De nombreuses études menées chez l’homme ont montré que l’obésité est associée à un état inflammatoire chronique caractérisé par une augmentation de la sécrétion de nombreuses molécules dont la leptine et des cytokines inflammatoires comme le TNF-a et l’IL-6 (Clement et al., 2004). Des données récentes suggèrent que cette inflammation périphérique pourrait également présenter une composante au niveau cérébral se caractérisant notamment par une augmentation de l’expression de différentes cytokines inflammatoires (IL-6, TNF-a, IL-1ß…) et de l’activation de leurs voies de signalisation intracellulaire (augmentation de l’activité c-Jun-N-terminal kinase et de NFkB)(De Souza et al., 2005). De plus, l’intensité de la situation inflammatoire semble être liée au degré d’obésité. Ainsi, il est possible de distinguer différentes situations d’obésité : une obésité modérée qui ne s’accompagne pas forcément de pathologies comorbides et une obésité morbide associée à différents types de complications comme des maladies cardio-vasculaires, de l’hypertension artérielle ou un diabète de type 2. L’obésité s’accompagne également d’une forte prévalence de troubles de l’humeur (anxiété, dépression) et de la cognition. Notre laboratoire a été un des pionniers dans l’étude de l’expression et de l’action des cytokines au niveau central et de leurs conséquences, tant comportementales que neurobiologiques. Cette relation entre système de l'immunité innée et cerveau a particulièrement été étudiée dans le cadre du comportement de maladie regroupant un ensemble de symptômes non spécifiques (fièvre, activations neuroendocriniennes, anorexie, anhédonie, repli sur soi, perte d’intérêt pour l’environnement…) observés chez les individus malades et pouvant être reproduits chez l’animal en réponse à l’injection d’un inducteur de cytokines tel que le lipopolysaccharide (LPS)(Dantzer, 2001). Dans le cas d’une exposition prolongée ou non régulée de l’activation du réseau de cytokines, le comportement de maladie peut laisser place à de véritables troubles de l’humeur et de la cognition associés à une chute des taux circulants de tryptophane, un acide aminé essentiel servant de précurseur et de facteur limitant à la synthèse de sérotonine. Il a été montré que l'indoléamine 2,3-dioxygénase (IDO), une enzyme dégradant le tryptophane en réponse aux cytokines (Lestage et al., 2002; Moreau et al., 2005) est impliquée dans l’induction des symptômes de type dépressif observés notamment suite à production soutenue de cytokines et que cette action serait dépendante du catabolisme du tryptophane via la voie de la kynurenine (O'Connor et al., 2008). L’activation de l’IDO en situation inflammatoire aboutit à la production de dérivés neurotoxiques (3-OH-kynurénine, acide quinolinique) se comportant comme des agonistes des récepteurs glutamatergiques de type NMDA (Taylor and Feng, 1991), au dépend de la production de sérotonine. Ainsi, l’activation de l’IDO par les cytokines pourrait jouer un rôle dans l’apparition de troubles cognitifs associés aux états inflammatoires via l’altération de la neurotransmission sérotoninergique et/ou glutamatergique. Ces mêmes mécanismes pourraient également sous-tendre le développement des troubles de l’humeur et de la cognition couramment observés chez les personnes obèses. L’ensemble des études réalisées dans ce travail de thèse a donc eu pour objectif général de déterminer chez la souris si l’inflammation chronique à bas bruit qui est associée à un état d’obésité entraînait le développement de troubles de l’humeur et de la cognition [...]. / Severe obesity is associated with a low grade inflammation characterized by an increased release of inflammatory markers like cytokines and leptin. It has been suggested that some of these mediators of inflammation could also be found in the brain, as manifested by the increased hypothalamic expression of inflammatory cytokines (IL-6, TNF-a, IL-1) and the activation of their intracellular pathways. Moreover, the intensity of the inflammation state seems to increase with the degree of obesity. Morbid obesity, which is accompanied by different comorbid pathologies like cardiovascular disease, hypertension, type 2 diabetes and a high prevalence of mood (anxiety, depression) and cognitive disorders, is clearly associated with peripheral inflammation. Such an association is less clear in the case of a moderate obesity which is not systematically associated with comorbid pathologies. It is clearly established that during an infection brain actions of cytokines that are released as a result of the innate immune system activation induce development of sickness behaviour. In the case of a prolonged and/or unregulated activation of the cytokine network, sickness behaviour that includes non-specific symptoms such as behavioral alterations, fever and neuroendocrine activation can lead to the development of mood and cognitive disorders. Moreover, such a development is associated with a drastic drop of circulating levels of tryptophan, the essential amino acid acting as limiting factor of the serotonin synthesis. It has been proposed that these alterations could be at least partially explained by cytokine-induced peripheral and/or central activation of the indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO), a tryptophan-catabolizing enzyme that is potently induced in monocytes, macrophages and brain microglia by cytokines. IDO activation can result in the lowering of the bioavailability of tryptophan for 5-HT synthesis and the increase of neurotoxic derivates (3-OH-kynurenine, quinolinic acid). Both consequences of cytokine-induced IDO activation may play a role in the development of the cognitive and mood disorders associated with obesity. The present study aimed therefore at studying in mice the relationship between inflammation and development of mood and cognitive disorders associated with obesity. This study was performed in two different but complementary experimental conditions reproducing 1) a moderate obesity devoid of marked pathological complications (a model of diet induced obesity) and 2) a morbid obesity associated with comorbid pathologies like type 2 diabetes (db/db mice). Our results showed that: 1) The degree of obesity is correlated with the intensity of the alterations affecting innate immune system activation. 