L’utilisation d’oligomères d’α-amino-γ-lactame (Agl-αAA) comme vecteurs de pénétration intracellulaire est décrite dans ce manuscrit. Nous avons montré que ces oligomères structurés en ruban sont capables de traverser la membrane plasmique pour atteindre le cytosol et y délivrer un cargo biologiquement actif. A la différence des séquences peptidiques, ces oligomères ont une très bonne résistance enzymatique. Une nouvelle famille de foldamères d’α-amino-γ-lactame (Agl-βAA) obtenus à partir de séquences /β peptidiques est également décrite. La structure secondaire de ces composés a été étudiée par RMN, IR-TF, CD et DRX. Nous avons montré que ces oligomères sont capables d’adopter une structure stable en hélice 12. De façon remarquable, ces oligomères sont solubles en milieux aqueux malgré une absence totale de chaînes latérales hydrophiles. / The use of α-amino-γ-lactam oligomers (Agl-αAA) as cell penetrating vectors are described in this work. These ribbon structured oligomers are able to cross the cell membrane to reach the cytosol and deliver a biologically active cargo. Unlike peptide sequences, these oligomers display a strong enzymatic resistance. A new family of α-amino-γ-lactam oligomers (Agl-βAA) obtained from conversion of /β peptide sequences are also described. Secondary structure of these molecules have been studied by NMR, FTIR, CD and XRD. These oligomers are able to adopt a stable 12-helix structure. Unexpectedly, these oligomers are soluble in aqueous mediums without any hydrophilic side chains

Ce travail de thèse a permis de développer un nouveau type de cycloaddition [3+2] des cétènes impliquant des aziridines. Les aziridines sont de bons précurseurs de dipôles 1,3-azotés zwittérioniques, via la coupure sélective de leur liaison C-N par activation avec un acide de Lewis. Nous avons montré qu'en présence d'un cétène et d'iodure de lithium, l'aziridine s'ouvre, et le dipôle 1,3 formé réagit avec le cétène pour offrir des gamma-lactames de manière très efficace. Cette nouvelle cycloaddition [3+2] s'étend à la transformation monotope d'une imine en gamma-lactame, stratégie compatible avec une large gamme d'imines aromatiques et de cétènes stables. Enfin, une synthèse monotope, catalytique et asymétrique de gamma-lactames énantioenrichis a été développée à partir d'oléfines par aziridination asymétrique avec des nitrènes. / This thesis work focuses on a new type of [3+2] cycloaddition of ketenes with aziridines. Aziridines are good precursors of zwitterionic 1,3-aza-dipoles, by selective C-N bond cleavage catalyzed by Lewis acid. We have found that ketenes react with the 1,3-dipole generated by addition of lithium iodide to the aziridine, efficiently providing the gamma-lactams. This new cycloaddition could be extended to a one-pot simple transformation of imines to gamma-lactams. The synthesis is compatible with a wide range of aromatic imines and stable ketenes. Finally, a one-pot catalytic asymmetric synthesis of enantioenrichied gamma-lactams have been developed starting from olefins, involving an asymmetric nitrene aziridination.

