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Impact du stress oxydant et de l'inflammation sur le métabolisme intestinal des lipides et les fonctions mitochondriales dans la fibrose kystique

Kleme, Amanie Melaine Marie-Laure 04 1900 (has links)
No description available.
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Étude radiographique de la maturation morphologique du grasset équin normal et avec des lésions sous-chondrales d’apparence kystique du condyle fémoral médial

Wadbled, Laure 07 1900 (has links)
Le grasset est l’une des articulations les plus complexes chez le cheval et est le siège d’une part importante des boiteries affectant le membre pelvien. Plus précisément, la majorité des chevaux présentant des signes de douleur localisée au grasset présenteraient une boiterie localisée dans l’articulation fémoro-tibiale médiale. Cette articulation peut être affectée par de nombreuses lésions comme de l’ostéoarthrose chez les chevaux âgés ou des lésions sous-chondrales d’apparence kystique, fréquemment diagnostiquées sur le condyle fémoral médial du grasset des jeunes chevaux sportifs mais également des poulains de manière précoce. En médecine humaine, des recherches se sont intéressées à l’évolution morphologique du genou avec l’âge et à sa maturation, mais également aux corrélations pouvant exister entre les caractéristiques morphologiques et la prévalence de pathologies telles que les ruptures de ligament croisé, l’ostéoarthrose ou l’ostéochondrite disséquante. Il a ainsi été montré que des corrélations existent entre l’étroitesse de l’espace intercondylaire fémoral et la prévalence de lésions d’ostéochondrite disséquante ou de rupture de ligament croisé antérieur. L’origine des lésions sous chondrales d’apparence kystique du condyle fémoral médial demeure, à ce jour, mal expliquée, notamment lorsque celles-ci surviennent très précocement, chez les très jeunes individus. L’évolution de la forme des os de l’articulation fémoro-tibiale avec l’âge et son impact biomécanique sur le développement de ces lésions doivent être évalués. Les objectifs de cette étude ont été de mesurer les paramètres morphologiques radiographiques du fémur distal et du tibia proximal de chevaux Thoroughbred en croissance, d’évaluer les variations de forme de l’espace intercondylaire du fémur avec l’âge, de confronter les paramètres morphologiques des individus sains avec ceux atteints de lésions sous-chondrales d’apparence kystique du condyle fémoral médial et de mesurer ces paramètres morphologiques prospectivement chez des jeunes poulains. Dans notre étude, des radiographies caudo-crâniales de grasset de jeunes Thoroughbreds (ie 3-20 mois), avec (n=53) et sans (n=183) lésions sous chondrales d’apparence kystique, provenant d'une banque de radiographies, ont été analysées; la forme de l’espace intercondylaire fémoral a été évaluée qualitativement sur des radiographies post-mortem de Thoroughbreds (n=53, âge 1-9 mois) provenant d'une étude antérieure ; finalement, des radiographies caudo-crâniales (n=94) ont été réalisées prospectivement sur des poulains Thoroughbreds âgés de 1 mois et analysées. Treize paramètres morphologiques portant sur l’aspect distal du fémur distal et l’aspect proximal du tibia ont été mesurés sur les radiographies réalisées in vivo, dont certains au niveau de la ligne articulaire fémorale (al) et de la fosse poplitée (pf). Chez les poulains sans lésion, la largeur et la hauteur des condyles fémoraux ont augmenté avec la maturation (p<0,0001), tandis que la largeur de l’espace intercondylaire a diminué (p<0,0001) au niveau articulaire. L'analyse qualitative de la forme a également révélé que l’espace intercondylaire rétrécissait distalement avec l'âge pour prendre une forme de Ω. Pour les poulains avec lésions la largeur des condyles fémoraux et la hauteur du condyle fémoral latéral ont aussi augmenté avec la maturation (p<0,003), mais aucun changement significatif n'a été observé pour la largeur du condyle fémoral médial au niveau de la fosse poplitée (pf), ou pour la hauteur ou la largeur de l’espace intercondylaire (al) avec la maturation. Dans les deux groupes, la largeur du plateau tibial a augmenté avec la maturation (p<0,0001), sans qu’aucun des autres paramètres tibiaux n’évolue. La largeur bicondylaire et la largeur de l’espace intercondylaire étaient plus grandes pour le membre gauche chez les poulains sains à tous