Orientador: Luiz Carlos Zeferino / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-27T23:00:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Silva_LeonardoRobertoda_M.pdf: 1256988 bytes, checksum: f80a4677bb94a6755e6004d6c8021f20 (MD5) Previous issue date: 2015 / Resumo: Introdução: Os carcinomas luminais de mama apresentam resposta variável à quimioterapia neoadjuvante. A identificação precoce das pacientes que se beneficiarão desse tratamento é importante para se evitar tratamento desnecessário e suas decorrentes toxicidades. O objetivo desse estudo é identificar preditores de resposta à quimioterapia neoadjuvante no carcinoma luminal de mama. Metodologia: Nós incluímos pacientes com carcinoma luminal de mama tratadas com quimioterapia pré-operatória em nosso serviço, no anos de 2013 e 2014. Dados demográficos, clínicos e patológicos foram coletados. Análises de imunoistoquímica para receptores de estrogênio e progesterona, HER2 e Ki67 foram realizadas em amostras obtidas antes do tratamento. A quimioterapia foi composta por esquema baseado em antraciclinas e taxanos. Resposta patológica completa (RPC) foi definida como ausência de doença invasora nas peças cirúrgicas da mama e da axila. Resultados: Foram incluídas cento e vinte pacientes, totalizando 131 tumores. As taxas de RPC foram de 6,11% na amostra geral, 5,26% para tumores luminais B-like (HER2-negativos) e 12,9% para luminais B-like (HER2-positivos). Nenhum preditor independente de RPC foi identificado. Cinquenta e dois tumores (39,7%) apresentaram resposta clínica completa, e grau histológico III (OR=9,05; IC95% 1,07-7,98; p=0,04), status pré-menopausal (OR=9,05; IC95% 2,01-40,87; p=0,004), e índice de Ki67 ? 20% (OR=2,71; IC95% 1,04-6,99; p=0,04) foram preditores independentes desse desfecho. A análise da curva ROC mostrou que o índice de Ki67 pré-tratamento tem baixo desempenho na identificação de pacientes que apresentarão resposta clínica completa (área sob a curva=0,660; IC95% 0,563-0,758). Pacientes com resposta clínica completa apresentaram maior chance de serem submetidas a cirurgia conservadora. Conclusões: A taxa de RPC é baixa entre os carcinomas luminais de mama submetidos a quimioterapia neoadjuvante. No entanto, parâmetros clinico-patológicos podem ajudar a identificar pacientes que apresentarão resposta clínica completa / Abstract: Purpose: Luminal breast cancers show a variable response to neoadjuvant chemotherapy. The early determination of those patients who will benefit from this treatment is important to avoid overtreatment and the resulting toxicity. The purpose of this study is to identify predictors of response to neoadjuvant chemotherapy in luminal breast cancer. Methods: We included patients with luminal breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy at the institution in 2013 and 2014. Demographic, clinical, and pathological data were collected. Immunohistochemistry analyses of estrogen and progesteron receptors, HER2 and Ki67 were conducted in samples obtained before treatment. Chemotherapy consisted in anthracycline/taxane-based scheme. Pathologic complete response was defined as the absence of invasive disease in the breast and axilla surgical specimens. Results: One hundred and twenty patients, totaling 131 tumors were included. Pathologic complete response rates were 6.11% in the overall sample, 5.26% for luminal B-like (HER2-negative) tumors and 12.9% for luminal B-like (HER2-positive) tumors. None independent predictor of pathologic complete response was identified. Fifty-two tumors (39,7%) showed complete clinical response, and histologic grade III (OR=2.92; 95% CI 1.07-7.98; p = 0.04), premenopausal status (OR=9.05, 95% CI 2.01-40.87; p = 0.004), Ki67 index ? 20% (OR=2.71, 95% CI 1.04 to 6,99; p = 0.04) were independent predictors for this outcome. ROC curve analysis showed that Ki67 index has a poor performance in identifying patients who will present complete clinical response (area under the curve=0.660, 95% CI 0.563-0.758). Patients with complete clinical response were more likely to be submitted to conservative surgery. Conclusions: Pathologic complete response rate is low among luminal tumors undergoing neoadjuvant chemotherapy. However, clinicopathological parameters can help identify patients who will present complete clinical response / Mestrado / Oncologia Ginecológica e Mamária / Mestre em Ciências da Saúde

Künstliche Intelligenz (KI) verändert die Arbeitswelt und führt zu einer dynamischen Neugestaltung der Arbeitsteilung zwischen Mensch und Technik in Unternehmen. Dies betrifft nicht zuletzt auch den Bereich der Führung. KI-Systeme können Führungskräfte bei der Ausübung ihrer Aufgaben unterstützen, etwa indem sie vor allem administrative Koordinations- und Kontrollaufgaben und -entscheidungen übernehmen. Dadurch bleibt den Führungskräften mehr Zeit, sich der Personalführung oder Innovationsprozessen zu widmen. Führungskräfte nehmen künftig eine zentrale Rolle ein, den KI-Transformationsprozess erfolgreich mitzugestalten und dabei im Rahmen ihrer Fürsorgepflichten besonders auf die menschengerechte Gestaltung der KI-Systeme mit den und für die Beschäftigten hinzuwirken. Expertinnen und Experten der Arbeitsgruppe Arbeit/Qualifikation und Mensch-Maschine-Interaktion der Plattform Lernende Systeme wollen mit diesem Whitepaper aufzeigen, welche neuen Möglichkeiten und Chancen, aber auch welche Herausforderungen durch den Einsatz von KI-Systemen in Führungsaufgaben entstehen können. Dazu skizzieren sie zunächst die Herausforderungen, mit denen Führungskräfte schon heute durch digitale Technologien konfrontiert sind (Kapitel 2). Darauf aufbauend wird dargelegt, welche spezifischen Auswirkungen der Einsatz von Lernenden Systemen auf unterschiedliche Führungsaufgaben haben kann, die anhand von vier Aufgabenclustern vorgestellt werden: Strategische Führung, Organisationale