2) Obesity exacerbates the innate immune system activation as manifested by the increase of peripheral and central cytokine production, and related neurochemical, neuroendocrine and behavioral alterations. 3) The inflammation-related alterations induced by obesity are associated with impairment of cognitive abilities and emotional reactivity, as well as development of anxiety-like symptoms, although differences in their respective time-course of appearance seem to exist. Taken together, these findings showed the key role of the inflammation associated with obesity in its related mood and cognitive disorders. This work provides therefore a first important step towards the identification of new pharmacological and/or nutritional strategies aimed at ameliorating life quality of obese subjects and preventing development of related comorbidities.

La dépression est fréquente, sa prise en charge difficile et les connaissances de sa physiopathologie très incomplètes. Il est établi qu’il existe une composante familiale et héréditaire au trouble dépressif mais le substrat biologique de cette vulnérabilité est inconnu et souvent les études souffrent d’un manque de reproductibilité. Par ailleurs, il n’existe pas de bio-marqueur validé utilisable en pratique courante.Nous proposons dans ce travail de thèse d’explorer les ARN périphériques chez les patients souffrant de dépression de façon à explorer s’ils peuvent définir des bio-marqueurs et si leur étude peut nous permettre de mieux comprendre le processus physiopathologique.Nous avons recruté des patients souffrant de dépression sévère dans plusieurs études pour répondre à nos objectifs. Nous avons été attentif dans ces études à des problèmes méthodologiques importants, en particulier à propos du choix des gènes de contrôle pour les PCR en temps réel, du choix de critères statistiques dans l’étude pan-génomique et de la prise en compte de prélèvements répétés chez les sujets sains pour contrôler toute variation due à des facteurs non contrôlés. En accord avec une abondante littérature sur le sujet, nous avons pu mettre en évidence des gènes déjà décrits dont l’expression transcriptionnelle est dérégulée chez les patients par rapport aux sujets contrôles ou au cours de l’évolution de la dépression, dans des études centrées sur des gènes candidats et une étude pan-génomique.Nous avons pu également mettre en évidence de façon nouvelle l’expression dérégulée chez les patients déprimés de gènes impliqués dans la régulation chromatinienne ou l’expression des gènes.Nous avons également pu nous rendre compte que les approches pan-génomiques complétaient l’approche gène candidat avec une meilleure convergence que ne le laissait supposer la littérature.Nous avons également étudié les micro-ARN et mis en évidence qu’un certain nombre d’entre eux étaient des marqueurs traits ou des marqueurs liés à l’état au cours de la dépression.L’ensemble des données issues de notre étude pan-génomique et de notre étude sur les micro-ARN montre qu’il existe des interactions probables entre les micro-ARN et les ARNm dérégulés et ces données confirment le rôle possible des gènes régulant la chromatine ou l’expression des gènes dans la dépression.Enfin, l’étude des variabilités inter- et intra-individuelles de l’expression génétique confirme l’absence d’altération globale de la transcription au cours de la dépression et souligne l’importance d’un ensemble de molécules régulant la transcription dont l’expression est contrainte c’est à dire très peu variable d’un individu à l’autre et d’un moment à l’autre chez un même sujet.Si nous n’avons pas pu mener une étude validant des marqueurs biologiques, nos résultats ouvrent la voie à l’exploration à plus grande échelle de ces marqueurs potentiels comme à l’étude d’hypothèses originales sur la physiopathologie de la dépression. / Major depression is a frequent and severe disease whose treatment is often inconsistent and patients care remains insufficient. Despite some hypothesis which implicate mono-amine and genetic factors, the pathophysiology of major depression remains unclear. Moreover, no biological marker is available in current clinical practice.Our work aims to propose methodological tools and offers preliminary results to develop such biological markers by studying gene expression in peripheral blood mononuclear cells from severe depressive patients and sex and age-matched controls in different comparative prospective studies. Candidate gene and pangenomic approaches were combined. Moreover, we explored for the first time human microRNA transcription variation in major depression by multiplex RT-qPCR.Among our main findings, we demonstrate that some well-known candidate gene such as serotonin transporter mRNA could be interesting biomarkers of major depression evolution or prognosis. In addition, pangenomic study highlights the implication of genes related to chromatin structure and gene expression regulation like histone family. We also identified variations in the expression of a set of microRNAs during a major depressive episode and, with in silico approaches, we propose putative functional interactions between candidate miRNAs and mRNAs.Overall, our work underlines the feasibility and the relevance of studying the level of expression of RNAs in a psychiatric disorder using peripheral tissues. We obtained both convergent and novel results in regard to previous investigations opening the way to better knowledge of major depression pathophysiology as well as biomarkers development.