les âges (p<0,01). Chez les poulains de 1 mois, le condyle fémoral médial était plus large à gauche (p<0,05). Cependant, la largeur du condyle fémoral médial à hauteur de l’articulation était plus grande du côté droit chez les poulains avec lésions, étant significatif chez les femelles âgées de 7 mois ou plus (p=0,004). Ces résultats suggèrent une relation possible entre la morphologie du condyle fémoral médial et le développement de lésions sous chondrales d’apparence kystique, peut-être en créant des cinématiques/contraintes anormales au niveau du condyle fémoral médial en sa région axiale. Ces résultats justifient des études plus approfondies, par exemple au moyen de modalités d’imagerie tel que CT ou IRM en 3 dimensions qui permettraient de préciser et de multiplier les mesures. / The stifle is one of the most complex equine joints and is the site of a significant portion of hindlimb lameness. Many horses with stifle lameness have pain localized in the medial femorotibial joint compartment. The medial femoral condyle is the site most commonly affected by subchondral bone cysts in the stifle in young sport horses and the medial femorotibial joint compartment with osteoarthritis in older horses. Investigations of maturation and morphological evolution of the shape of the human knee with age and correlation with pathology has revealed shape associations with cruciate ligament rupture, osteoarthritis or osteochondritis dissecans. Specifically, the narrowness of the femoral intercondylar notch is associated with the occurrence of osteochondritis dissecans or anterior cruciate ligament rupture. It is now known that medial femoral condyle subchondral cyst-like lesions occur in foals as young as 2 months of age and their exact cause remains unknown. The modelling of the shape of the bones of the femorotibial joint during postpartum maturation may have biomechanical impact and affect development of these lesions. Our objective was to measure shape changes during the first 20 months of age in the distal femur and proximal tibia of Thoroughbred foals and determine if there was an association or difference in those with medial femoral condyle cysts. Caudocranial stifle radiographs retrieved from a radiographic bank of young Thoroughbreds (3-20 months), with (n=53) and without (n=183) subchondral cyst-like lesions were analyzed. In addition, caudocranial radiographs (n=94) were also taken prospectively in 1-month old Thoroughbred foals. Thirteen morphological parameters of the distal femur and proximal tibia were measured on these radiographs, including at the femoral articular line (al) and popliteal fossa (pf). The shape of the femoral intercondylar notch was also qualitatively assessed on post-mortem radiographs of Thoroughbred foals (n=53, age 1-9 months), acquired for a prior study. In foals without medial femoral condyle subchondral cyst-like lesions, femoral condyle width and height increased with maturation (p<0.0001), whereas the width of the intercondylar notch decreased (p<0.0001) at the articular level. The qualitative shape analysis also revealed that the intercondylar notch narrowed with age to an Ω shape. In foals with medial femoral condyle subchondral-cyst lesions, femoral condyle width and lateral femoral condyle height increased with maturation (p<0.003) but no significant changes were observed for the width of the medial femoral condyle at the popliteal fossa, its height, or the intercondylar notch width at the articular line level with maturation. In both groups, the tibial plateau width increased with maturation (p<0.0001), in contrast to other tibial parameters. The bicondylar width and intercondylar notch width were larger for the left limb of healthy foals in all ages (p<0.01). In one-month-old foals, the medial femoral condyle was larger on the left (p<0.05). However, the medial femoral condyle at the articular line was larger on the right side in foals with lesions, more specifically, in females older ≥ 7 months (p=0.004). These results suggest a possible relationship between the morphology of the medial femoral condyle and the development of lesions, possibly by creating abnormal kinematics/stresses in the axial region of the medial femoral condyle. Three-dimensional imaging modalities may allow for more precise and extensive measurements of the condyles with for instance evaluation of the curvature or of the thickness.