Führung, Personalführung und Selbstführung (Kapitel 3). Entlang dieser Systematik wird aufgezeigt, welche Beiträge Lernende Systeme dabei als „unterstützender Akteur“ leisten können. Führung unterliegt einem Wandel. Bedingt durch den digitalen, strategischen Transformationsprozess in Unternehmen werden traditionelle, hierarchische Führungsmodelle sukzessive durch kooperative, netzwerkdynamische und werteorientierte Führungsstile abgelöst. Dies verändert zunehmend die Rolle der Führungskraft hin zu einem vermittelnden ,Übersetzer‘, Vorbild und Coach und verlangt nach einem stärkeren partizipativen Führungsstil (Kapitel 2). Lernende Systeme in der Arbeitswelt werden nicht nur die Rolle von Führungskräften weiter verändern, sondern zunehmend auch deren Aufgaben. Als technologisches Hilfsmittel unterstützen sie bei Aufgaben, die eine hohe Strukturierung und Regelmäßigkeiten aufweisen, sodass mehr Zeit für strategische Aufgaben und Entwicklungen oder mitarbeiterbezogene Führung bleibt. Eigenständig lernende (KI-)Systeme kommen zudem neben der Führungsperson als weiterer unterstützender und möglichst entlastender ,Akteur‘ zum Führungsprozess hinzu. Mit dem Einsatz von Lernenden Systemen bekommen zentrale Werte wie Datenschutz, Transparenz oder Fairness in der Führung für die Beschäftigten eine neue Bedeutung: Daher darf es nicht verwundern, wenn die Einführung von KI in der Führung zunächst von Skepsis begleitet wird. Entscheidend wird es deshalb sein, das Vertrauen und die Akzeptanz der Beschäftigten sowohl in die Technologie als auch in die eigene Führung für eine gelingende Zusammenarbeit zu fördern. Dies setzt eine frühzeitige Einbindung der Beschäftigten sowie der Interessensvertretungen in Planung und Gestaltung der KI-Systeme voraus: Für ein gelingendes KI-Change-Management in Unternehmen wird eine passende Führungs- und Unternehmenskultur notwendig sein, die auf Partizipation, Offenheit und Transparenz beruht. KI und Führung lassen sich gut ergänzen und können für eine moderne, menschenzentrierte Führung einen wichtigen Beitrag leisten. Dafür sind notwendige Rahmenbedingungen (in den Unternehmen) zu schaffen, damit das volle Potenzial der KI-Systeme auch für Führungskräfte nutzbar werden kann. Welche effektiven Maßnahmen dabei helfen, KI-Systeme für Führungsaufgaben einzusetzen, formulieren die Autorinnen und Autoren in passenden Gestaltungsoptionen (Kapitel 4). Zu diesen Gestaltungsoptionen zählen unter anderem eine menschenzentrierte Aufgabenzuteilung zwischen KI und Beschäftigten durch die Führungskräfte, das Aufbauen von notwendigen KI-Kompetenzen der Mitarbeitenden oder das Vorleben einer Feedbackkultur, die die Perspektiven der Beschäftigten und ihrer Interessensvertretungen offen einbindet.

Machine learning methods have been used very successfully for quite some time to recognize patterns, model correlations and generate hypotheses. However, the possibilities for weighing and evaluating the resulting models and hypotheses, and the search for alternatives and contradictions are still predominantly reserved for humans. For this purpose, the novel concept of constructivist machine learning (conML) formalizes limitations of model validity and employs constructivist learning theory to enable doubting of new and existing models with the possibility of integrating, discarding, combining, and abstracting knowledge. The present work identifies issues that impede the systems capability to abstract knowledge from generated models for tasks that lie in the domain of procedural knowledge, and proposes and implements identified solutions. To this end, the conML framework has been reimplemented in the Julia programming language and subsequently been extended. Using a synthetic dataset of impedance spectra of modeled epithelia that has previously been analyzed with an existing implementation of conML, existing and new implementations are tested for consistency and proposed algorithmic changes are evaluated with respect to changes in model generation and abstraction ability when exploring unknown data. Recommendations for specific settings and suggestions for further research are derived from the results. In terms of performance, flexibility and extensibility, the new implementation of conML in Julia provides a good starting point for further research and application of the system.:Contents Abstract . . . . . III Zusammenfassung . . . . . IV Danksagung . . . . . V Selbstständigkeitserklärung . . . . . V 1. Introduction 1.1. Research Questions . . . . . 2 2. Related Work 2.1. Hybrid AI Systems . . . . . 5 2.2. Constructivist Machine Learning (conML) . . . . . 6 2.3. Implemented Methods . . . . . 9 2.3.1. Unsupervised Machine Learning . . . . . 9 2.3.2. Supervised Machine Learning . . . . . 11 2.3.3. Supervised Feature Selection . . . . . 13 2.3.4. Unsupervised Feature Selection . . . . . 17 3. Methods and Implementation 3.1. Notable Algorithmic Changes . . . . . 19 3.1.1. Rescaling of Target Values . . . . . 19 3.1.2. ExtendedWinner Selection . . . . . 21 3.2. Package Structure . . . . . 23 3.3. Interfaces and Implementation of Specific Methods . . . . . 29 3.4. Datasets . . . . . 41 4. Results 4.1. Validation Against the conML Prototype . . . . . 43 4.2. Change in Abstraction Capability . . . . . 49 4.2.1. Influence of Target Scaling . . . . . 49 4.2.2. Influence of the Parameter kappa_p . . . . . 55 4.2.3. Influence of the Winner Selection Procedure . . . . . 61 5. Discussion 5.1. Reproduction Results . . . . . 67 5.2. Rescaling of Constructed Targets . . . . . 69 5.3. kappa_p and the Selection of Winner Models . . . . . 71 6. Conclusions 6.1. Contributions of this Work . . . . . 77 6.2. Future Work . . . . . 78 A. Julia Language Reference . . . . . 81 B. Additional Code Listings . . . . . 91 C. Available Parameters . . . . . 99 C.1. Block Processing . . . . . 105 D. Configurations Reference . . . . . 