Ischämietoleranz bezeichnet das Phänomen, dass ein kurzer ischämischer, metabolischer oder physikalischer Stimulus das Gehirn paradoxerweise "resistent" macht gegenüber einer darauffolgenden, längerdauernden Ischämie. In einer retrospektiven Studie versuchten wir die Hypothese zu untermauern, dass transiente ischämische Attacken (als kurzdauernde ischämische Stimuli) vor einem Infarkt (prodromale TIAs) protektiv sind gegen eine nachfolgende zerebrale Ischämie. Es zeigte sich dabei, dass Patienten mit prodromalen TIAs ein geringeres Defizit und einen günstigeren Verlauf zeigten und im CT seltener Infarktfrühzeichen hatten. Somit könnten transiente ischämische Attacken, vor einem Schlaganfall, analog zu der Situation am Herzen und wie in zahlreichen in vivo Modellen gezeigt, ein klinisches Korrelat zur hypoxischen Präkonditionierung darstellen. Im experimentellen Teil der vorliegenden Arbeit wird gezeigt, dass sich hypoxische Präkonditionierung in vitro in neuronalen Kulturen modellieren lässt. Eine kurzzeitige Sauerstoff-Glucose-Deprivation (OGD) 1-3 Tage vor einer längeren OGD führt zu einem signifikanten Schutz von Neuronen, bis zu 90%. Hypoxietoleranz kann auch durch andere metabolische Stimuli, wie Inhibition von Atmungskettenenzymen durch 3-NPA im gleichen Zeitrahmen simuliert werden. Eine genaue Kenntnis der endogenen Neuroprotektion durch Ischämietoleranz könnte in Zukunft helfen, den Schaden durch ischämische Infarkte und ischämische Enzephalopathien zu minimieren. / Ischemic tolerance is a phenomenon where a brief episode of ischemia renders the brain resistant against a subsequent, longerlasting ischemic event. In a retrospective study we tested the hypothesis that transient ischemic attacks (as brief ischemic stimuli) before cerebral ischemia (prodromal TIA's) may have a protective effect. Here we show that patients with prodromal TIA's have less severe neurologic impairment, a better clinical course and have less early infarct signs. Therefore we siggest that TIA's, before stroke could represent a clinical correlate to hypoxic preconditioning, as shown in the heart. Experimentally we were able to model hypoxic preconditioning in vitro using neuronal cultures. Brief oxygen-glucose deprivation (OGD) 1-3 days before longer lasting OGD protects neurons, up to 90%. Hypoxic tolerance was also simulated by metabolic stimuli like inhibition of the respiratory chain by 3-NPA. Increasing knowledge of this endogenous neuroprotection by ischemic tolerance might help to minimize neuronal damage following ischemic strokes and hypoxic encephalopathy.

Der endogene adaptive Mechanismus der Hypoxietoleranzentwicklung, als ischemic tolerance bezeichnet, wurde sowohl für Angina-pectoris-Anfälle vor einem folgenden Myokardinfarkt als auch für eine TIA vor einem ischämischen Hirninfarkt beschrieben. Da es Anhalte für eine Minderperfusion des Hirngewebes nach einem Schädelhirntrauma (SHT) gibt, wurde hier untersucht, welche Auswirkung eine cerebrale, ischämische Präkonditionierung (IPC) in Form einer TIA vor dem Trauma oder mikroangiopathische Veränderungen des Hirnparenchyms im CT oder die als neuroprotektiv beschriebene Acetylsalicylsäure auf die Nachblutungsrate bei SHT-Patienten haben. Die Nachblutungsrate in der Gruppe der ischämisch präkonditionierten war signifikant geringer als in der Kontrollgruppe (10,4 % vs. 48,9 %, p<0,001). Auf Grund einer Korrelation der ASS Einnahme mit dem vorliegen einer IPC konnte für diesen Faktor in der multivariaten Analyse kein signifikantes Ergebnis gezeigt werden. Der Glasgow Coma Scale als Maß für das neurologische Defizit bei Entlassung unterschied sich nicht signifikant (12,9 vs. 12,7). Insgesamt traten bei 35,7 % der Patienten Nachblutungen auf, bei initial unauffälligem CT sogar in 54 %. Die Ergebnisse dieser Studie legen nahe, dass eine IPC vor einem SHT eine Rolle spielen könnte. Da jedoch die vorliegenden Daten zeigen, dass eine Nachblutung nicht zwingend mit einem schlechteren neurologischen Outcome einhergeht, müssen noch andere Faktoren existieren, die den klinischen Verlauf eines SHT-Patienten beeinflussen. Diese Studie belegt erneut die Notwendigkeit von Verlaufskontrollen - z.B. mittels CT - da auch bei initial unauffälligem CT-Befund intraparenchymale Blutungen auftreten.