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Trajectoires chez les patients atteints de fibrose kystique et leurs associations avec la survie à court et long terme après une transplantation pulmonaire

St-Louis, Roxanne 08 1900 (has links)
Contexte : La fibrose kystique (FK) est une indication de transplantation pulmonaire. Aucun paramètre objectif seul n’est prédictif de la survie après la transplantation à ce jour. Une détérioration des états nutritionnel et pulmonaire sont des critères de référence. Notre but est de déterminer si l’évolution préopératoire de ces paramètres est prédictive de la survie après la transplantation. Méthodes : Nous avons effectué une étude rétrospective des patients greffés pour FKP au CHUM. Les valeurs d’IMC et de VEMS 2 ans avant la transplantation ont été recueillies. Les patients ont été divisés selon le signe de la pente de régression linéaire de chacun des paramètres. Des modèles d’effets mixtes ont permis de modéliser l’évolution longitudinale de ces paramètres avec des nœuds tous les 4 mois. Résultats : Durant la période étudiée, 198 patients ont reçu une transplantation bipulmonaire. Les pentes moyennes sont -0,06 et +0,07 kg/m2/mois pour l’IMC, alors qu’elles sont de -0,38 et +0,29 %/mois pour le VEMS. Les données démographiques, les complications postopératoires et la mortalité à 90 jours sont similaires entre les groupes. On note une diminution de survie à 10 ans après la transplantation chez les patients dont l’IMC diminue plus rapidement (56 vs 73 %). La pente de VEMS seule n’influence pas la survie après la transplantation (63 vs 73 %). Conclusion : Nos résultats suggèrent que la trajectoire d’IMC influence la survie après une transplantation pulmonaire alors que le taux de variation du VEMS n’a pas d’impact significatif. Une étude prospective serait requise afin de valider ces résultats. / Purpose: Cystic fibrosis (CF) is an indication for lung transplantation (LTx). To date, no single objective parameter is predictive of survival after LTx. Worsening of nutritional status and rapidly declining lung function are referral criteria. We aimed to determine whether a change in nutritional status and/or lung function before LTx was predictive of survival after LTx. Methods: We conducted a retrospective cohort study of CF LTx patients in our institution between 1997 and 2018. BMI and FEV1 values 2 year prior to transplant were collected. For each parameter, patients were divided in two groups according to BMI or FEV1 slope sign (linear regression). Change in time for these parameters were assessed using mixed-effect models with knots at every 4 months. Results: During the study period, 198 patients who underwent a first double LTx were included for analysis. The mean BMI slopes were -0.06 and +0.07 kg/m2/month, while mean FEV1 slopes were -0.38 and +0.29%/month. Linear mixed models for each phenotype are shown in Figure 1. Demographic factors, enteral feeding, post-operative complications and 90-day mortality were similar in the 2 analyses. Patients whose BMI decline before transplantation have worse 10-year survival after LTx (56 vs 73 %). The FEV1 slope alone does not influence 10-year survival after LTx(63 vs 73 %). Conclusion : Our results suggest that the BMI trajectory when used as a marker of nutritional status impacts survival after LTx. The FEV1 trajectory does not appear to significantly impact survival after LTx. A larger prospective study is required to validate these results.
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Optimisation des traitements d'antibiotiques en fibrose kystique pédiatrique par approche populationnelle pharmacocinétique

Yaliniz, Aysenur 08 1900 (has links)