107 D.1. Unsupervised Methods . . . . . 107 D.2. Supervised Methods . . . . . 108 D.3. Feature Selection . . . . . 109 D.4. Winner Selection . . . . . 110 D.5. General Settings . . . . . 110 E. Supplemental Figures . . . . . 113 E.1. Replacing MAPE with RMSE for Z-Transform Target Scaling . . . . . 113 E.2. Combining Target Rescaling, Winner Selection and High kappa_p . . . . . 119 Bibliography . . . . . 123 List of Figures . . . . . 129 List of Listings . . . . . 133 List of Tables . . . . . 135 / Maschinelle Lernverfahren werden seit geraumer Zeit sehr erfolgreich zum Erkennen von Mustern, Abbilden von Zusammenhängen und Generieren von Hypothesen eingesetzt. Die Möglichkeiten zum Abwägen und Bewerten der entstandenen Modelle und Hypothesen, und die Suche nach Alternativen und Widersprüchen sind jedoch noch überwiegend dem Menschen vorbehalten. Das neuartige Konzept des konstruktivistischen maschinellen Lernens (conML) formalisiert dazu die Grenzen der Gültigkeit von Modellen und ermöglicht mittels konstruktivistischer Lerntheorie ein Zweifeln über neue und bestehende Modelle mit der Möglichkeit zum Integrieren, Verwerfen, Kombinieren und Abstrahieren von Wissen. Die vorliegende Arbeit identifiziert Probleme, die die Abstraktionsfähigkeit des Systems bei Aufgabenstellungen in der Prozeduralen Wissensdomäne einschränken, bietet Lösungsvorschläge und beschreibt deren Umsetzung. Das algorithmische Framework conML ist dazu in der Programmiersprache Julia reimplementiert und anschließend erweitert worden. Anhand eines synthetischen Datensatzes von Impedanzspektren modellierter Epithelien, der bereits mit einem Prototypen des conML Systems analysiert worden ist, werden bestehende und neue Implementierung auf Konsistenz geprüft und die vorgeschlagenen algorithmischen Änderungen im Hinblick auf Veränderungen beim Erzeugen von Modellen und der Abstraktionsfähigkeit bei der Exploration unbekannter Daten untersucht. Aus den Ergebnissen werden Empfehlungen zu konkreten Einstellungen sowie Vorschläge für weitere Untersuchungen abgeleitet. Die neue Implementierung von conML in Julia bietet im Hinblick auf Performanz, Flexibilität und Erweiterbarkeit einen guten Ausgangspunkt für weitere Forschung und Anwendung des Systems.:Contents Abstract . . . . . III Zusammenfassung . . . . . IV Danksagung . . . . . V Selbstständigkeitserklärung . . . . . V 1. Introduction 1.1. Research Questions . . . . . 2 2. Related Work 2.1. Hybrid AI Systems . . . . . 5 2.2. Constructivist Machine Learning (conML) . . . . . 6 2.3. Implemented Methods . . . . . 9 2.3.1. Unsupervised Machine Learning . . . . . 9 2.3.2. Supervised Machine Learning . . . . . 11 2.3.3. Supervised Feature Selection . . . . . 13 2.3.4. Unsupervised Feature Selection . . . . . 17 3. Methods and Implementation 3.1. Notable Algorithmic Changes . . . . . 19 3.1.1. Rescaling of Target Values . . . . . 19 3.1.2. ExtendedWinner Selection . . . . . 21 3.2. Package Structure . . . . . 23 3.3. Interfaces and Implementation of Specific Methods . . . . . 29 3.4. Datasets . . . . . 41 4. Results 4.1. Validation Against the conML Prototype . . . . . 43 4.2. Change in Abstraction Capability . . . . . 49 4.2.1. Influence of Target Scaling . . . . . 49 4.2.2. Influence of the Parameter kappa_p . . . . . 55 4.2.3. Influence of the Winner Selection Procedure . . . . . 61 5. Discussion 5.1. Reproduction Results . . . . . 67 5.2. Rescaling of Constructed Targets . . . . . 69 5.3. kappa_p and the Selection of Winner Models . . . . . 71 6. Conclusions 6.1. Contributions of this Work . . . . . 77 6.2. Future Work . . . . . 78 A. Julia Language Reference . . . . . 81 B. Additional Code Listings . . . . . 91 C. Available Parameters . . . . . 99 C.1. Block Processing . . . . . 105 D. Configurations Reference . . . . . 107 D.1. Unsupervised Methods . . . . . 107 D.2. Supervised Methods . . . . . 108 D.3. Feature Selection . . . . . 109 D.4. Winner Selection . . . . . 110 D.5. General Settings . . . . . 110 E. Supplemental Figures . . . . . 113 E.1. Replacing MAPE with RMSE for Z-Transform Target Scaling . . . . . 113 E.2. Combining Target Rescaling, Winner Selection and High kappa_p . . . . . 119 Bibliography . . . . . 123 List of Figures . . . . . 129 List of Listings . . . . . 133 List of Tables . . . . . 135

Spinale Meningeome machen ca. 30% von allen intradural-extramedullären Läsionen aus. Die Literatur, die sich mit spinalen Meningeomen beschäftigt hat, ist rar. Bisher ist nur wenig über das molekulare Profil von spinalen Meningeomen und seine klinischen Auswirkungen bekannt. Fragestellung: 1. Was sind die Prädilektionsstellen für spinale Meningeome und korrelieren diese mit dem postoperativen neurologischen Status? 2. Was sind die Risikofaktoren für die Entstehung eines Tumorrezidivs? 3. Welche Faktoren minimieren die Wahrscheinlichkeit einer vollständigen Resektion der spinalen Meningeome? 4. Lassen sich Meningeome anhand ihres molekularen Profils klassifizieren? Material und Methoden: Diese retrospektive Arbeit befasste sich mit Patienten, welche an einem spinalen Meningeom im Zeitraum von 1993 bis 2020 in der Klinik für Neurochirurgie am Universitätsklinikum „Carl Gustav Carus“ operiert wurden. Dabei wurde besonderes Augenmerk auf die klinischen und genomischen Merkmale der spinalen Meningeome gelegt. Insgesamt wurden 101 Patienten mit 104 spinalen Meningeomen in diese Untersuchung eingeschlossen. Deren Krankenakten systematisch erfasst und statistisch ausgewertet wurden. Klinisch, bildmorphologische sowie histopathologische Daten wurden analysiert. Des Weiteren wurden klinische Parameter mit Sequenzierungsergebnissen in einer gut charakterisierten Kohorte von 47 Patienten korreliert. Ergebnisse: Das mediane Alter aller Patienten in dieser Arbeit betrug 69 Jahre. Die Mehrheit der Tumore in dieser Studie war in der Brustwirbelsäule lokalisiert (56,7%). Die häufigsten