Der Einsatz basischer substituierter Benzilsäureester mit einer dualistischen anticholinergen und dopaminergen Wirksamkeit als potentielle Antiparkinsonika wird zur Zeit untersucht und diskutiert. Dabei spielen die Kenntnisse der Biotransformation dieser Verbindungen eine große Rolle für deren Beurteilung. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung der Metabolisierung von ausgewählten Benzilaten in der Ratte. Dazu wurden vier verschiedene Derivate ausgewählt: (R,S)-N-Methyl-4-piperidyl 3,4-dimethoxybenzilat (1), (R,S)-N-Methyl-3-piperidyl 3,4-dimethoxybenzilat (2), N-Methyl-4-piperidyl 3,3'-dimethoxybenzilat (3), (R,S)-N-Methyl-3-piperidyl 3,3'-dimethoxybenzilat (4). Nach Aufarbeitung von Urin und Kot erfolgte die Charakterisierung der Metabolite mittels DC, HPLC und UV. Die wichtigste Methode zur Identifizierung stellte die MS dar, die auch in Kopplung mit der GC Anwendung fand. Durch NMR-spektroskopische Untersuchungen gelang der Nachweis der in p-Stellung erfolgten aromatischen C-Oxigenierung. Im Körper traten eine Reihe von Funktionalisierungsreaktionen auf: Esterspaltung, aromatische C-Oxigenierung, O-Dealkylierung, N-Dealkylierung, Lactamisierung, N-Oxidation, Benzophenonbildung und die Methylierung und Glucuronidierung/Sulfatierung phenolischer Derivate. Alle diese Veränderungen wurden in ihrer Vielfalt das erste Mal bei einzelnen Benzilaten beobachtet. Für die 3,4-Dimethoxyester stellten die C-Oxigenierung und bei 2 zusätzlich die Esterspaltung die Hauptabbauwege dar. Bei den 3,3'-Dimethoxyderivaten traten die O-Dealkylierung und ebenfalls die Esterspaltung in den Vordergrund. Die Entstehung der Lactame bei der Metabolisierung konnte durch Vergleich mit synthetisierter Referenzsubstanz nachgewiesen werden. Bei der Gegenüberstellung des Metabolitenspektrums mit den Ergebnissen der biomimetischen Umsetzungen von 1, 2 und 3 konnte eine Übereinstimmung in der Bildung von Benzilsäure (Esterspaltung), N-Oxid, N-dealkyliertem Ester und Benzophenon gezeigt werden, allerdings konnte dieses chemische in vitro-Testsystem nicht als Modell für C-Oxigenierungsreaktionen, O-Dealkylierung und Lactamisierung dienen. / The suitability of basic substituted benzilic esters with partially available dualistic anticholinergic and dopaminergic properties is examined and discussed for the treatment of Parkinson disease recently. The knowledge of the biotransformation is important for the evaluation of these substances. Purpose of the present thesis was the investigation of the metabolism of some selected benzilates in rats. Therefore four different derivatives were chosen: (R,S)-N-Methyl-4-piperidyl 3,4-dimethoxybenzilate (1), (R,S)-N-Methyl-3-piperidyl 3,4-dimethoxybenzilate (2), N-Methyl-4-piperidyl 3,3'-dimethoxybenzilate (3), (R,S)-N-Methyl-3-piperidyl 3,3'-dimethoxybenzilate (4). After purification of urine and faeces, the characterization of the metabolites was determined by TLC, HPLC and UV. MS, also coupled with GC, represented the most important method for identification. The evidence for aromatic oxygenation in p-position was succeeded by NMR-spectroscopy. Several metabolic processes appeared: ester cleavage, aromatic C-oxygenation, O-dealkylation, N-dealkylation, formation of lactam, N-oxidation, oxidation to benzophenone and the methylation and glucuronidation/sulphatation of phenolic derivatives. All these multiple reactions were observed at single benzilates for the first time. C-Oxygenation represented the main decomposition way for the 3,4-dimethoxy esters and, additionally, ester cleavage for 2. O-Dealkylation and ester cleavage were the important reactions of metabolism of the 3,3'-dimethoxy derivatives. The formation of lactams as metabolites could be verified by comparison to synthesized reference substances. In comparison to the metabolic pathways, the results of the biomimetic examinations of 1, 2 and 3 show agreement in the formation of benzilic acids (ester cleavage), N-oxides, N-dealkylated esters and benzophenones. But this chemical method can't be used as modell for C-oxygenation, O-dealkylation and lactamisation.

Le travail présenté dans ce manuscrit concerne le développement d'une nouvelle voie d'accès à une famille de butyrolactames naturels à fort potentiel thérapeutique basé sur une réaction de cycloaddition [2+2] suivie d'une expansion de cycle. Dans la partie principale, une méthodologie permettant l'accès aux cyclobutanones hautement fonctionnalisées par cycloaddition [2+2] entre des éthers d'énols chiraux et divers cétènes fonctionnalisés a été développée. Avec cette méthodologie, diverses cyclobutanones ont pu être obtenues de façon hautement chimio-, régio- et stéréosélective. L'expansion de cycle sur les cyclobutanones préparées précédemment afin d'obtenir le squelette butyrolactame de la (-)-Salinosporamide A a ensuite été étudiée. La dernière partie de ce travail consiste en une étude de la réaction de cycloaddition [2+2] entre un cétène et un éther d'énol activée par un acide de Lewis présent en quantité catalytique. Cette première étude semble indiquer qu'une activation avec un acide de Lewis est possible lorsqu'un éther d'énol encombré est utilisé.