La fibrose kystique (FK) est une maladie génétique mortelle causant des effets néfastes à travers le corps entier, incluant les systèmes digestif, respiratoire et reproducteur. Les complications pulmonaires sont les principales causes de morbidité et mortalité chez les patients FK. En effet, ceux-ci sont souvent atteints d’un cycle chronique d’infections bactériennes et d’inflammation. Des paramètres pharmacocinétiques (PK) altérés sont rapportés dans la littérature chez les patients pédiatriques FK, particulièrement en raison de leurs changements pathophysiologiques. En plus du profil PK altéré des antibiotiques, une grande variabilité PK ainsi qu’une hausse de la résistance antimicrobienne est observée chez cette population. Cela rend difficile la sélection de dosage initial, ainsi que les ajustements subséquents des doses d’antibiotiques. Une optimisation des schémas posologiques est donc nécessaire chez les patients pédiatriques FK, afin de maximiser l’atteinte des cibles thérapeutiques. Ce mémoire débute par une introduction (Chapitre 1) permettant de mettre en contexte le sujet. Ce chapitre présente la maladie FK, les complications pulmonaires qui y sont associées, l’unicité des patients pédiatriques de cette population, ainsi que des concepts de modélisation PK. Ensuite, une revue de la littérature (Chapitre 2) identifiant les modèles PK de population (popPK) d’anti-infectieux développés pour la pédiatrie FK est présentée. Celle-ci décrit les caractéristiques des patients, les protocoles des études, le développement des modèles, ainsi que les paramètres PK des 20 modèles popPK identifiés. La section suivante (Chapitre 3) présente une évaluation externe d’un modèle popPK de vancomycine effectuée à partir de bases de données de deux centres au Québec. Des schémas posologiques optimaux ont été recommandés selon les nouvelles lignes directrices du suivi thérapeutique pharmacologique de la vancomycine. Les travaux présentés à travers ce mémoire soulignent la pertinence du développement de modèles popPK en pédiatrie FK, afin d’évaluer leur profil PK altéré et d’optimiser les schémas posologiques d’antibiotiques utilisés en routine clinique. De plus, l’importance de l’évaluation externe des modèles popPK avant leur implantation en pratique clinique a aussi été mise en évidence. / Cystic fibrosis (CF) is a fatal genetic disease that causes adverse effects throughout the body, including the digestive, respiratory, and reproductive systems. Pulmonary complications are the leading causes of morbidity and mortality in CF patients, as they are often affected by a chronic cycle of bacterial infections and inflammation. Altered pharmacokinetic (PK) parameters are reported in the literature in pediatric CF patients, particularly due to their pathophysiological changes. In addition to the altered PK profile of antibiotics, high PK variability and increased antimicrobial resistance are observed in this population. This makes the selection of the initial dosage, as well as subsequent adjustments of antibiotic doses, challenging. Optimization of dosing regimens is therefore necessary in pediatric CF patients, in order to maximize the attainment of therapeutic targets. This memoire begins with an introduction (Chapter 1) to provide a context for the subject. This chapter presents CF disease, associated pulmonary complications, the uniqueness of pediatric patients in this population, and PK modeling concepts. Then, a literature review (Chapter 2) identifying population pharmacokinetic (popPK) models of anti-infectives developed for pediatric CF is presented. It describes patient characteristics, study protocols, model development, and PK parameters of the 20 identified popPK models. The next section (Chapter 3) presents an external evaluation of a vancomycin popPK model based on databases from two centers in Quebec. Optimal dosing regimens were recommended in alignment with the new guidelines for vancomycin therapeutic drug monitoring. The work presented in this memoire highlights the relevance of developing popPK models in pediatric patients with CF, in order to assess their altered PK profile and to optimize the dosing regimens of antibiotics used in clinical routine. In addition, the importance of external evaluation of popPK models before their implementation in clinical practice has also been highlighted.
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Modulation de l’expression du gène CFTR par le produit du gène FIC1 responsable de la cholestase familiale intra-hépatique progressive de type 1 : Identification des mécanismes moléculaires impliqués

Sergent, Jacques-Aurélien 05 1900 (has links)