Les troubles de l’humeur sont des troubles psychiatriques fréquents et constituent un ensemble hétérogène caractérisés par un fardeau personnel, sanitaire et social considérable. Le pronostic de ces troubles est aggravé par un risque suicidaire accru, la présence de comorbidités psychiatriques et somatiques. Dans une démarche préventive, il parait essentiel d’identifier des facteurs biologiques ou psychologiques pouvant prédire l’aggravation du pronostic de ces troubles. Cette thèse porte sur des éléments majeurs du pronostic des deux principaux troubles de l’humeur à savoir, le trouble dépressif caractérisé et le trouble bipolaire. Dans un premier temps, nous avons tenté d’identifier un biomarqueur du risque suicidaire chez les patients dépressifs à partir d’une approche gène-candidat. Nous avons montré que l’expression génétique de l’ARN messager de SLC6A4 obtenu à partir du sang périphérique, permet de prédire l’aggravation des idées suicidaires au cours du suivi de patients souffrant d’un épisode dépressif majeur. Dans un second temps, nous avons exploré les facteurs cliniques et neuropsychologiques associés à une faible qualité de l’observance médicamenteuse chez les patients bipolaires euthymiques. Les résultats de notre étude suggèrent que les patients bipolaires auraient plus de risque de rencontrer des problèmes d’observance lorsqu’ils rapportent de nombreux effets indésirables liés aux traitements et un faible nombre d’hospitalisations antérieures. De plus, chez les patients bipolaires les plus âgés uniquement, la qualité de l’observance semble également associée aux capacités cognitives des patients et plus spécifiquement au fonctionnement exécutif. / Mood disorders are frequent and heterogeneous psychiatric illnesses associated to a huge functional, social and economic burden. Different factors such as a higher risk of suicide, the higher frequency of psychiatric and somatic comorbidities are worsening the prognosis of these diseases. Within a preventive approach, it is essential to identify biological, psychological or environmental factors that might influence or predict such prognosis. This thesis focused on major elements of the prognosis of the two main mood disorders: major depression and bipolar disorder. Firstly, using a candidate-gene approach, we have tried to identify a biomarker of suicide risk in patients with a major depressive episode. We have found that SLC6A4 (gene coding for the serotonin transporter protein) mRNA expression levels extracted from the peripheral blood was able to predict the worsening of suicidal ideation in a 30 weeks follow-up. Secondly, we explored the clinical and neuropsychological factors associated to medication adherence in euthymic bipolar patients. The results of our study highlighted that bipolar patients who experienced a higher number of adverse side effects and a smaller number of previous hospitalizations are more likely to be low adherent. Moreover, in the older bipolar patients only, poor executive functioning predicted low adherence.