L'étape finale de biosynthèse du peptidoglycane est catalysée par les D,D-transpeptidases (PBPs), l'une des cibles principales des antibiotiques de type beta-lactame. Récemment, il a été montré qu'une nouvelle classe d'enzymes, les L,D-transpeptidases (LDts), permet de contourner l'inhibition des PBPs. Ces LDts ont été identifiées tant dans des bactéries résistantes aux beta-lactames que dans des formes dormantes de Mycobacterium tuberculosis. Les seuls beta-lactames capables de les inhiber, les carbapénèmes, forment une liaison covalente avec la cystéine catalytique des LDts. Ni le mécanisme de cette inactivation, ni la spécificité de ces enzymes pour les carbapénèmes ne sont toutefois expliqués à ce jour. Le but du présent travail consiste en l'investigation par RMN du mécanisme d'acylation des LDts par ces antibiotiques. Dans ce contexte, la première partie de cette thèse s'intéresse à la compréhension actuelle de l'émergence de ce phénomène de résistance. La seconde partie traite des principes de la RMN et des implémentations développées pour étudier la structure, la thermodynamique et la dynamique des LDts. La troisième et dernière partie démontre le succès de l'approche RMN dans l'étude des diverses étapes de la réaction d'acylation, à travers une étude détaillée de l'apoenzyme, de complexes non covalents avec différents beta-lactames, et de l'enzyme acylée par un carbapénème. Au cours de cette étude, la structure du site actif de l'apoenzyme de Bacillus subtilis a été affinée par rapport à une étude cristallographique antérieure. Pour cette enzyme et son pendant chez Enterococcus faecium, nous avons démontré que la spécificité pour les carbapénèmes n'intervient pas au stade de la formation du complexe non covalent. Pour finir, la formation de la liaison covalente entre LDt et carbapénème induit un réarrangement conformationnel substantiel et une augmentation de la flexibilité de l'enzyme.

This diploma thesis deals with the use of organocatalysis in an asymmetric allylic substitution reaction of Morita-Baylis-Hillman carbonates by aniline derivatives leading to enantiomerically enriched allylic amines. The first part of the thesis is focused on optimizing the reaction conditions in the organocatalytic reaction with respect to the yields and enantiomeric excesses of the products. In the second part of the thesis prepared enantiomerically enriched allylic amines are used in the cyclization step to give β-lactame cycles that serve as the key intermediates in the total synthesis of Ezetimib as is demonstrated in the final part of the diploma thesis.

L’objectif de ce travail a consisté en le développement de nouveaux processus multi-composant radicalaires et leur application en synthèse organique. Des carbo-alcénylation d'oléfines ont ainsi été réalisées avec de nouveaux précurseurs de radicaux, des oléfines diverses, en présence de Z-diphénylsulfonyléthylène comme accepteur terminal. Les conditions de la réaction ont été optimisées, en introduisant notamment la diphénylsulfonylhydrazine comme amorceur de radicaux sous irradiation UV, et substitut au couteux DTBHN. Des conditions sans étain ont également été étudiées avec l’objectif de remplacer le réactif (Bu3Sn)2 par des radicaux silylés. Le tris (triméthylsilyl)silylthiopropene a ainsi été testé avec succès en tant qu'agent de propagation des chaînes radicalaires. A l’issue de ce travail méthodologique, nous avons développé une stratégie de synthèse de l'Eucophylline, un alcaloïde isolé de Leuconotis griffithii, dont le squelette tétracyclique a été élaboré sur la base d’une réaction de carbo-oximation radicalaire d’oléfine. Ce processus multicomposant, suivi d’une réduction de la fonction oxime et d’une lactamisation offre une voie d’accès rapide au motif bicyclo[3.3.1]lactame, intermédiaire-clé de la synthèse. Une réaction de type Friedländer entre ce lactame et un ortho-aminobenzonitrile a permis d’accéder au squelette tetrahydrobenzo[1,8]naphthyridine de l'Eucophylline. La synthèse du composé modèle a enfin été complétée par l’introduction du substituant vinylique par un couplage de Heck. / The aim of this work was to develop new radical multi-component processes and their application in organic synthesis. Carbo-alkenylation processes were thus performed with new radical precursors, different olefins, in the presence of Z-diphenylsulfonylethylene as a terminal acceptor. Reaction conditions have also been optimized, including the diphenylsulfonylhydrazine as a radical initiator under U.V. irradiation, and substitute to the costly DTBHN. Tin-free conditions were also screened with the goal of replacing (Bu3Sn)2 with silyl radicals. Tris(trimethylsilyl)silylthiopropene was tested with success as a radical chain carrier. After this methodology studies, we developed a strategy toward the synthesis of Eucophylline, an alcaloid isolated from Leuconotis griffithii, which tetracyclic skeleton was elaborated based on a carbo-oximation of olefin. This multicomponent process, followed by a reduction of the oxime function and a lactamization offered a fast access to the bicyclo[3.3.1]lactam, a key-intermediate in the synthesis. A Friedländer-type reaction between this lactam and an ortho-aminobenzonitrile allowed an access to the Eucophylline tetrahydrobenzo[1,8]naphthyridine skeleton. The synthesis of the model compound was finally completed with the introduction of the vinylic substituent through a Heck coupling.