neurologischen Symptome waren sensomotorische Defizite und Gangstörungen. Meningeome der BWS gingen am häufigsten mit präoperativen neurologischen Defiziten einher (p=0,005). Lediglich bei einem Patienten (0,9 %) wurde eine permanente, chirurgisch-bedingte, neurologische Verschlechterung beobachtet. Es ließ sich feststellen, dass Foramen magnum-Meningeome im Vergleich mit Meningeomen anderer Lokalisationen am häufigsten mit postoperativen neurologischen Defiziten assoziiert waren (p=0,01). Insgesamt konnte eine Verbesserung des funktionellen Outcomes durch die chirurgische Intervention gezeigt werden (67 von 104, p=0,00001). Damit profitieren die Patienten von einer Operation. Unabhängig vom präoperativen Status ist postoperativ mit einer Verbesserung des Outcomes zu rechnen. Es ließ sich in dieser Arbeit kein Einfluss von Resektionsgrad, histologischen Grad und Subtyp sowie Lokalisation des Tumors auf das Rezidiv nachweisen. Ein Ki-67-Index > 5% hat sich in dieser Untersuchung als einziger Prädiktor für ein Rezidiv spinaler Meningeome bewährt (p=0,0436). Die molekulare Untersuchung von 47 Patienten mit verfügbarem Material zeigt, dass AKT1-Mutationen ein häufiges genomisches Ereignis bei spinalen Meningeomen darstellen. Die Mehrzahl der AKT1-mutierten Meningeome trat bei männlichen Patienten auf (p=0,0175), war in der Halswirbelsäule, ventral des Rückenmarks lokalisiert (p=0,0304 bzw. p=0,0044) und wies eine meningotheliale Histologie auf (p=0,0339). Bezüglich der NF2-mutierten spinalen Meningeome konnte gezeigt werden, dass diese vor allem in der Brustwirbelsäule lokalisiert sind. Sie waren alle AKT1-Wildtyp-Meningeome und traten ausschließlich bei weiblichen Patienten auf. Ein bisher nicht beschriebenes Merkmal ist, dass alle verkalkten Meningeome in unserer Kohorte eine NF2-Mutation aber keine AKT1-Mutation aufwiesen (p=0,0061). Diese Ergebnisse zeigen abermals eine starke Korrelation zwischen den klinischen und genomischen Parametern spinaler Meningeome. Schlussfolgerung: Die Prognose der Patienten mit spinalen Meningeomen nach vollständiger Resektion ist sehr gut. Die Resektion spinaler Meningeome geht mit niedrigen Komplikationsraten sowie einem guten langfristigen funktionellen Ergebnis einher. Diese Studie verbessert unser Verständnis der Pathobiologie spinaler Meningeome und kann das Design klinischer Studien optimieren. Darüber hinaus kann die ungünstige Lokalisation und Konsistenz häufig die vollständige Resektion behindern, was bei einigen Autoren als ein unabhängiger Risikofaktor für ein Tumorrezidiv gilt. Angesichts dieser chirurgischen Herausforderungen könnte die Aufnahme betroffener Patienten in Studien, in denen die Wirksamkeit von AKT-Inhibitoren (z.B. Afuresertib, ClinicalTrials.gov NCT02523014) untersucht wird, sinnvoll sein. Ein solcher Ansatz erfordert das Screening spinaler Meningeomen auf AKT1-Mutationen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass ein Großteil spinaler Meningeome eine AKT1-Mutation und eine weitere, noch größere Gruppe, eine NF2-Mutation aufweisen und daher möglicherweise einer zielgerichteten Therapie zugänglich sind. Weitere Studien sind erforderlich, um den Einfluss relevanter Mutationen auf das Rezidivverhalten zu untersuchen und Meningeompatienten zu identifizieren, die den größtmöglichen Nutzen aus gezielten Therapiestrategien ziehen können.:INHALTSVERZEICHNIS III 1 EINLEITUNG 9 1.1 Definition 9 1.2 Epidemiologie 9 1.3 Lokalisation und Ursprung 9 1.4 Ätiologie 11 1.5 Klinisches Erscheinungsbild 11 1.6 Bildgebung 13 1.7 Klassifizierung und Subtypen 14 1.7.1 WHO-Grad 1 15 1.7.2 WHO-Grad 2 15 1.7.3 WHO-Grad 3 16 1.8 Meningeomwachstum und -rezidiv 16 1.9 Therapie spinaler Meningeome 17 1.9.1 Chirurgische Therapie 17 1.9.2 Radiotherapie 18 1.9.3 Chemotherapie 18 1.10 Verlaufskontrolle 18 1.11 Molekulare Alterationen in Meningeomen 19 1.11.1 NF2-Mutation 20 1.11.2 AKT1E17K-Mutation 20 2 ZIELSETZUNG UND BEDEUTUNG DER STUDIE 22 3 METHODIK 23 3.1 Studientyp 23 3.2 Patientenpopulation und Gewebeproben 23 3.3 Diagnostik und Klassifizierung 23 3.4 Prä- und postoperativer klinischer Zustand 24 3.5 Operation 24 3.6 Nachsorge 25 3.7 Neuropathologische Untersuchung 25 3.8 DNA-Sequenzierung und molekulare Charakterisierung 25 3.9 Statistische Analyse 27 4 ERGEBNISSE 28 4.1 Beschreibung der Patientenkohorte 28 4.2 Demographische Daten 28 4.2.1 Geschlechtsverteilung 28 4.2.2 Patientenzahl / Alter 29 4.2.3 Nebenerkrankungen 30 4.3 Bildgebung 32 4.4 Tumorlokalisation 33 4.4.1 Lokalisation nach Wirbelsäulenabschnitten 33 4.4.2 Lokalisation in Bezug auf das Myelon 34 4.4.3 Lokalisation in Bezug auf die Dura 34 4.5 Beispiele von spinalen Meningeomen 34 4.5.1 Fall 1 35 4.5.2 Fall 2 36 4.5.3 Fall 3 37 4.6 Chirurgische Therapie 37 4.6.1 Zugangsarten 38 4.6.2 Resektionsgrad 39 4.7 Histologie 39 4.8 Perioperative Komplikationen und Mortalität 40 4.9 Prä- und postoperativer neurologischer Zustand 41 4.9.1 Klinischer Zustand in Korrelation mit der Lokalisation des Meningeoms 43 4.10 Follow-up 49 4.10.1 Einfluss der Meningeomlokalisation auf das progressionsfreie Überleben (PFS) 51 4.10.2 Einfluss der Operationsradikalität und der Histologie auf die Rezidivrate 53 4.10.3 Einfluss des Proliferationsindex Ki-67 auf das Rezidiv 56 4.11 AKT1-Mutation 60 4.12 NF2-Mutation 62 5 DISKUSSION 65 5.1 Klinische Analyse 65 5.2 Molekulare Analyse 72 6 ZUSAMMENFASSUNG 76 7 SUMMARY 79 8 LITERATURVERZEICHNIS 81 9 DANKSAGUNG 91 / Spinal meningiomas account for approximately 30% of all intradural extramedullary lesions. The literature dealing with spinal meningiomas is scarce. Little is known about the molecular profile of spinal meningiomas and its clinical implications. This retrospective study describes the clinical and genomic characteristics of patients with spinal meningioma. Particular attention was given to the clinical and genomic characteristics of spinal meningiomas. Question: 1. What are the predilection sites for spinal meningiomas and how do they correlate with the postoperative neurological status? 