Le présent projet doctoral a pour objectif d'évaluer l'effet des troubles de l'humeur et anxieux sur la sensibilité de certaines méthodes d'investigation cardiovasculaire, ainsi que sur la morbidité cardiaque et la mortalité générale. Plus spécifiquement, la présente thèse sert à évaluer l'impact des troubles anxieux sur les résultats d'examens diagnostiques de l'ischémie myocardique, obtenus à l'aide de deux méthodes d'investigation différentes. Elle permet également d'évaluer si la présence d'anxiété influence la performance des patients lors de leur test à l'effort, ainsi que la réactivité cardiovasculaire de ces patients en réponse à l'activité physique. Dans un deuxième temps, cette thèse a pour but l'examen des relations prospectives des troubles de l'humeur et des troubles anxieux avec l'occurrence des événements cardiovasculaires majeurs et avec la mortalité générale. De façon à mettre en contexte et à rendre compte du travail effectué et des résultats obtenus, la thèse est divisée en cinq chapitres. Le premier chapitre sert à situer le lecteur par rapport à la problématique relative aux maladies cardiovasculaires et à faire état des résultats antérieurement rapportés, pertinents aux objectifs de recherche. Les limites attribuables à ces études antérieures, les objectifs, ainsi que les hypothèses de la thèse y sont également exposés. Le deuxième chapitre relate quant à lui les méthodologies exhaustives utilisées aux fins des deux études dont il est par la suite question aux chapitres trois et quatre. Finalement, une discussion générale concernant les principaux résultats de la thèse, les implications cliniques associées, les forces et faiblesses des deux études effectuées, l'état des connaissances quant au traitement des troubles de l'humeur et anxieux chez les patients cardiaques et des pistes de recherches futures constituent le cinquième et dernier chapitre. De façon globale, les résultats exposés dans le premier article indiquent que la présence des troubles anxieux, lors de l'ajustement du modèle statistique en fonction des troubles de l'humeur, n'influencerait pas le dépistage de l'ischémie myocardique à l'aide de l'ECG. Aussi, les patients anxieux performeraient de façon équivalente aux patients sans trouble d'anxiété lors du test à l'effort. Les troubles anxieux seraient toutefois associés à une réactivité cardiovasculaire amoindrie et ce, même lors de l'ajustement du modèle en fonction de la présence des troubles de l'humeur. Considérés de façon globale, les résultats antérieurement présentés par notre équipe, ainsi que ceux présentés de la cadre du premier article permettent de penser que les pratiques de référence des patients à des fins d'investigation cardiovasculaire devraient être adaptées en fonction de la présence des troubles de l'humeur chez les patients concernés, alors que la présence des troubles anxieux importerait peu. Ils suggèrent également que les troubles anxieux seraient associés à un dérèglement au niveau du système nerveux autonome. Les intervenants médicaux devraient donc considérer à la fois le traitement des atteintes psychiatriques et autonomes lors du choix des méthodes d'intervention curatives et/ou préventives au niveau cardiovasculaire. Quant aux résultats rapportés dans le cadre du deuxième article, ils suggèrent de façon générale que les patients présentant un trouble de l'humeur seraient significativement plus à risques de mortalité au cours des neuf années suivant leur évaluation psychiatrique, que les patients non dépressifs au niveau de base. De plus, les troubles de l'humeur seraient particulièrement nocifs pour les patients sans MCV au niveau de base, puisqu'ils augmenteraient leurs risques de mortalité générale de plus de quatre fois et ce, indépendamment de la présence des troubles anxieux et d'autres importants facteurs de risques non traditionnels des maladies chroniques telles que le cancer et les MCV. De leur côté, les troubles anxieux considérés en ajustant le modèle d'analyse en fonction des troubles de l'humeur ne constitueraient pas un facteur de risque significatif quant à l'incidence de la mortalité et ce, peu importe le statut cardiaque des patients. Ceci suggère que le dépistage et la prise en charge des troubles de l'humeur, plutôt que des troubles anxieux, doivent impérativement être améliorés et faire partie intégrante des pratiques médicales en contexte de soins primaires et tertiaires. Ainsi, à la fois les professionnels médicaux et les professionnels de la santé mentale se doivent de travailler de façon conjointe afin d'être en mesure d'identifier les patients présentant un risque médical élevé et surtout, afin d'être en mesure de fournir à ces patients les services préventifs et curatifs appropriés. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Troubles de l'humeur, Troubles anxieux, Dépistage, Ischémie myocardique, ECG, SPECT, Morbidité cardiovasculaire, Mortalité, Maladie coronarienne artérielle