Réalisé en cotutelle avec l'Université de Cergy-Pontoise / La cholestase intra-hépatique familiale progressive de type 1 (PFIC1) humaine est une maladie génétique rare, provoquée par des mutations du gène ATP8B1, due à un défaut de sécrétion des acides biliaires. Un syndrome moins sévère, et épisodique, appelé Cholestase Intra-hépatique Récurrente Bénigne (BRIC) a pu être associé à des mutations au sein du même gène. Les patients PFIC1 souffrent de nombreuses manifestations extra-hépatiques. Certaines de ces manifestations sont communes aux patients mucoviscidosiques. Le niveau d’expression de CFTR, gène responsable de la mucoviscidose, est diminué chez les patients PFIC1. Cette étude a porté sur l’analyse des interactions/régulations entre CFTR et ATP8B1. Une première approche a été de montrer l’expression de ces gènes dans différentes lignées cellulaires puis d’identifier la présence de leurs protéines par western blot et immunofluorescence. Une seconde approche a été d’effectuer une analyse in silico de la structure d’ATP8B1 par rapport à sa fonction. Nous avons aussi localisés les modifications connues sur un modèle 2D. Cette analyse a permis de mettre en évidence en plus des sites connus (ATPase et domaines transmembranaires), deux sites de maturations par clivage ainsi qu’un domaine riche en phosphorylation, des domaines PDZ et un domaine d’interaction avec des récepteurs nucléaires et des facteurs de transcription. A partir d’un polypeptide de 180 kDa, le clivage au niveau des sites identifiés produit un peptide de 145 kDa puis un de 90 kDa, révélés par western blot avec un anticorps dirigé contre la partie CTerminale de la protéine. Ce peptide de 90 kDa, après myristoylation, pourrait interagir avec des récepteurs nucléaires et des facteurs de transcriptions. Ces interactions nous ont permis de monter un modèle qui pourrait expliquer la diminution d’expression génique de différents gènes observés chez les malades PFIC1. Cette analyse a été poursuivie par une étude de l’interactome d’ATP8B1 qui a montré une interaction possible avec CFTR directement ou par l’intermédiaire d’une protéine de liaison, PDZK1. Une dernière étude a porté sur la fonctionnalité de CFTR dans deux lignées portant des mutations différentes d’ATP8B1. L’ensemble des résultats montre qu’ATP8B1 participerait à la régulation de l’expression du gène CFTR mais aussi à sa maturation fonctionnelle. / Human Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis type 1 (PFIC1) is a rare genetic disease provoked by mutations inside the ATP8B1 gene resulting in a general loss of bile acids secretion. An episodic and less severe syndrome called Benign Recurrent Intrahepatic Cholestasis (BRIC) have also been associated with mutations in this gene. PFIC1 patients are suffering from many extra-hepatic manifestations. Some of these manifestations are common to Cystic Fibrosis (CF) patients, carrying mutations in CFTR gene. Moreover, expression of CFTR is decreased for some PFIC1 patients. This study was carried out to define the role of ATP8B1 in the modulation of CFTR gene expression and protein function. A first approach was to identify both gene expression and protein synthesis among various cell lines. Then, we developed a second approach based on in silico analysis of structure and function of ATP8B1 to construct a 2D model of the protein. This approach was correlated with the localization of known mutations of ATP8B1. This analysis showed two possible protein maturation sites, a rich phosphorylation domain and a nuclear receptor interacting domain. The cleavage of the 180 kDa peptide generates a 145kDa (ATPase) and a second cleavage produces a 90 kDa, all identified with a specific antibody directed toward the C-Terminal region of the protein. The 90 kDa peptide should be readdressed to the nucleus after myristoylation to interact with nuclear receptors and transcription factors. This analysis was completed by an interactomic approach which has shown a possible interaction between CFTR and ATP8B1 proteins either directly or mediated by a linker, PDZK1. The last part of this work was dedicated to assess the role of ATP8B1 on the activity of CFTR using two cell lines expressing two different mutated ATP8B1 genes. From all these results, we concluded that ATP8B1 is probably involved in the regulation of CFTR gene expression and CFTR maturation and function. We therefore propose a schematic representation of ATP8B1 synthesis and maturation associated with its putative biological functions in the cell.