2. What are the risk factors for tumor recurrence? 3. What factors minimize the likelihood of complete resection of spinal meningiomas? 4. Can NF2 and AKT1 mutant meningiomas be distinguished from each other on the basis of clinical or histological features? Material and Methods: A total of 101 patients with 104 spinal meningiomas, who underwent surgery in the period from 1993 to 2020 in the Department of Neurosurgery at the University Hospital 'Carl Gustav Carus' were included in this study. Their medical records were systematically reviewed and statistically evaluated. Clinical, image morphological and histopathological data were analyzed. Furthermore, clinical parameters were correlated with sequencing results in a well-characterized cohort of 47 patients. Results: The median age of all patients in this work was 69 years. The majority of tumors in this study were located in the thoracic spine (56.7%). The most common preoperative neurological symptoms were sensorimotor deficits and gait disturbances. Meningiomas of the thoracic spine were most frequently associated with preoperative neurological deficits (p=0.005). Consequently, permanent surgery-related neurological deterioration was rarely observed in this series (0.9% of cases), while surgical intervention significantly improved patients’ functional outcome (67 out of 104 patients p=0.00001). Regardless of the preoperative status, an outcome improvement can be expected postoperatively. In this work, neither the degree of resection, nor the histological degree or tumor localization influenced tumor recurrence, while a Ki-67 index of > 5% was the only predictor for recurrence in spinal meningiomas (p=0.0436). Furthermore, we correlated clinical parameters with the molecular status in a subset of 47 patients. Herein we show that AKT1 mutations are a common genomic event in spinal meningiomas (21.2%). The majority of AKT1-mutated meningiomas occurred in male patients (p=0.0175), were located in the cervical spine and anterior to the spinal cord (p=0.0304 and p=0.0044, respectively), and had meningothelial histology (p=0.0339). In contrast, NF2-mutated spinal meningioma were all located in the thoracic spine and occurred only in female patients. Moreover, all calcified meningiomas were NF2-mutant (p=0.0061). Our results show a significant correlation between the AKT1/NF2 mutation status with the histological subtype and the meningioma localization. Conclusion: The prognosis of a spinal meningioma patients treated with complete resection is very good, with low complication rates and a good long-term functional outcome. This study improves our understanding of the pathobiology of spinal meningiomas and may optimize designing clinical trials. In addition, the unfavorable location and consistency can often impede complete resection, which some authors consider to be an independent risk factor for tumor recurrence. Given these surgical challenges, enrolling affected patients in trials evaluating the efficacy of AKT inhibitors (e.g. afuresertib, ClinicalTrials.gov NCT02523014) of clinical interest. Such an approach requires the screening of spinal meningiomas for AKT1 and NF2 mutations. Taken together, we have identified two predominant molecular subgroups in WHO-grade 1 SM, characterized by AKT1 and NF2 mutations. Both mutations are mutually exclusive and are associated with distinct patient characteristics and tumor features. AKT1-mutant meningiomas originate in the cervical spine ventrally to the spinal cord, are almost exclusively associated with meningothelial histology and exhibit no calcifications on imaging. In contrast, NF2-mutant meningiomas show strong female gender predominance, arise with a wider anatomic distribution, although most frequently in the thoracic spine dorsally to the spinal cord, and can be calcified while displaying variable histologic subtypes. Further studies are needed to investigate the impact of relevant mutations on recurrence and to identify patients who can derive maximum benefit from targeted therapy strategies.:INHALTSVERZEICHNIS III 1 EINLEITUNG 9 1.1 Definition 9 1.2 Epidemiologie 9 1.3 Lokalisation und Ursprung 9 1.4 Ätiologie 11 1.5 Klinisches Erscheinungsbild 11 1.6 Bildgebung 13 1.7 Klassifizierung und Subtypen 14 1.7.1 WHO-Grad 1 15 1.7.2 WHO-Grad 2 15 1.7.3 WHO-Grad 3 16 1.8 Meningeomwachstum und -rezidiv 16 1.9 Therapie spinaler Meningeome 17 1.9.1 Chirurgische Therapie 17 1.9.2 Radiotherapie 18 1.9.3 Chemotherapie 18 1.10 Verlaufskontrolle 18 1.11 Molekulare Alterationen in Meningeomen 19 1.11.1 NF2-Mutation 20 1.11.2 AKT1E17K-Mutation 20 2 ZIELSETZUNG UND BEDEUTUNG DER STUDIE 22 3 METHODIK 23 3.1 Studientyp 23 3.2 Patientenpopulation und Gewebeproben 23 3.3 Diagnostik und Klassifizierung 23 3.4 Prä- und postoperativer klinischer Zustand 24 3.5 Operation 24 3.6 Nachsorge 25 3.7 Neuropathologische Untersuchung 25 3.8 DNA-Sequenzierung und molekulare Charakterisierung 25 3.9 Statistische Analyse 27 4 ERGEBNISSE 28 4.1 Beschreibung der Patientenkohorte 28 4.2 Demographische Daten 28 4.2.1 Geschlechtsverteilung 28 4.2.2 Patientenzahl / Alter 29 4.2.3 Nebenerkrankungen 30 4.3 Bildgebung 32 4.4 Tumorlokalisation 33 4.4.1 Lokalisation nach Wirbelsäulenabschnitten 33 4.4.2 Lokalisation in Bezug auf das Myelon 34 4.4.3 Lokalisation in Bezug auf die Dura 34 4.5 Beispiele von spinalen Meningeomen 34 4.5.1 Fall 1 35 4.5.2 Fall 2 36 4.5.3 Fall 3 37 4.6 Chirurgische Therapie 37 4.6.1 Zugangsarten 38 4.6.2 Resektionsgrad 39 4.7 Histologie 39 4.8 Perioperative Komplikationen und Mortalität 40 4.9 Prä- und postoperativer neurologischer Zustand 41 4.9.1 Klinischer Zustand in Korrelation mit der Lokalisation des Meningeoms 43 4.10 Follow-up 49 4.10.1 Einfluss der Meningeomlokalisation auf das progressionsfreie Überleben (PFS) 51 4.10.2 Einfluss der Operationsradikalität und der Histologie auf die Rezidivrate 53 4.10.3 Einfluss des Proliferationsindex Ki-67 auf das Rezidiv 56 4.11 AKT1-Mutation 60 4.12 NF2-Mutation 62 5 DISKUSSION 65 5.1 Klinische Analyse 65 5.2 Molekulare Analyse 72 6 ZUSAMMENFASSUNG 76 7 SUMMARY 79 8 LITERATURVERZEICHNIS 81 9 DANKSAGUNG 91