Au niveau mondial, la mort par suicide occupe fréquemment la deuxième ou troisième place des causes de décès chez les adolescents (AIPS, 2009). Afin de prévenir le suicide chez les jeunes, une meilleure compréhension des facteurs associés s’avère donc nécessaire. La présente étude avait pour but d’identifier les facteurs de protection d’adolescents atteints d’un trouble de l’humeur et présentant un risque suicidaire. Pour ce faire, un questionnaire relatant les habitudes de vie et facteurs psychosociaux a été analysé. Le risque suicidaire a été évalué à partir de la version adaptée pour adolescents du SAD PERSONS Scale (Juhnke, 1994). L’échantillon de l’étude comprenait 101 jeunes de 12 à 17 ans atteints d’un trouble de l’humeur et présentant un risque suicidaire. Des analyses descriptives, des tests de t, des analyses de variance, des corrélations et des régressions ont été utilisées afin de vérifier la relation entre le risque suicidaire et les facteurs de protection. Il ressort que, pour les adolescents de l’étude, être satisfait du soutien reçu, avoir un bon soutien affectif parental, avoir plusieurs sources de lecture par semaine, souper plusieurs fois avec sa famille par semaine, ne pas fumer de cigarette, ne pas avoir beaucoup d’amis qui fument la cigarette, ne pas consommer d’alcool, ne pas consommer de drogue ainsi que de ne pas mélanger la consommation d’alcool et de drogue peuvent tous agir, individuellement, comme facteurs de protection du suicide chez des adolescents atteints d’un trouble de l’humeur et présentant un risque suicidaire. Par ailleurs, les analyses effectuées ne révèlent aucune relation significative entre les habitudes scolaires, l’activité physique, les habitudes de sommeil, l’estime de soi et le risque suicidaire des adolescents de l’étude. Enfin, miser sur les facteurs de protection du suicide identifiés par la présente étude constitue une nouvelle piste intéressante pour les infirmières et des recommandations pour la recherche et la pratique infirmière sont suggérées. / Adolescent suicide often represents the second or third leading cause of death for this age group throughout the world (AIPS, 2009). In order to prevent adolescent suicide, a better understanding of the factors associated with suicidal risk is necessary. The aim of this study was to identify the protective factors of adolescents with mood disorders and suicidal risk. Life habits and psychosocial factors were evaluated by an auto-administrated questionnaire. The adapted version of the SAD PERSONS Scale (Patterson, Dohn, Bird & al, 1983) for children and adolescents (Juhnke, 1994) was used to evaluate the suicidal risk. The sample of this study included 101 teenagers, aged between 12 and 17 years old, who had a mood disorder and a suicidal risk. Descriptive analysis, T-tests, variance analysis (ANOVA), correlation analysis and multiple regressions were conducted to examine the relationship between the suicidal risk (dependant variable) and the life habits and psychosocial factors (independent variables). The results indicate that, for 12 to 17 year olds, being satisfied with the support received, having good parental support, having many different sources of reading, eating supper with their family frequently, not smoking cigarettes, not having many friends who smoke cigarettes, not drinking, not doing drugs and not drinking and doing drugs simultaneously can all act as individual protective factors for suicidal risk. On the other hand, the results of this study do not show any statistically significant relations between school habits, physical activity, sleep habits, self-esteem and suicidal risk for teenagers with mood disorders. Finally, examining protective factors seems to be useful in helping teens with mood disorders and suicidal risk. The results of this study encourage nurses to include protective factors in their evaluation of suicidal adolescents and interventions. Research and clinical recommendations are therefore suggested.

L’adhésion au traitement réfère à la mesure selon laquelle un patient respecte la posologie et la fréquence des prises médicamenteuses telles que prescrites par le médecin pour la durée recommandée. En dépit de nombreux traitements efficaces, la problématique de la non-adhésion demeure omniprésente en médecine, notamment dans les populations psychiatriques. Les patients aux prises avec un trouble de l’humeur ou un TDAH peuvent présenter des déficits cognitifs. Un projet de recherche mené auprès de 52 patients est présenté. Les résultats montrent une association entre les difficultés cognitives telles que perçues par les patients et l’adhésion. Des sous-domaines cognitifs comme la capacité d’inhibition, la flexibilité, la mémoire de travail, la planification et l’organisation de même que la capacité d’initier une action sont particulièrement impliqués. La capacité d’initier une tâche est corrélée avec l’adhésion et tend à la prédire. L’utilisation en clinique de méthodes d’évaluation simples et rapides de la cognition et de l’adhésion permettrait d’identifier ces difficultés. Des interventions visant à améliorer l’adhésion pourraient ainsi être offertes de façon plus ciblée. L’adaptation des interventions au profil de chaque individu est une avenue à explorer davantage pour tenter d’améliorer l’efficacité limitée de celles-ci jusqu’à maintenant. / Adherence refers to the extent to which a patient respects the dosage and frequency of medication taken as prescribed for the recommended time. Despite the availability of many effective treatments, the problem of non-adherence is ubiquitous in medicine and in the psychiatric population. Patients with mood disorder or ADHD often have cognitive deficits. A research project conducted with 52 patients is presented. Results show that cognitive difficulties as perceived by patients reduce adherence. Areas such as inhibition, shift, working memory, planning and organization and the ability to initiate an action are particularly important. Ability to initiate tasks shows a trend to predict poorer adherence and correlates with adherence. Quick and simple tools permitting the assessment of cognition and adherence in clinical practice could help identify these problems. Targeted adherence enhancing interventions could then be offered to patients with such difficulties. Choosing interventions adapted to the individual on the basis of the specific profile of adherence influencing factors is an avenue which requires further exploration.

