque de développer des troubles de l’homéostasie glucidique et ouvre des perspectives dans le traitement du diabète de type 2. / Several studies have established an association between cardiometabolic disorders composing the metabolic syndrome and sympathetic hyperactivity. The causal relationship is however not clearly defined. Our work on a murine model of constitutive sympathetic hyperactivity (partial and / or complete deletion of the norepinephrine reuptake transporter) highlights its role in the development of carbohydrate disorders: 1) An increase in the sympathetic activity is a sufficient factor for early carbohydrate disorders associating glucose intolerance with basal hyperinsulinemia without hyperglycemia. 2) These disorder are thought to be due to a delay in insulin secretion in response to glucose stimulation, probably consecutive to a decreased expression of the GLUT2 transporter. These results show that chronic sympathetic hyperactivity may constitute a prognostic factor allowing the early diagnosis of patients at risk to develop glucose homeostasis disorders and opens perspectives in the treatment of type 2 diabetes mellitus.

L’ingénierie des compléments alimentaires solides offre plusieurs avantages dans la formulation industrielle des produits alimentaires, en termes de production, stockage, et manipulation. Pour ces raisons, l’objectif de cette thèse était d’élaborer des ‘cargos’ bio-réactifs, permettant l’encapsulation d’une enzyme exogène capable de réaliser la réaction d’hydrolyse des molécules de lactose. Aujourd’hui il est établi que les symptômes caractéristiques de l’intolérance au lactose sont associés à une carence en lactase dans le gros intestine. Ainsi, fournir au corps humain de la lactase est l’application ciblée par ce travail, par la conception de matériaux siliciques comme support d’encapsulation. En général, les types de cargos développés doivent surmonter les conditions gastriques pour libérer l’enzyme dans le gros intestine. La silice poreuse amorphe est un matériau inorganique non-toxique qui assure une bonne protection dans des conditions acides et permet une libération contrôlée au pH légèrement basique du colon. L’utilisation de silice amorphe poreuse permet à coût réduit d’obtenir une structure intrinsèque contrôlée (forme, taille particulaire, diamètre du pore) et une chimie de surface modifiable. En accord avec les objectifs principaux, quatre stratégies d’encapsulation bio-adaptées ont été étudiées comme de potentiels voies pour la production de compléments alimentaires solides d’intérêt pour le traitement de l’intolérance au lactose : (i) immobilisation de l’enzyme par adsorption dans des matériaux siliciques meso-macroporeux pré-synthétises, (ii) immobilisation de l’enzyme sur des particules de silice faiblement poreuses recouvertes par des liposomes, (iii) encapsulation de l’enzyme dans des nanoparticules de lipides solides (SLNs), (iv) encapsulation de l’enzyme dans une matrice de biopolymère recouvert d’une coque de silice mésoporeuse / The engineering of solid dietary supplements provides several advantages in the industrial formulation of food products, in terms of its production, storage and handling. Thereby, the goal of this doctoral work is to design bio-responsive carriers for the encapsulation of an exogenous enzyme able to catalyze the hydrolysis of lactose towards simple sugar molecules. In fact, there is a consensus that the onset of symptoms characteristic of lactose intolerance are associated with lactase deficiency in the small intestine. Providing the organism with exogenous lactase is the underlying application targeted by this work through the design of silicabased materials for encapsulation. The different types of bio-carriers developed had to overcome the simulated gastric conditions in order to release active enzyme molecules in the small intestine. Amorphous porous silica is a very good and non-toxic component affording protection versus acidic conditions, while providing controlled release. This inorganic material approved by the US Food and Drug Administration (FDA) has a relatively low cost, and presents a controlled structure (shape, size, pore diameter), as well as tunable surface chemistry. In agreement with the main objectives, four bio-adapted encapsulation strategies were investigated as potential routes to produce solid dietary supplements for lactose intolerance treatment: (i) physical entrapment of the enzyme in pre-synthesized meso-macroporous silica materials, (ii) physical entrapment of the enzyme in low porosity silica particles coated by liposomes, (iii) encapsulation of the enzyme into thermosensitive solid lipid nanoparticles (SLNs) (iv) encapsulation of the enzyme into a biopolymer matrix coated in a mesoporous silica shell