Hintergrund: Die gegenwärtigen Richtlinien zur Herzinsuffizienzbehandlung schenken der Beurteilung des rechten Ventrikels nur wenig Aufmerksamkeit, da nur begrenzte Daten zu Determinanten der rechtsventrikulären Funktion und den Mechanismen, die zu seiner Insuffizienz führen bzw. der Beziehung zu den Ergebnissen zur Verfügung stehen. Fragestellung: Es war die Aufgabe der Studie, die Prävalenz der rechtsventrikulären Dysfunktion (RVD) zu bestimmen, klinische und hämodynamische Korrelate zu identifizieren und die Beziehung zu kardialer Mortalität bei Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) hervorgerufen durch die nicht-ischämische Kardiomyopathie (NICM) einzuschätzen. Methoden: In dieser prospektiv angelegten Studie wurden 423 Patienten mit kardiovaskulärer Magnetresonanztomographie (CMR) untersucht. Zudem wurde bei 100 Patienten zeitnah zur CMR-Untersuchung eine Rechtsherzkatheteruntersuchung durchgeführt. Die kardiale Mortalität wurde als Studienendpunkt definiert. Ergebnisse: Während einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,2 Jahren (IQR: 2,9 bis 7,6) starben 101 (24 %) der Patienten aufgrund eines kardialen Versagens. Es stellte sich heraus, dass die rechtsventrikuläre Ejektionsfraktion (RVEF) ein starker Prädiktor für kardiale Mortalität nach Anpassung an Alter, NYHA-Klasse, systolischen Blutdruck, Herzfrequenz, Natrium und Kreatininserumspiegel, Myokardnarbe und linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ist. Patienten, die im Quintil mit der niedrigsten RVEF waren, hatten ein fast fünffach so hohes kardiales Mortalitätsrisiko im Vergleich zum höchsten Quintil (Hazard Ratio [95%-Konfidenzintervall (CI)]: 4,68 [2,43-9,02]; p<0,0001). Die RVEF hatte eine positive Korrelation zur LVEF (r=0,60; p=<0,0001), und eine umgekehrte Korrelation zum rechten Vorhofdruck (r=−0,32; p=0,001), mittleren pulmonalarteriellen Druck (r=−0,34, p=0,0005), transpulmonalen Gradienten (r=−0,28; p=0,006), aber keine mit dem pulmonalarteriellen Verschlussdruck (r=−0,15; p=0,13). In der multivariablen logistischen Regressionsanalyse des CMR und der klinischen und hämodynamischen Daten waren die LVEF (Odds Ratio [95%-CI]: 0,85 [0,78-0,92], p<0,0001), der transpulmonale Gradient (Odds Ratio [95%-CI]: 1,20 [1,09-1,32], p=0,0003) und der systolische Blutdruck (Odds Ratio [95%-CI]: 0,97 [0,94-0,99], p=0,02) die stärksten Prädiktoren für die RVD. Schlussfolgerungen: Die Untersuchung der RVEF mit CMR liefert wichtige prognostische Informationen unabhängig von etablierten Risikofaktoren bei Herzinsuffizienzpatienten. RVD steht in einer starken Verbindung mit beiden Kenngrößen der intrinsischen myokardialen Kontraktilität und der erhöhten Nachlast durch eine pulmonalvaskuläre Dysfunktion.:Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis 1 Einleitung 1.1 Einführung in die Problemstellung der vorliegenden Arbeit 1.2 Nicht-ischämische Kardiomyopathie 1.3 Die Bedeutung des rechten Ventrikels für die Entwicklung der Herzinsuffizienz 1.4 Magnetresonanztomographie als Untersuchungsmethode 1.4.1 Einführung in die CMR 1.4.2 Allgemeine Grundlagen der MRT 1.4.3 True Fast Imaging with Steady-State Precession (TrueFISP) 1.4.4 Turbo Fast Low-Angle Shot (Turbo-FLASH) 1.5 Rechtsherzkatheter als Standarduntersuchung 1.6 