Au niveau mondial, la mort par suicide occupe fréquemment la deuxième ou troisième place des causes de décès chez les adolescents (AIPS, 2009). Afin de prévenir le suicide chez les jeunes, une meilleure compréhension des facteurs associés s’avère donc nécessaire. La présente étude avait pour but d’identifier les facteurs de protection d’adolescents atteints d’un trouble de l’humeur et présentant un risque suicidaire. Pour ce faire, un questionnaire relatant les habitudes de vie et facteurs psychosociaux a été analysé. Le risque suicidaire a été évalué à partir de la version adaptée pour adolescents du SAD PERSONS Scale (Juhnke, 1994). L’échantillon de l’étude comprenait 101 jeunes de 12 à 17 ans atteints d’un trouble de l’humeur et présentant un risque suicidaire. Des analyses descriptives, des tests de t, des analyses de variance, des corrélations et des régressions ont été utilisées afin de vérifier la relation entre le risque suicidaire et les facteurs de protection. Il ressort que, pour les adolescents de l’étude, être satisfait du soutien reçu, avoir un bon soutien affectif parental, avoir plusieurs sources de lecture par semaine, souper plusieurs fois avec sa famille par semaine, ne pas fumer de cigarette, ne pas avoir beaucoup d’amis qui fument la cigarette, ne pas consommer d’alcool, ne pas consommer de drogue ainsi que de ne pas mélanger la consommation d’alcool et de drogue peuvent tous agir, individuellement, comme facteurs de protection du suicide chez des adolescents atteints d’un trouble de l’humeur et présentant un risque suicidaire. Par ailleurs, les analyses effectuées ne révèlent aucune relation significative entre les habitudes scolaires, l’activité physique, les habitudes de sommeil, l’estime de soi et le risque suicidaire des adolescents de l’étude. Enfin, miser sur les facteurs de protection du suicide identifiés par la présente étude constitue une nouvelle piste intéressante pour les infirmières et des recommandations pour la recherche et la pratique infirmière sont suggérées. / Adolescent suicide often represents the second or third leading cause of death for this age group throughout the world (AIPS, 2009). In order to prevent adolescent suicide, a better understanding of the factors associated with suicidal risk is necessary. The aim of this study was to identify the protective factors of adolescents with mood disorders and suicidal risk. Life habits and psychosocial factors were evaluated by an auto-administrated questionnaire. The adapted version of the SAD PERSONS Scale (Patterson, Dohn, Bird & al, 1983) for children and adolescents (Juhnke, 1994) was used to evaluate the suicidal risk. The sample of this study included 101 teenagers, aged between 12 and 17 years old, who had a mood disorder and a suicidal risk. Descriptive analysis, T-tests, variance analysis (ANOVA), correlation analysis and multiple regressions were conducted to examine the relationship between the suicidal risk (dependant variable) and the life habits and psychosocial factors (independent variables). The results indicate that, for 12 to 17 year olds, being satisfied with the support received, having good parental support, having many different sources of reading, eating supper with their family frequently, not smoking cigarettes, not having many friends who smoke cigarettes, not drinking, not doing drugs and not drinking and doing drugs simultaneously can all act as individual protective factors for suicidal risk. On the other hand, the results of this study do not show any statistically significant relations between school habits, physical activity, sleep habits, self-esteem and suicidal risk for teenagers with mood disorders. Finally, examining protective factors seems to be useful in helping teens with mood disorders and suicidal risk. The results of this study encourage nurses to include protective factors in their evaluation of suicidal adolescents and interventions. Research and clinical recommendations are therefore suggested.