BACKGROUND:In breast cancer endocrine therapy, post-therapy Ki-67 assay of biopsy material predicts recurrence-free survival but is invasive and prone to sampling error. 18F]Fluorodeoxyglucose (FDG) positron emission tomography (PET) has shown an early agonist or 'flare' response to tamoxifen and estradiol, but has not been tested in response to estrogen-lowering aromatase inhibitors (AIs). We hypothesized that decreased agonistic response to AIs would result in early FDG uptake decline. We also measured early response to trastuzumab (T), another targeted agent for breast cancer with differing mechanisms of action. Our study was designed to test for an early decline in FDG uptake in response to AI or T and to examine association with Ki-67 measures of early response.METHODS:Patients with any stage of newly diagnosed or recurrent breast cancer were eligible and enrolled prior to initiation (or resumption) of AI or T therapy. FDG PET and tissue biopsy were planned before and after 2 weeks of AI or T therapy, with pretreatment archival tissue permitted. Cutoffs of greater than or equal to]20% decline in standardized uptake value (SUV) as FDG PET early response and less than or equal to]5% post-treatment expression as Ki-67 early response were defined prior to analysis.RESULTS:Forty-two patients enrolled, and 40 (28 AI, 12 T) completed serial FDG-PET imaging. Twenty-two patients (17 AI, 5 T) had newly diagnosed disease, and 23 (14 AI, 9 T) had metastatic disease (5 newly diagnosed). Post-treatment biopsy was performed in 25 patients (63%) and was either refused or not feasible in 15. Post-treatment biopsy yielded tumor in only 17/25 cases (14 AI, 3 T). Eleven of 14 AI patients with post-therapy tissue showed FDG PET early response, and there was 100% concordance of PET and post-therapy Ki-67 early response. For the T group, 6/12 showed an FDG PET early response, including 2/3 patients with post-therapy biopsy, all with Ki-67 >5%.CONCLUSIONS:Substantial changes in FDG PET SUV occurred over 2 weeks of AI therapy and were associated with low post-therapy proliferation. SUV decline was seen in response to T, but few tissue samples were available to test association with Ki-67. Our results support further investigation of FDG PET as a biomarker for early response to AI therapy.

This thesis looks at the media event of Kahani Hamare Mahabharat Ki (Our Story of the Mahabharat), a serialized, televised version of the ancient Indian epic Mahabharata which ran on prime-time Indian television from July to November 2008. The show was created and produced by Balaji Telefilms and Ekta Kapoor, well known throughout Asia for extremely successful prime-time soap-operas which have come to be representative of the genre in India. Kahani Hamare Mahabharat Ki was canceled quite early in its run (it was intended to air for upwards of three years) due to low ratings and intense viewer criticism of the program. The bulk of the criticism compared it unfavorably to an earlier version aired by B.R. Chopra and his team in 1988-90, which is to this day remembered as one of the most watched events in Indian television history, and is still widely seen as a largely “successful” visual translation of the story to television. This thesis analyses the dimensions of Kahani Hamare Mahabharat Ki’s promises to offer something both “old and new” to the Indian public, its internal structure, the influences upon its creation, its failure, the nature of the criticism against it, and how it sparked a large public debate about how “authenticity” and “tradition” are currently being conceptualized by modern popular media in India. The thesis takes data and evidence from a variety of scholarly, print, online, and ethnographic sources to demonstrate that Kahani Hamare Mahabharat Ki’s failure was much more complex than the case of its being simply a “bad” show; rather it reveals that to many, Chopra’s earlier version has become in some ways monolithic, containing an essential “rightness” that speaks to broader concerns about the current state of India’s cultural and religious heritage as refracted through the lens of modern media. This thesis examines Kahani Hamare Mahabharat Ki as one unique occurrence within a much broader field of mythological/devotional programming currently available in India, and points to the need for a larger scholarly study of this phenomenon. / text

Dans un premier temps, nous avons réalisé des revues systématiques de la littérature avec méta-analyses des données de survie. Ceci nous a conduits à sélectionner 4 marqueurs de mauvais pronostic pour la survie des CBNPC: le récepteur au facteur de croissance épidermique (EGF-R), un autre récepteur de cette famille (c-erbB-2) ainsi que deux autres facteurs potentiellement témoins de leur activité, Ki-67 (impliqué dans la prolifération) et le nombre des micro-vaisseaux (témoins de la néoangiogenèse). Dans une deuxième phase, nous avons étudié au laboratoire diverses questions sur des tumeurs bronchiques invasives. Premièrement, nous avons investigué le mécanisme de surexpression d’EGF-R et de c-erbB-2 et évalué si des anomalies génétiques pouvaient prédire cette surexpression, en recourant à des techniques d’immunohistochimie et de FISH. Ceci nous a permis d’observer que, si la majorité des CBNPC réséqués présentent des anomalies génétiques d’EGF-R et/ou de c-erbB-2, une amplification de ces gènes n’est présente que dans une minorité d’entre eux et n’est pas strictement corrélée à l’expression