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Autocrine loop in the purinergic control of airway surface liquid volume : monitoring with a novel side-view imaging technique

Dubois, David 03 1900 (has links)
La Fibrose Kystique (FK) est une maladie dégénérative qui entraine une dégénération des poumons dû au problème de clairance mucociliaire (CMC). Le volume de surface liquide (SL) couvrant les cellules pulmonaires est essentiel à la clairance de mucus et au combat contre les infections. Les nucléotides extracellulaires jouent un rôle important dans la CMC des voies aériennes, en modifiant le volume de la SL pulmonaire. Cependant, les mécanismes du relâchement de l’ATP et de leurs déplacements à travers la SL, restent inconnus. Des études ultérieures démontrent que l’exocytose d’ATP mécano-sensible et Ca2+-dépendant, dans les cellules A549, est amplifié par les actions synergétiques autocrine/paracrine des cellules avoisinantes. Nous avions comme but de confirmer la présence de la boucle purinergique dans plusieurs modèles de cellules épithéliales et de développer un système nous permettant d’observer directement la SL. Nous avons démontrés que la boucle purinergique est fonctionnelle dans les modèles de cellules épithéliales examinés, mis appart les cellules Calu-3. L’utilisation de modulateur de la signalisation purinergique nous a permis d’observer que le relâchement d’ATP ainsi que l’augmentation du [Ca2+]i suivant un stress hypotonique, sont modulés par le biais de cette boucle purinergique et des récepteurs P2Y. De plus, nous avons développé un système de microscopie qui permet d’observer les changements de volume de SL en temps réel. Notre système permet de contrôler la température et l’humidité de l’environnement où se trouvent les cellules, reproduisant l’environnement pulmonaire humain. Nous avons démontré que notre système peut identifier même les petits changements de volume de SL. / Cystic Fibrosis (CF) patients suffer from respiratory problems associated with pulmonary infections and exacerbations, due to improper mucociliary clearance (MCC). The airway surface liquid (ASL) covering pulmonary epithelial cells plays a pivotal role in MCC and infection control. Extracellular nucleotides control MCC in airway epithelia by modulating ASL volume, ciliary beating and mucin secretion. The mechanism(s) of their release and dispersal within the ASL remain incompletely understood. Studies with A549 cells, a human alveolar type II cell model, have shown that mechanosensitive, Ca2+-dependent ATP secretion is strongly amplified by the synergistic autocrine/paracrine actions of released nucleotides. The aim of this study was to examine whether the autocrine purinergic loop operates in different lung epithelial cell models and to develop an imaging system allowing the direct monitoring of ASL height during purinergic stimulation. We demonstrated that the signaling loop is functional in all epithelial cells tested, with the exception of Calu-3 epithelial cells. With different purinergic signaling modulators, we demonstrated that ATP release and [Ca2+]i elevations evoked by hypotonic stress were strongly amplified by autocrine/paracrine effects in cells expressing the P2Y receptor family. To monitor ASL volume changes in real time, we developed a novel epi-fluorescence, side-view microscopy system to observe ASL height. During experiments, cell cultures grown on permeable filters were mounted in a custom-designed chamber that allows control of the temperature, humidity and air flow above the cell monolayer, mimicking the pulmonary environment. This system detects even small changes in ASL volume following purinergic stimulation.
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Physiopathologie du diabète secondaire à la fibrose kystique : études transversales et prospectives

Hammana, Imane 10 1900 (has links)
Résumé L’augmentation de l’espérance de vie chez les patients atteints de fibrose kystique (FK) entraine une augmentation de la prévalence des anomalies de tolérance au glucose, soit l’intolérance au glucose (IGT) et le diabète (DAFK). En dépit du fait, que les anomalies de la tolérance au glucose soient associées à un mauvais prognostic, l’origine de ces troubles n’est pas encore clairement établie. Notre objectif était d’examiner le rôle de l’insulinopénie et de la résistance à l’insuline dans la détérioration de la tolérance au glucose dans une cohorte prospective observationelle patients FK non diabétique. Nos résultats démontrent une réduction marquée de la phase précoce de la sécrétion de l’insuline ainsi qu’une augmentation de l’aire sous la courbe de la glycémie (AUC) chez tous les groupes de patients. Nous avons aussi démontré qu’une variation de la sensibilité à l’insuline joue un rôle prépondérant dans les changements de catégorie de tolérance au glucose dans cette population. Finalement, il semblerait que l’augmentation de l’AUC du glucose et la réduction de la phase précose de la sécrétion d’insuline sont des meileurs prédicateurs du status clinique que les catégories de tolérance au glucose. Il existe plusieurs indices pour évaluer la sécrétion d’insuline et pourtant aucun n’a été validé chez les patients FK. Nous avons examiné la validité des index de la sécrétion de l’insuline dérivés de l’hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO) ainsi que des valeurs à jeun par rapport au test de référence. Alors que la plupart des index calculés à partir de l’HGPO corrèlent significativement avec les valeurs du test de référence, cela n’est