Le but de cette thèse était la recherche de biomarqueurs des troubles de l'humeur (dépression unipolaire et troubles bipolaires). Compte tenu de l'étiologie de ces troubles (hypométabolisme du cortex préfrontal dorso-latéral et déficit de la neurotransmission GABA/glutamatergique), nous avons choisi d'étudier deux biomarqueurs : la performance saccadique et l'excitabilité corticale. Nos résultats montrent que les performances saccadiques (antisaccades) permettent (i) de discriminer les patients présentant des troubles de l'humeur de sujets sains, (ii) d'objectiver l'amélioration thymique des patients suite à un traitement, et (iii) d'évaluer l'effet neuromodulateur à court-terme d'une séance de stimulation magnétique transcrânienne répétée. Concernant les mesures d'excitabilité corticale, aucune différence liée à l'amélioration thymique des patients, ni de différences entre patients et contrôles ne ressortent significativement. Nous avons suggéré que le non-contrôle du « State-Dependency » (i.e., de l'« état neurocognitif » des sujets pendant les stimulations) puisse être l'une des causes de l'absence de résultats, et validé cette hypothèse en manipulant les registres cognitifs et émotionnels des sujets.Le second aspect de notre travail de thèse avait trait à l'étude de l'efficacité de la stimulation magnétique transcrânienne répétée (rTMS) comme alternative thérapeutique non médicamenteuse des troubles de l'humeur. Si la littérature s'accorde sur une efficacité significative mais modérée de la rTMS comme traitement, nos données n'ont pas mis en évidence de supériorité du traitement actif par rapport au traitement placebo dans le cas de la neurostimulation iTBS. Une des raisons de ce manque d'efficacité du traitement actif pourrait être liée à des questions d'ordre méthodologique, comme le choix des paramètres de stimulation. Plus généralement, cette absence de résultats incite à questionner le postulat théorique basant l'étude de la réactivité du CPFDL ou sa neuromodulation sur les propriétés du cortex moteur. Notre expérience, étudiant la réactivité de différentes zones corticales par couplage TMS-EEG, va dans ce sens en montrant que la réactivité du cortex moteur diffère de celle des autres cortex. Le couplage TMS-EEG devrait permettre de mieux comprendre l'impact de la neuromodulation rTMS sur la cible corticale visée, et donc d'adapter les paramètres de stimulations aux aires cérébrales stimulées, permettant à terme de traiter plus efficacement les troubles de l'humeur. / The aim of this doctoral thesis was to develop biomarkers for mood disorders (unipolar major depression and bipolar disorders). Considering mood disorders' etiology (Dorso lateral prefrontal cortex hypometabolism and GABA/glutamate neurotransmission deficits), we decided to study two biomarkers: saccadic performance and cortical excitability. Our results showed that saccadic performance (notably Antisaccades) allows (i) discriminating bipolar patients from healthy subjects, (ii) ascertaining patients' mood improvement, and (iii) evaluating the short-term neuromodulation induced by repetitive transcranial magnetic stimulation.Regarding cortical excitability measurements, our results did not reveal any differences neither between patients and healthy subjects, nor between Responders and non Responders to a treatment (Ketamine injection or rTMS). We suggested that the null results could be explained by the lack of control of State-Dependency. This assumption was tested and validated through the manipulation of the subjects' cognitive and emotional states.A second aim of this doctoral thesis was to study the efficacy of rTMS, a non pharmacological therapeutic alternative, as a treatment for mood disorders. Meta-analyses showed that anti depressant effect of rTMS seems to be significant but still moderate. In our experiment, mood improvement did not differ between active and sham rTMS. Basic methodological reasons such as stimulation parameters could explain this lack of efficacy. Overall, one could wonder about the validity of the theoretical postulate of rTMS, drawn upon motor cortex reactivity. This postulate inferred that both cortical reactivity of motor cortex and DLPFC are similar. Using TMS-EEG coupling, we studied the reactivity of these cortices, to TMS pulses, which revealed that motor cortex and DLPFC reactivities should not be assimilated. This result calls into question the relevance of the rTMS theoretical postulate. Coupling TMS and EEG should allow a better understanding of the impact of rTMS neuromodulatory effect over the targeted area, and thus to a better adaption of the stimulation parameters, which could lead to an improvement of rTMS efficacy as a treatment for mood disorders.

