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Die vorliegende Dissertation beschäftigt sich mit der antiken hippokratischen Schrift über innere Krankheiten De internis affectionibus (Int.). Empirisch gesammeltes Fachwissen findet sich hier in Form eines praxisorientierten Lehrtextes wieder. Int. ist im Zusammenhang mit den etwa 60 Schriften überliefert, die als Corpus Hippocraticum (CH) zusammengefasst werden. Diese Dissertation fokussiert mit ihren Studien zu Int. sowohl auf philologische Fragestellungen als auch auf medizinhistorische Sachverhalte und untersucht diese bisher kaum erforschte Schrift bezüglich ihres Inhalts und ihrer Strukturierung näher. Die Dissertation arbeitet auf der Textbasis der Int.-Edition mit englischer Übersetzung von P. Potter (1988) und zieht die Teil-Edition von J. Jouanna (2009) in Betracht. Die Dissertation betrachtet die Schrift Int. zunächst aus der Perspektive der Krankheitsgruppen. Die im Rahmen der Studien zu Int. genauer betrachteten Krankheitsgruppen sind: Int. 1-9 Lungenkrankheiten, 14-17 Nierenerkrankungen, 44-46 Ileus, 47-50 Dicke Krankheiten und 52-54 Tetanus. Die Auswahl dieser Gruppen begründet sich einerseits in der Absicht, zusammengehörige Krankheiten einer Gruppe zu betrachten und andererseits, möglichst unterschiedliche Krankheitsgruppen zu untersuchen, um ein Verständnis des Gesamtkonzepts von Int. zu erlangen. Die Dissertation nähert sich dabei den einzelnen Krankheitsgruppen mit unterschiedlichen Methoden, um möglichst verschiedene Blickwinkel zu ermöglichen. Für die erste Krankheitsgruppe, die Lungenkrankheiten, Int. 1-9, erarbeitet die Dissertation exemplarisch eine Übersicht mit den inhaltlichen Hauptlinien. Bereits hier sind typische Charakteristika der Schrift Int. erkennbar. Um ein Gefühl für die prinzipielle inhaltliche Strukturierung von Krankheitsgruppen in Int. zu vermitteln, bietet die Dissertation für die Gruppen 10-12, 13, 18-19, 20-21 und 22-26 eine kurze tabellarische Übersicht. Während für die Gruppen Nierenkrankheiten, Ileus und Tetanus ein medizinhistorischer Kommentar zu ausgewählten Passagen linear am griechischen Text entlang erarbeitet wird, sollen in der Gruppe der Dicken Krankheiten Zusammenhänge und Konzepte in Form eines Essays aufgezeigt werden. Im Anschluss an Studien zu den einzelnen Krankheitsgruppen untersucht die Dissertation übergreifende Aspekte der Schrift Int., wie etwa die allgemeinen medizinischen Vorstellungen und Herangehensweisen des Autors, die Art der Informationssammlung, sprachliche Charakteristika, Ziel der Schrift, geographische Region, Patienten-Zielgruppe, Beziehung zu anderen antiken medizinischen Texten, Datierung u.v.m. Die Dissertation möchte auf Fragen der aktuellen Forschung eingehen, einen neuen Blick auf die Schrift Int. und ein besseres Verständnis ihres Gesamtkonzepts ermöglichen. / This dissertation deals with the ancient Hippocratic treatise on internal diseases De internis affectionibus (Int.). Empirically collected knowledge is gathered here in the form of a practice oriented teaching text, which has been tradited in connection with the about 60 writings that are summarized as the Corpus Hippocraticum (CH). The dissertation on Int. includes studies with focus on philological and medical-historical questions and examines this treatise in terms of its content and structure. The thesis works on the text basis of the Int. Edition with English translation by P. Potter (1988) and considers the partial edition by J. Jouanna (2009). The treatise Int. is researched initially from the perspective of disease groups: Int. 1 9 lung diseases, 14-17 kidney diseases, 44-46 ileus, 47-50 thick diseases and 52-54 tetanus. The selection of these groups is based both on the intention of looking at different diseases that are put together in one group and, on examining as many different groups of diseases as possible in order to gain an understanding of the overall concept of Int. The dissertation approaches the individual groups of diseases using different methods in order to get as many different perspectives as possible. For the first group of diseases, the lung diseases Int. 1-9, the dissertation works out an overview on the main lines of content. Typical characteristics of Int. can already be seen here. In order to get a feeling for the content-related structuring of a disease group in Int., the dissertation offers a short tabular overview for the disease groups 10-12, 13, 18-19, 20 21 and 22-26. While for the groups of kidney diseases, ileus and tetanus, a medical-historical commentary on selected passages is worked out linearly along the greek text, in the group of thick diseases, connections and concepts are to be shown in the form of an essay. Subsequently after individual disease groups, the dissertation examines comprehensive aspects of the treatise Int., such as the author's general medical ideas and approaches, the way of collecting informations, linguistic characteristics, purpose of the treatise, geographical region, patient-target group, relationship to other ancient medical texts, dating of the treatise and more. This dissertation deals with questions of current research and aims to get a new perspective on purpose and concepts of Int.