pas le cas pour les index calculés à partir des valeurs à jeun. La validation de ces index nous permet d’évaluer la sécrétion de l’insuline prospectivement dans notre cohorte de FK à partir de l’HGPO, est un test recommandé pour le dépistage du DAFK. Les recommandations nutritionnelles suggèrent aux patients FK une diète comprenant environ 40% de lipides afin d’éviter la malnutrition. Nous avons examiné le profil lipidique des patients FK diabétiques et non diabétiques après une HGPO et un repas hyperlipidique (RT). Nos résultats démontrent que la FK est associée à des augmentations de l’excursion glycémique lors de l’HGPO ou d’un RT comparativement aux témoins. Cependant, le RT provoque 1) une plus faible excursion glycémique comparativement à l’HGPO ; 2) une meilleure suppression de la production hépatique de glucose et 3) l’excursion lipidique postprandiale des patients FK reste normale. Il est donc peu probable que les anomalies de la sécrétion de l’insuline par les cellules  soient secondaires à une lipotoxicité. Nous avons aussi examiné les taux d’adiponectine, une hormone sécrétée par le tissu adipeux et pouvant moduler l’action de l’insuline. Les niveaux d’adiponectine corrèlent négativement avec plusieurs facteurs présents chez les patients FK incluant l’IGT, l’inflammation et une adiposité centrale en dépit d'un faible poids corporel. Les patients FK ne présentaient aucune altération des taux d’adiponectine malgré la présence d’une résistance à l’insuline, une inflammation sub-clinique et de l’IGT. La FK apparaît donc comme une condition où il existe une discordance entre les taux d’adiponectine et la résistance à l’insuline ou l’inflammation. En conclusion la prévalence de l’IGT est élevée dans cette population caractérisée par une excursion glycémique anormalement plus élevée, due principalement à une altération de la sécrétion de l’insuline exacerbée par une résistance à l’insuline. Mots clés : Adiponectine, Hyperglycémie par voie oral (HGPO), intolérance au glucose, fibrose kystique, diabète, résistance à l’insuline, sécrétion de l’insuline. / Abstract Abnormal glucose tolerance is a frequent co-morbidity in cystic fibrosis patients (CF), and is associated with a worse prognosis. However, the most pertinent factors to predict the clinical status and the physiopathology of glucose intolerance remain unclear. The aim of this study was to investigate the roles of impaired insulin secretion and insulin resistance in the progression of glucose intolerance from the normal state up to diabetes (CFRD) using an ongoing prospective observational cohort of non-diabetic CF patients. We demonstrated that CF patients displayed a reduced first phase insulin secretion across glucose tolerance categories (normal; intolerance and CFRD). Moreover, variation in insulin resistance has a significant impact on glucose tolerance in this population. Finally, early in the course of the disease, increased glucose area under the curve (AUC) and reduced first phase insulin secretion are better predictors of clinical status than conventional glucose tolerance categories. Numerous indices to evaluate insulin secretion have been proposed, but their validity has not been explored in cystic fibrosis (CF). The aim of this study was to validate surrogate indices of insulin secretion calculated from fasting values or the oral glucose tolerance test (OGTT) in CF patients against the gold standard, the intravenous glucose tolerance test (IVGTT). This is an essential step to study the physiopathological role of defective insulin secretion in the development of CFDR in large cohort. We showed that all insulin secretion indices correlated significantly with the IGVTT in control individuals. However, while OGTT-derived indices correlated significantly with the gold standard test in all CF groups, this was not the case for fasting-derived indices. Since the OGTT is required on a regular basis in CF patients to screen for CFRD, OGTT-derived indices should be used to evaluate insulin secretion. Abnormal insulin secretion combined with recommended high fat intake could be associated with dysregulation of glucose and lipid metabolisms in CF patients. Thus, the second objective was to examine postprandial glucose and lipid profiles during an OGTT and a standardized high-fat test meal (TM) in CF patients. CF patients presented higher glucose excursion compared to controls after the OGTT and TM. This excursion was significantly reduced in both amplitude and length during the TM for CF patients. In addition, control and CF patients presented similar profiles for both triglycerides and fatty acids. These results exclude lipotoxicity as a major player in ß cell defect for these patients. Circulating adiponectin levels are negatively associated with glucose intolerance, inflammation and central adiposity. Since these conditions are common in CF patients, we examined whether adiponectin values are altered in this population. CF patients did not show any changes in adiponectin levels despite insulin resistance, glucose intolerance and sub-clinical inflammation. Thus, CF appears to be one of the rare conditions in which discordance between adiponectin values and insulin resistance or inflammation is evident. In conclusion, CF patients are characterized by a high prevalence of glucose abnormalities due to an insulin secretion defect but also the contribution of insulin resistance. Key words: Adiponectin, Cystic fibrosis, diabetes, glucose intolerance, Oral glucose tolerance test, insulin resistance, insulin secretion.