protéique. D’autre part, la survie de ces patients exprimant ou ayant une anomalie génique d’EGF-R et/ou c-erbB-2 est plus courte sans atteindre le seuil de signification statistique. Deuxièmement, nous avons recherché sur des tumeurs opérées d’éventuels liens entre les expressions d’EGF-R, de c-erbB-2 et de Ki-67. Aucune corrélation n’a été mise en évidence entre l’expression de ces 3 facteurs. Par contre, chez ces patients, l’expression de Ki-67 dans la tumeur s’est avérée être un facteur de mauvais pronostic pour la survie. Troisièmement, nous avons voulu savoir si un de ces marqueurs (EGF-R) présentait une valeur pronostique dans un groupe plus restreint de tumeurs plus avancées, les CBNPC de stade III. Pour mener cette recherche sur des biopsies, nous avons d’abord démontré que l’évaluation des marqueurs biologiques (EGF-R, c-erbB-2 et Ki-67) sur biopsie ne différait pas de celle réalisée sur des tumeurs réséquées. Comme les résultats étaient équivalents, nous avons pu étudier EGF-R sur les biopsies de CBNPC au stade III et montrer qu’EGF-R n’était pas un facteur pronostique pour la survie dans ce groupe assez homogène de tumeurs avancées. Dans la dernière phase, nous avons étudié des lésions représentatives des différents stades prénéoplasiques et néoplasiques précoces radiooccultes. Ces lésions ont été prélevées lors d’examens endoscopiques de photodétection. EGF-R, c-erbB-2, Ki-67 et le nombre des micro-vaisseaux ont été étudiés par immunohistochimie dans ces différents stades de lésions prénéoplasiques et néoplasiques précoces. Nous avons observé qu’EGF-R et Ki-67 sont statistiquement plus exprimés dans les dysplasies sévères et les carcinomes in que dans les dysplasies légères suggérant que, au moins pour ces 2 marqueurs, les dysplasies sévères se rapprochent plus des carcinomes in situ que des dysplasies légères. Alors que l’expression d’EGF-R est présente dès le stade de dysplasie sévère, une augmentation du nombre des micro-vaisseaux n’est présente qu’au stade de tumeurs micro-invasives. C-erbB-2 n’est quant à lui pas exprimé dans ces lésions bronchiques prénéoplasiques et néoplasiques précoces. En conclusion, les facteurs biologiques, EGF-R, c-erbB-2 et Ki-67 et le nombre des micro-vaisseaux s’avèrent des facteurs de mauvais pronostic dans le CBNPC. La surexpression d’EGF-R et de c-erbB-2 dans les cancers réséqués résulte très rarement d’une amplification génique et nous n’avons pas trouvé dans ces tumeurs de corrélation entre l’expression des marqueurs moléculaires étudiés. Dans les tumeurs plus avancées de stade III, EGF-R n’est pas un facteur discriminant pour le pronostic. Les anomalies de certains de ces marqueurs (EGF-R et Ki-67) apparaissent précocement, dès les stades prénéoplasiques, avec un seuil se situant entre les lésions bronchiques de bas et de haut grades. La néoangiogénèse, évaluée par le nombre des micro-vaisseaux, s’observe à partir des cancers micro-invasifs tandis que c-erbB-2 n’apparaît qu’au stade invasif. Dans la séquence d’apparition des anomalies génétiques conduisant au cancer invasif, l’atteinte d’EGF-R précède la néoangiogénèse.

<p>Breast cancer is one of the most common malignancies in women. Due to early detection and the use of screening programs approximately 60% of all new cases lack lymph node involvement. Today, a substantial proportion of these women will be offered adjuvant systemic chemotherapy. However, better proliferation markers are needed to predict patient outcome and to avoid overtreatment. </p><p>Cyclin A, cyclin E and Ki-67 are all markers for proliferation and involved in the regulation of the cell cycle. Overexpression has been associated with disease recurrence in several studies, but the results have not been consistent. However, none of these studies has investigated aberrant expression of cyclin E (the expression of cyclin E during phases of the cell cycle other than late G1 and early S-phase). Studies have shown that aberrant cyclin E might provide additional prognostic information compared to cyclin E alone.</p><p>The aims of this thesis were 1.to investigate the prognostic value of cyclin A, cyclin E and aberrant cyclin E in early breast cancer. 2.to validate the tissue microarray (TMA) technique for cyclin A and 3.to define the most optimal cut-off values for cyclin A and Ki-67.</p><p>We found that the agreement of TMA and large section results was good with kappa values 0.62-0.75 and that the reproducibility of the two readers’ results was good or even very good, with kappa values 0.71 – 0.87. </p><p>The optimal cut-off value for cyclin A average was 8% and for cyclin A maximum value 11%. The corresponding values for Ki-67 were 15 and 22%. </p><p>Neither cyclin E nor aberrant cyclin E was a prognostic factor in low-risk node negative breast cancer patients. </p><p>Finally, we conclude that cyclin A is a prognostic factor in node negative breast cancer (univariate analysis average value OR=2.9 95% CI 1.8-4.6; maximum value OR=3.7 95% CI 2.3-5.9).</p>

L’objectif était de mieux définir les relations entre l’exposition à certaines fibres minérales et les anomalies génétiques somatiques associées à la transformation tumorale de cellules de l’appareil respiratoire. Deux études indépendantes ont été conduites à partir du modèle murin Nf2+/- de mésothéliome malin (MM) développé dans le laboratoire, exposé par inoculation intrapéritonéale à des fibres d’amiante crocidolite (souris abs-Nf2+/- et abs-Nf2+/+) et à des fibres céramiques réfractaires (FCR) (souris ceram-Nf2+/-).Ce choix a été fondé selon une stratégie raisonnée à partir de la connaissance des anomalies génétiques observées dans le MM. La validité de ce modèle a été vérifiée en comparant les MM murins et humains. Des MM ont été induits par le crocidolite chez des souris abs-Nf2+/- et abs-Nf2+/+. Les souris abs-Nf2+/- ont significativement développé plus de MM que les