Les maladies métaboliques ont pris une ampleur considérable dans le monde ces dernières décennies, telle que certains parlent à ce jour de pandémie. Le diabète de type 2 est l’une de celles qui progressent avec la plus importante prévalence. L'un des facteurs à l’origine du développement de cette physiopathologie est l’insulino-résistance. Il s'agit d'une altération de la réponse à l’insuline des tissus cibles tels que le muscle squelettique, le tissu adipeux et le foie, induisant une dérégulation de l'homéostasie du glucose. Les tissus sensibles deviennent incapables, entre autres, d'absorber adéquatement le glucose sanguin conduisant ainsi à l’établissement d’une hyperglycémie chronique. Les travaux présentés dans cette thèse ont pour objectif de caractériser le rôle de la protéine Growth-arrest specific 6 (GAS6) dans la dérégulation de l’équilibre glycémique et le développement de la résistance à l’insuline. GAS6 est une protéine γ-carboxylée sécrétée qui agit comme ligand pour la famille des récepteurs tyrosines kinases TAM comprenant : TYRO3, AXL et MERTK. GAS6 et ses récepteurs jouent un rôle essentiel dans le système immunitaire, la progression tumorale et les métastases cancéreuses. Cependant, des études récentes menées chez l’humain ont montré que les niveaux circulants de GAS6 ou des variations dans le gène GAS6 sont associés à l’hyperglycémie, la résistance à l'insuline et le risque de développer le diabète de type 2. Cependant, le mécanisme par lequel GAS6 influence ces désordres métaboliques reste méconnu. Dans une première étude, nous avons évalué, pour la première fois dans une cohorte de femmes canadiennes, la corrélation éventuelle entre les niveaux circulants de GAS6 et des facteurs de risque liés au diabète. Cette cohorte nommée MONET (Montréal and Ottawa New Emerging Team) est constituée de 126 femmes post-ménopausées, en surpoids ou obèses. Ces femmes ne sont pas diabétiques, mais présentent un risque plus élevé de développer la maladie à cause de leur poids et de leur statut sédentaire. Nous avons constaté que les femmes ayant des taux élevés de GAS6 dans le sang ont une tolérance au glucose significativement plus faible que celles avec des niveaux plus faibles de GAS6. Par ailleurs, certains paramètres de dysfonctionnements hépatiques (AST, ALT) et des marqueurs d’inflammation (IL-6) concordent positivement avec des taux élevés de GAS6. Nos résultats suggèrent que GAS6 pourrait être un biomarqueur de l’intolérance au glucose chez des patientes obèses et qu’il pourrait être associé à l’inflammation et à certains problèmes hépatiques, qui sont des facteurs impliqués dans le développement du diabète. Dans une seconde étude, à l’aide de modèles murins modifiés génétiquement, nous avons pu démontrer que la délétion du gène Gas6 est suffisante pour améliorer la sensibilité à l’insuline et la tolérance au glucose, sans affecter la sécrétion d’insuline. Par ailleurs, les souris déficientes pour GAS6 sont protégées contre la résistance à l'insuline induite par un régime alimentaire riche en graisses et en sucres. À l’inverse, l'augmentation in vivo des taux circulants de GAS6 est suffisante pour réduire la sensibilité à l'insuline. L'analyse de l'expression génique des récepteurs TAM dans les tissus sensibles à l’insuline a révélé qu’Axl est fortement exprimé dans le muscle squelettique. Dans une lignée de cellules musculaires, nous avons démontré que la voie de signalisation de GAS6-AXL affecte la réponse à l'insuline en inhibant la phosphorylation du récepteur de l'insuline (RI) et de son effecteur en aval AKT. Mécaniquement, AXL s'hétérodimérise avec le RI et GAS6 reprogramme les voies de signalisation en aval du RI dans les cellules musculaires. Il en résulte une activation accrue de la voie des Rab, notamment Rab7 induisant une internalisation de RI. Ensemble, ces résultats décrivent le mécanisme cellulaire par lequel GAS6 et AXL influencent la sensibilité à l'insuline. Finalement, nos derniers résultats soulignent un autre mécanisme d’action de GAS6 sur le métabolisme des cellules musculaires. Nous avons démontré, par protéomique, que GAS6 augmente significativement les niveaux protéiques de plusieurs enzymes impliquées dans la glycolyse et la production de lactate. Le profil métabolique des cellules