Genregulation beeinflusst Phänotypen im Kontext von Gesundheit und Krankheit. In Krebszellen regulieren genetische und epigenetische Faktoren die Genexpression in cis. Das Neuroblastom ist eine Krebserkrankung, die häufig im Kindesalter auftritt. Es ist gekennzeichnet durch eine geringe Anzahl exonischer Mutationen und durch häufige Veränderungen der somatischen Kopienzahl, einschließlich Genamplifikationen auf extrachromosomaler zirkulärer DNA. Bisher ist wenig darüber bekannt, wie lokale genetische und epigenetische Faktoren Gene im Neuroblastom regulieren. In dieser Arbeit kombiniere ich die allelspezifische Analyse ganzer Genome (WGS), Transkriptome und zirkulärer DNA von Neuroblastom-Patienten, um genetische und cis-regulatorische Effekte zu charakterisieren. Ich zeige, dass somatische Dosis-Effekte der Kopienzahl andere lokale genetische Effekte dominieren und wichtige Signalwege regulieren. Genamplifikationen zeigen starke Dosis-Effekte und befinden sich häufig auf großen extrachromosomalen zirkulären DNAs. Die vorgestellte Analyse zeigt, dass der Verlust von 11q zu einer Hochregulation von Histonvarianten H3.3 und H2A in Tumoren mit alternativer Verlängerung der Telomere (ALT) führt, und dass erhöhte somatische Kopienzahl die Expression der TERT Gens verstärken können. Weitere Erkenntnisse sind, dass 17p-Ungleichgewichte und die damit verbundene Herunterregulierung neuronaler Gene sowie die Hochregulierung des genomisch geprägten Gens RTL1 durch Kopienzahl-unabhängige allelische Dosis-Effekte mit einer ungünstigen Prognose verbunden sind. Die cis-QTL-Analyse bestätigt eine zuvor beschriebene Regulation des LMO1 Gens durch einen Enhancer-Polymorphismus und charakterisiert das regulatorische Potenzial weiterer GWAS-Risiko-Loci. Die Arbeit unterstreicht die Bedeutung von Dosis-Effekten im Neuroblastom und liefert eine detaillierte Übersicht regulatorischer Varianten, die in dieser Krankheit aktiv sind. / Gene regulation controls phenotypes in health and disease. In cancer, the interplay between germline variation, genetic aberrations and epigenetic factors modulate gene expression in cis. The childhood cancer neuroblastoma originates from progenitor cells of the sympathetic nervous system. It is characterized by a sparsity of recurrent exonic mutations but frequent somatic copy-number alterations, including gene amplifications on extrachromosomal circular DNA. So far, little is known on how local genetic and epigenetic factors regulate genes in neuroblastoma to establish disease phenotypes. I here combine allele-specific analysis of whole genomes, transcriptomes and circular DNA from neuroblastoma patients to characterize genetic and cis-regulatory effects, and prioritize germline regulatory variants by cis-QTLs mapping and chromatin profiles. The results show that somatic copy-number dosage dominates local genetic effects and regulates pathways involved in telomere maintenance, genomic stability and neuronal processes. Gene amplifications show strong dosage effects and are frequently located on large but not small extrachromosomal circular DNAs. My analysis implicates 11q loss in the upregulation of histone variants H3.3 and H2A in tumors with alternative lengthening of telomeres and cooperative effects of somatic rearrangements and somatic copy-number gains in the upregulation of TERT. Both 17p copy-number imbalances and associated downregulation of neuronal genes as well as upregulation of the imprinted gene RTL1 by copy-number-independent allelic dosage effects is associated with an unfavorable prognosis. cis-QTL analysis confirms the previously reported regulation of the LMO1 gene by a super-enhancer risk polymorphism and characterizes the regulatory potential of additional GWAS risk loci. My work highlights the importance of dosage effects in neuroblastoma and provides a detailed map of regulatory variation active in this disease.