souris abs-Nf2+/+. Les caractéristiques histologiques des MM murins sont analogues aux MM humains, avec des altérations génétiques similaires, en terme de fréquence et de mécanismes d’inactivation (mutations ponctuelles pour le gène TP53, délétions pour les gènes NF2 et P16/CDKN2A). Ce modèle murin a été ensuite utilisé pour évaluer la toxicité de FCR. Les souris ceram-Nf2+/- ont développé des MM similaires aux MM humains du point de vue histologique et moléculaire. Ainsi, le profil des altérations génétiques des MM murins ceram-Nf2+/- est semblable à celui des MM murins abs-Nf2+/- et abs-Nf2+/+, et humains. Les cellules mésotheliales des souris exposées aux FCR et à l’amiante semblent suivre les mêmes voies de transformation néoplasique. Une étude à la recherche d’altérations génétiques de ces 3 gènes et des gènes Ki-ras et EGFr fréquemment mutés dans le cancer broncho-pulmonaire (CBP) a été conduite à partir de cas de CBP sélectionnés (50 sujets exposés à l’amiante (E+) et 50 sujets non exposés (E-) appariés sur l’âge, le sexe, le type histologique et le tabagisme) provenant d’une série de cas opérés. A l’instar du MM, l’analyse du gène P16/CDKN2A suggère que le mécanisme d’inactivation pourrait être différent chez les sujets E+ (par délétion) par rapport aux sujets E- (par hyperméthylation du promoteur), indépendamment de l’âge et du tabagisme. Deux SNP (rs12947788 et rs12951053) du gène TP53 sont plus fréquemment retrouvés chez les sujets E+. En revanche, aucune différence significative n’est retrouvée pour les autres gènes entre ces 2 groupes. Ainsi, les mutations du gène NF2 dans le MM seraient plus liées à une spécificité cellulaire et à une fonction particulière de la protéine nf2 dans ces cellules / Résumé en anglais non communiqué

Es existiert bereits eine Vielzahl von tierexperimentellen Studien bezüglich Einflussfaktoren auf die adulte Neurogenese. Nachdem die Teilungsfähigkeit von neuralen Stammzellen Ende der 1990er Jahre auch im adulten humanen Gehirn nachgewiesen wurde, war es das Ziel der vorliegenden Arbeit, adulte Neurogenese bei psychischen Erkrankungen zu quantifizieren bzw. den Ein-fluss medikamentöser Therapien auf die adulte Neurogenese zu untersuchen. Diese Studie stellt dabei die bislang einzige Arbeit dar, die sich mit der humanen adulten Neurogenese bei psychischen Erkrankungen beschäftigt. Mittels Doppelfärbungen von Ki67 und BrdU an Mausgewebe wurde zunächst nachgewiesen, dass das Ki67-Antigen ein zuverlässiger Marker für sich teilende Zellen ist, woraufhin die Färbeprozedur problemlos auf Humangewebe übertragen werden konnte. Die Quantifizierung von Ki67 positiven Zellen erfolgte entlang der Körnerzellschicht in einem definierten Abstand in der Einheit Zellen pro Millimeter. Die Ergebnisse der hier vorliegenden Studie widersprechen in mehrfacher Hinsicht den Hypothesen, die sich aus tierexperimentellen Studien ergeben. Während die neurale Stammzellproli-feration bei schizophrenen Psychosen signifikant vermindert ist, findet sich kein Unterschied bei affektiven Erkrankungen im Vergleich zu Kontrollen. Weder wird die „Neurogenese-Hypothese“ der Depression bestätigt, noch zeigte sich ein Effekt antidepressiv oder antipsychotisch wirksamer Pharmaka auf die Rate adulter Neurogenese, da eine pharmakologische Therapie jedweder Art keinen Einfluss auf die Zahl Ki67 positiver Zellen hatte. Deshalb scheint eine Steigerung der adulten Neurogenese kein Wirkmechanismus dieser Medikamente zu sein. Ein überraschendes Ergebnis jedoch ist die signifikant reduzierte Rate adulter Neurogenese bei an Schizophrenie erkrankten Patienten. Aufgrund der sehr begrenzten Anzahl untersuchter Patienten ist die vorliegende Studie in ihrer Aussagekraft jedoch eingeschränkt und muss daher an einem größeren Patientenkollektiv wiederholt werden. Eine Vielzahl von Fragen bzgl. des Stellenwerts der adulten Neurogenese bei psychischen Erkrankungen bleibt darüber hinaus weiter ungeklärt, was die Durchführung weiterer Studien am adulten humanen Gehirn verlangt. / The phenomenon of adult neurogenesis (AN), that is, the generation of functional neurons from neural stem cells in the dentate gyrus of the hippocampus, has attracted remarkable attention, especially as it was shown that this process is also active in the human brain. Based on animal studies, it has been suggested that reduced AN is implicated in the etiopathology of psychiatric disorders, and that stimulation of AN contributes to the mechanism of action of antidepressant therapies. As data from human post-mortem brain are still lacking, we investigated whether the first step of AN, that is, the level of neural stem cell proliferation (NSP; as quantified by Ki-67 immunohistochemistry), is altered in tissue from the Stanley Foundation Neuropathology Consortium comprising brain specimens from patients with bipolar affective disorder, major depression, schizophrenia as well as control subjects (n = 15 in each group). The hypothesis was that stem cell proliferation is reduced in affective disorders, and that antidepressant treatment increases NSP. Neither age, brain weight or pH, brain hemisphere investigated nor duration of storage had an effect on NSP. Only in bipolar disorder, postmortem interval was a significant intervening variable. In disease, onset of the disorder and its duration likewise did not affect NSP. Also, cumulative lifetime dose of fluphenazine was not correlated with NSP, and presence of antidepressant treatment did not result in an increase of NSP. Concerning the different diagnostic entities, reduced amounts of newly formed cells were found in schizophrenia, but not in major depression. Our findings suggest that reduced NSP may contribute to the pathogenesis of schizophrenia, whereas the rate of NSP does not seem to be critical to the etiopathology of affective disorders, nor is it modified by antidepressant drug treatment.