musculaires traitées avec GAS6 démontre une augmentation du niveau de la glycolyse anaérobique et de la production de lactate. Par ailleurs, nos résultats suggèrent que le lactate lui-même induit une inhibition de la phosphorylation du RI en réponse à l’insuline. Ainsi, GAS6, en reprogrammant les voies métaboliques et l’utilisation du glucose des cellules musculaires, favoriserait la production de lactate induisant une diminution de la sensibilité à l'insuline. / Metabolic diseases have taken on a considerable scale in the world in recent decades, such that some speak of a pandemic. Type 2 diabetes is one of those diseases that progress with the highest prevalence. One of the factors behind the development of this pathophysiology is insulin resistance. It is an alteration of the insulin response of targeted tissues such as skeletal muscle, adipose tissue and liver, inducing dysregulation of glucose homeostasis. Sensitive tissues become incapable, among other things, of adequately absorbing blood glucose, thus leading to the establishment of chronic hyperglycemia. The work presented in this thesis focuses on characterizing the role of Growth-arrest specific protein 6 (GAS6) in the dysregulation of glycemic balance and the development of insulin resistance. GAS6 is a secreted γ-carboxylated protein that acts as a ligand for the TAM family of receptor tyrosine kinases including: TYRO3, AXL and MERTK. GAS6 and its receptors play an essential role in the immune system, tumor progression and cancer metastasis. However, recent studies in humans have shown that circulating GAS6 levels or variations in GAS6 gene are associated with hyperglycemia, insulin resistance and the risk of developing type 2 diabetes. However, the mechanism by which GAS6 influences these metabolic disorders remains unknown. In a first study, carried out for the first time in a cohort of Canadian women, we evaluated the potential correlation between circulating GAS6 levels and risk factors linked to diabetes. This cohort, named MONET (Montreal and Ottawa New Emerging Team), is composed of 126 post-menopausal, overweight or obese women. These women are not diabetic but have high risks of developing the disease because of their weight and sedentary status. We found that women with high levels of GAS6 in the blood have significantly lower glucose tolerance than those with lower levels of GAS6. In addition, certain liver dysfunction parameters (AST, ALT) and inflammation markers (IL-6) positively correlated with high levels of GAS6. Our results suggest that GAS6 could be a biomarker of glucose intolerance in obese patients and be associated with inflammation and certain liver problems, which are factors involved in the development of diabetes.  In a second study, using genetically modified mouse models, we were able to demonstrate that deletion of the Gas6 gene was sufficient to improve insulin sensitivity and glucose tolerance, without affecting insulin secretion. Furthermore, GAS6-deficient mice were protected against insulin resistance induced by a diet high in fats and sugars. Conversely, in vivo, increase of GAS6 circulating levels is sufficient to reduce insulin sensitivity. Analysis of TAM receptors gene expression in insulin-responsive tissues revealed that Axl is highly expressed in skeletal muscle. In a muscle cell line, we demonstrated that the GAS6-AXL signaling pathway affects the insulin response by inhibiting the phosphorylation of the insulin receptor (IR) and its downstream effector AKT. Mechanistically, AXL heterodimerizes with IR and GAS6 reprograms signaling pathways downstream of IR in muscle cells. This results in an increased activation of the Rab pathway, in particular Rab7, inducing an internalization of IR. Together, these results describe the cellular mechanism by which GAS6 and AXL influence insulin sensitivity. Finally, our latest results highlight another mechanism of action of GAS6 on muscle cell metabolism. We demonstrated by proteomics that GAS6 significantly increases the protein levels of several enzymes involved in glycolysis and lactate production. The metabolic profile of muscle cells treated with GAS6 demonstrates an increase in the level of anaerobic glycolysis and lactate production. Furthermore, our results suggest that lactate itself induces an inhibition of IR phosphorylation in response to insulin. Thus, GAS6, by reprogramming the metabolic pathways and the use of glucose in muscle cells, would promote lactate production inducing a decrease in insulin sensitivity.