Ziele der Studie 2 Patienten und Methoden 2.1 Patientenpopulation 2.2 Untersuchungsprotokoll MRT 2.2.1 Untersuchungstechnik 2.2.2 Bildanalyse 2.3 Rechtsherzkatheteruntersuchung 2.4 Verlaufsuntersuchung 2.5 Statistische Analyse 3. Ergebnisse 3.1 Basischarakteristika 3.2 Ergebnisse der Nachfolgeuntersuchung 3.3 Zusammenhang zwischen rechtsventrikulärer Dysfunktion und kardialer Mortalität 3.4 Prädiktoren der kardialen Mortalität 3.5 Bestimmungsfaktoren der rechtsventrikulären Dysfunktion 4 Diskussion 4.1 Ergebnisdiskussion 4.2 Grenzen der Studie 4.3 Schlussfolgerungen der Diskussion 4.4 Perspektiven 4.4.1 Kompetenz bei der Patientenbehandlung und Fähigkeiten der Prozedur 4.4.2 Ausblick für die zukünftige Behandlung 5 Zusammenfassung 6 Literaturverzeichnis Abbildungsverzeichnis Tabellenverzeichnis Eidesstattliche Erklärungen Einhaltung der gesetzlichen Regeln Danksagung / Background: Current heart failure (HF) management guidelines place little emphasis on right ventricular (RV) assessment, due to limited available data on determinants of RV function and mechanisms leading to its failure, and relation to outcomes. Objective: To determine the prevalence of RV dysfunction (RVD), identify clinical and hemodynamic correlates, and assess the relation to cardiac mortality in HF with reduced left ventricular ejection fraction (LVEF) from non-ischemic cardiomyopathy (NICM). Methods: This study prospectively examined 423 patients with cardiovascular magnetic resonance (CMR). Right-heart catheterization was performed in 100 patients. The prespecified study endpoint was cardiac mortality. Results: During a median follow-up time of 6.2 years (IQR: 2.9 to 7.6) 101 (24%) patients died of cardiac causes. RVEF was a strong independent predictor of cardiac mortality after adjustment for age, HF functional class, systolic blood pressure, heart rate, serum sodium and creatinine levels, myocardial scar, and LVEF. Patients with the lowest quintile of RVEF had a near five-fold higher cardiac mortality risk compared to the highest quintile (hazard ratio [95% confidence interval (CI)]: 4.68 [2.43-9.02], p<0.0001). RVEF was positively correlated with LVEF (r=0.60, p=<0.0001), and inversely correlated with right atrial pressure (r=−0.32, p=0.001), mean pulmonary artery pressure (r=−0.34, p=0.0005), transpulmonary gradient, (r=−0.28, p=0.006) but not with pulmonary wedge pressure (r=−0.15, p=0.13). In multivariable logistic regression analysis of CMR, clinical, and hemodynamic data, LVEF, transpulmonary gradient, and systolic blood pressure were the strongest predictors of RVD (odds ratio [95% CI]: 0.85 [0.78-0.92], p<0.0001; 1.20 [1.09-1.32], p=0.0003; 0.97 [0.94-0.99], p=0.02, respectively). Conclusion: CMR assessment of RVEF provides important prognostic information independent of established risk factors in HF patients. RVD is strongly associated with both indices of intrinsic myocardial contractility and increased afterload from pulmonary vascular dysfunction.:Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis 1 Einleitung 1.1 Einführung in die Problemstellung der vorliegenden Arbeit 1.2 Nicht-ischämische Kardiomyopathie 1.3 Die Bedeutung des rechten Ventrikels für die Entwicklung der Herzinsuffizienz 1.4 Magnetresonanztomographie als Untersuchungsmethode 