Le Corps Calleux (CC), principale commissure reliant les deux hémisphères cérébraux, est d'une importance cruciale dans l'intégration des informations interhémisphériques et des fonctions cognitives supérieures. Les modifications du CC pourraient contribuer à des anomalies de connectivité susceptibles d'expliquer les dysfonctionnements des régions cérébrales impliquées dans la physiopathologie de certaines maladies psychiatriques.Toutefois notre connaissance du rôle du CC dans les troubles de l’humeur et les conduites suicidaires est encore très limitée. Nous n'avons que peu d’informations sur l’implication exacte du CC en psychopathologie et sur les facteurs pouvant altérer son intégrité. L’objectif de cette thèse était de mieux préciser les relations existant entre altération du CC, troubles de l’humeur et conduites suicidaires Nous avons montré un lien entre l’atrophie du CC et la survenue de dépression sur une période de 10 ans parmi 467 sujets sains âgés de 65 à 80 ans grâce aux IRM morphologiques de l’étude en population générale Esprit. Dans une étude clinique menée chez 121 femmes plus jeunes (18-50 ans), Nous avons mis en évidence grâce à une technique d’imagerie par tenseur de diffusion (DTI) une altération des parties antérieures du CC chez les femmes bipolaires, tandis que le splénium, la partie postérieure du CC, est atteinte uniquement chez les suicidantes. Nous soulignons également que l’altération du splénium est associée au nombre de tentatives de suicides et au score d’intentionnalité du geste suicidaire. Par ailleurs, Nous avons montré une association de type linéaire entre le niveau d’un marqueur de l’inflammation (CRP) et la réduction de la taille des portions antérieures du CC au sein de la population âgée de l’étude Esprit.Nos travaux suggèrent donc une altération de l’intégrité du CC dans les troubles de l’humeur et les comportements suicidaires à des âges différents de la vie, en population générale et en population clinique. Les études futures devraient permettre de préciser les conséquences des anomalies de communication interhémisphérique mises en évidence dans ces pathologies. / Corpus Callosum (CC), the main commissure connecting the two cerebral hemispheres, is of crucial importance in the integration of interhemispheric information and higher cognitive functions. CC alterations might contribute to abnormal interhemispheric connectivity that may underlie functional abnormalities of brain regions involved in the pathophysiology of psychiatric disorders. However, our understanding of the role of the CC in mood disorders and suicidal behaviour is still very limited. We have little information about the exact involvement of the CC in psychopathology and the factors that could affect its integrity. The objective of this thesis was to further clarify the relationship between alterations of the CC, mood disorders and suicidal behaviour.We have found an association between CC atrophy and incident depression over a 10-year follow-up period among 467 healthy subjects aged 65 to 80 years using the morphological MRI data from the epidemiological study Esprit. In a clinical study of 121 younger women (18-50 years), we have used a diffusion tensor imaging (DTI) technique to show an alteration of the anterior parts of the CC in bipolar women, while the splenium, the posterior part of the CC, is altered only in suicidal women. We have also emphasized that the alteration of splenium is associated with the number of suicide attempts and suicidal intentionality scale score. Furthermore, we showed a linear association between the level of a marker of inflammation (CRP) and a reduced size of the anterior parts of the CC within the population of the Esprit study. Our work therefore suggests impaired integrity of the CC in mood disorders and suicidal behaviours at different stages of life, in general population and in clinical population. Future studies should aim to clarify the consequences of interhemispheric communication anomalies identified in these pathologies.

Environ 300 millions de personnes dans le monde souffrent de dépression et environ 30% vont développer une dépression réfractaire. Une dépression est réfractaire quand deux traitements antidépresseurs ou plus échouent à améliorer la condition d’un patient. La stimulation magnétique transcrânienne (TMS) est un traitement sécuritaire et efficace de la dépression réfractaire. Son efficacité et sa tolérabilité ont été largement prouvées grâce à des études randomisées, des méta-analyses et des revues de littérature. Toutefois, jusqu’à présent, le traitement de la dépression réfractaire avec la TMS demeure sous-étudié avec des données en pratique clinique réelle. Pour répondre à cette lacune, nous avons conduit une analyse rétrospective des dossiers médicaux de patients dépressifs réfractaires ayant suivi un traitement de TMS à l’Unité de Neuromodulation Psychiatrique (UNP) du Centre Hospitalier de l’Université de Montréal (CHUM) entre janvier 2012 et mai 2022. Nous avons examiné l’efficacité et la tolérabilité de la TMS pour ces patients. De façon secondaire, nous avons vérifié si des caractéristiques cliniques des patients avant leur traitement de TMS pouvaient être associées avec l’amélioration de leurs symptômes dépressifs à la suite du traitement de TMS. Nous avons également vérifié si nos résultats étaient semblables à ceux retrouvés dans la littérature scientifique. Cette étude offrirait aux cliniciens une perspective réaliste de l’efficacité et de la tolérabilité de la TMS à une clinique de troisième ligne. / Around 300 million people worldwide suffer from depression and around 30% will develop treatment-resistant depression (TRD). Depression is treatment-resistant when two or more antidepressant treatments fail to improve a patient’s condition. Transcranial magnetic stimulation (TMS) is a safe and effective treatment for TRD. Its efficacy and tolerability have been widely demonstrated through randomized studies, meta-analyses, and literature reviews. However, to date, the treatment of TRD with TMS remains under-studied with evidence in real-world clinical practice. To address this gap, we conducted a retrospective chart review of TRD patients who had undergone TMS therapy at the Psychiatric Neuromodulation Unit (UNP) of the University of Montreal Hospital Center (CHUM) between January 2012 and May 2022. We examined the efficacy and tolerability of TMS for these patients. As a secondary measure, we examined whether baseline clinical characteristics of patients could be associated with the improvement of their depressive symptoms following TMS treatment. We also examined whether our results were similar to those found in the scientific literature. This study would provide clinicians with a realistic perspective on the efficacy and tolerability of TMS at a third-line clinic.