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Implications des canaux K+ sur la régulation génique du canal ENaC, et impact de l'hyperglycémie sur le transport ionique et la réparation de l'épithélium respiratoire

Bardou, Olivier 04 1900 (has links)
Dans mon projet de doctorat, j’ai étudié des fonctions primordiales de l’épithélium respiratoire telles que la régulation du transport ionique, la clairance liquidienne et la réparation épithéliale. J’ai particulièrement mis l’emphase sur le rôle des canaux potassiques qui interviennent dans ces trois fonctions de l’épithélium respiratoire. J’ai tout d’abord prouvé que la modulation des canaux potassiques régulait l’activité du promoteur de αENaC, en partie via la voie de signalisation ERK1/2, dans des cellules alvéolaires. Cette régulation entraîne une variation de l’expression génique et protéique du canal ENaC. Physiologiquement, il en résulte une augmentation du phénomène de clairance liquidienne suite à l’activation des canaux K+, tandis que l’inhibition de ces canaux la diminue sévèrement. J’ai aussi pu démontrer que l’absence de canal KvLQT1 entraînait une diminution du courant (ENaC) sensible à l’amiloride, dans les cellules de trachée en culture primaire, isolées de souris KO pour kcnq1. Dans la seconde partie de mon étude, j’ai évalué l’impact de l’hyperglycémie sur la capacité de transport ionique et de réparation de cellules épithéliales bronchiques saines ou Fibrose Kystique. Mes résultats montrent que l’hyperglycémie diminue le transport transépithélial de chlore et le transport basolatéral de potassium. Des études préalables du laboratoire ayant montré que les canaux K+ et Cl- contrôlent les processus de réparation, j’ai donc évalué si ceux-ci étaient modifiés par l’hyperglycémie. Et en effet, l’hyperglycémie ralentit la vitesse de réparation des cellules issues des voies aériennes (CFBE-wt et CFBE-ΔF508). J’ai donc démontré que le transport de potassium intervenait dans des fonctions clés de l’épithélium respiratoire, comme dans la régulation génique de canaux ioniques, le contrôle de la clairance liquidienne alvéolaire, et que l’hyperglycémie diminuait le transport ionique (K+ et Cl-) et la réparation épithéliale. / During my Ph.D. training, I studied 3 important functions of respiratory epithelium : regulation of ion transport, liquid clearance and epithelial repair. I focused on potassium channels, because they control these three respiratory epithelial functions. First, I proved that αENaC promoter activity was regulated following K+ channel modulation, in alveolar cells. This regulation of αENaC promoter which might be through a modification of ERK1/2 phosphorylation, was followed by ENaC mRNA and protein expression regulation. I then showed that activation of KvLQT1 and KATP channels increased alveolar liquid clearance, whereas inhibition of these K+ channels decreased the alveolar clearance. I showed that the absence of KvLQT1 channel inhibited the amiloride-sensitive current (ENaC), in tracheal epithelial cells isolated from KvLQT1-KO mice. In the second part of my Ph.D. project, I studied the impact of hyperglycemia on Cystic Fibrosis (CF) and non-CF epithelial cells. I first observed that K+ and Cl- currents were reduced by hyperglycemia. Because we have previously shown that wound-healing process was dependant on K+ and Cl- channels, I then evaluated the impact of hyperglycemia on wound-healing. As expected, hyperglycemia slowed the repair rate of non-CF (CFBE-wt) and CF (CFBE-ΔF508) cell monolayers.
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Facteurs métaboliques, nutritionnels, anthropométriques et pulmonaires associés à l’apparition d’anomalies du métabolisme du glucose dans une cohorte d’enfants avec fibrose kystique

Nguyen, Cécile Quynh-Trang 12 1900 (has links)
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Nanovecteurs pour cibler pseudomonas aeruginosa dans la fibrose kystique

Campos Del' Orto, Juliana 06 1900 (has links)
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