1.4.1 Einführung in die CMR 1.4.2 Allgemeine Grundlagen der MRT 1.4.3 True Fast Imaging with Steady-State Precession (TrueFISP) 1.4.4 Turbo Fast Low-Angle Shot (Turbo-FLASH) 1.5 Rechtsherzkatheter als Standarduntersuchung 1.6 Ziele der Studie 2 Patienten und Methoden 2.1 Patientenpopulation 2.2 Untersuchungsprotokoll MRT 2.2.1 Untersuchungstechnik 2.2.2 Bildanalyse 2.3 Rechtsherzkatheteruntersuchung 2.4 Verlaufsuntersuchung 2.5 Statistische Analyse 3. Ergebnisse 3.1 Basischarakteristika 3.2 Ergebnisse der Nachfolgeuntersuchung 3.3 Zusammenhang zwischen rechtsventrikulärer Dysfunktion und kardialer Mortalität 3.4 Prädiktoren der kardialen Mortalität 3.5 Bestimmungsfaktoren der rechtsventrikulären Dysfunktion 4 Diskussion 4.1 Ergebnisdiskussion 4.2 Grenzen der Studie 4.3 Schlussfolgerungen der Diskussion 4.4 Perspektiven 4.4.1 Kompetenz bei der Patientenbehandlung und Fähigkeiten der Prozedur 4.4.2 Ausblick für die zukünftige Behandlung 5 Zusammenfassung 6 Literaturverzeichnis Abbildungsverzeichnis Tabellenverzeichnis Eidesstattliche Erklärungen Einhaltung der gesetzlichen Regeln Danksagung

In der vorliegenden Arbeit wurden zwei Verfahren untersucht, die eine erfolgreiche Protektion vor hepatischer Ischämie/Reperfusionsschädigung versprachen: ischämische Präkonditionierung (IP) und pharmakologische Konditionierung mit Methylprednisolon (MP). Dabei wurde zunächst das Ausmaß der hepatozellulären Schädigung nach warmer Leberischämie durch Abklemmen der blutzuführenden Gefäße im Ligamentum hepatoduodenale (Pringle-Manöver) analysiert, wobei beide Behandlungsstrategien eine vergleichbar starke Gewebsprotektion erzielten. Nach 70%-iger Leberteilresektion mit Pringle-Manöver war jedoch trotz reduzierter Ischämie/Reperfusionsschädigung die Leberregeneration nach IP-Behandlung nachhaltig eingeschränkt. Im Gegensatz dazu waren die regenerativen Vorgänge nach MP-Behandlung nicht schneller, aber doch mit einer vergleichbaren Kinetik zu unbehandelten, ischämischen Kontrollen abgelaufen. Zusammenfassend gilt, daß sowohl IP- als auch MP-Behandlung die Ischämie/Reperfusionsschädigung deutlich reduzieren. Dies hat jedoch keinen positiven Einfluß auf die nachfolgende Regeneration nach Leberteilresektion mit Pringle-Manöver. / The present study analyses two strategies to protect from hepatic ischemia-reperfusion injury: ischemic preconditioning (IP) and pharmacologic administration of methylprednisolone (MP). First, the extent of hepatocellular damage after warm liver ischemia induced by cross clamping of the hepatic vessels in the hepatoduodenal ligament (Pringle manöver) was analysed demonstrating comparable tissue protection by both treatment modalities. After 70% partial hepatectomy including Pringle manöver however, the hepatocellular regerneration was markedly decreased after IP treatment, despite reduced ischemia-reperfusion injury. Moreover, MP treatment did not improve hepatic regeneration since it showed a comparable timing to untreated, ischemic controls. In conclusion, both IP and MP significantly reduced hepatic ischemia-reperfusion injury. However, no beneficial effects on hepatocellular regeneration after partial hepatectomy including pringle manöver were observed.

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