Récemment, l'activation C-H catalysée par des métaux de transition est devenue un outil performant pour construire des liaisons carbone-carbone et carbone hétéroatome à partir de liaisons C-H omniprésentes dans les molécules organiques. Bien que l'activation des liaisons C-H aromatiques ait été largement étudiée ces dernières années, celle des liaisons C-H aliphatiques représente encore un domaine faiblement exploré. Notre équipe s'est depuis plusieurs années intéressée au développement méthodologique de l'activation C(sp3)-H et à son application en synthèse de produits naturels et molécules bioactives. Dans la continuité des récents travaux sur la version asymétrique de cette réaction, cette thèse décrit le développement et la synthèse de nouveaux ligands du type Binepine. Ces ligands chiraux et monodentates nous ont permis de réaliser la synthèse d'indanes chiraux possédant un centre asymétrique quaternaire, de manière hautement énantio- et diastéréosélective. Cette réaction présente comme avantages l'utilisation d'une faible charge catalytique et d'une température de réaction inférieure à 100 °C, sans aucun additif. Le champ d'application de la réaction inclut notamment l'activation des liaisons C-H d'un groupement méthylène, donnant ainsi accès à des systèmes fusionnés, tricycliques. La construction de molécules non-aromatiques via une alcénylation C-H intramoléculaire a été récemment décrite et s'avère très prometteuse pour la synthèse de produits naturels saturés. Dans la continuité de ces travaux innovants, nous avons développé la synthèse de γ-lactames à partir de bromoalcènes acycliques. Cette nouvelle réaction permet de construire de manière simple et efficace des hétérocycles a cinq chainons de façon modulaire, donnant ainsi la possibilité d'envisager des nouvelles déconnections rétrosynthétiques, complémentaires des méthodes déjà établies. Cette nouvelle méthode a pu être appliquée à la synthèse totale de l'alcaloïde marin Plakoridine A, dont la structure centrale cyclique a été synthétisée en quatre étapes avec un rendement global de 37% / Recently, transition-metal-catalyzed C-H activation has emerged as a powerful tool to transform stable C-H bonds into carbon-carbon or carbon-heteroatom bonds. While the activation of aromatic C-H bonds has seen a tremendous development, less effort has been devoted to the more challenging activation of aliphatic C-H bonds. Our group has a long-standing interest in the development of C(sp3)-H activation reactions and their application in the synthesis of natural products and bioactive compounds. In line with previous efforts to develop an asymmetric C(sp3)-H activation, the herein presented work details the synthesis of new Binepine ligands. These monodentate, chiral ligands enabled us to realize a highly dia- and enantioselective C(sp3)-H activation reaction allowing the construction of chiral quaternary carbon centers. Strong points of this robust method are the low catalyst loading, the low reaction temperature and the absence of additives. The substrate scope includes the rare activation of methylene C-H bonds leading to fused tricyclic carbocycles and heterocycles. The construction of non-aromatic molecules through intramolecular C-H alkenylation was recently disclosed and has great potential for the construction of saturated natural products. Based on seminal work, we have developed the synthesis of valuable γ- lactams from acyclic bromoalkenes. This new methodology offers a powerful way to build simple, five-membered N heterocycles in a modular fashion. Notably, it enables a new retrosynthetic disconnection which is complementary to conventional approaches. Finally, we set out to showcase its utility as key step in the total synthesis of the pyrrolidine alkaloid Plakoridine A. The cyclic core structure was accessed in four steps and 37% overall yield

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La nature contient un grand nombre de molécules naturelles à visée thérapeutique. Depuis plusieurs années, la chimie médicinale ne cesse de s’en inspirer afin de développer de nouvelles thérapies pour améliorer le quotidien des personnes atteintes de certaines pathologies. Cette thèse traitera de la conception de molécules hétérocycliques comme inhibiteurs d’enzymes et médiateurs d’interactions protéine-protéine. Les molécules bioactives sont la pierre angulaire de la chimie thérapeutique. Depuis la découverte de l’Aspirine en 1899, elles n’ont cessé d’impacter la société à plusieurs niveaux et ont contribué à l’amélioration de la qualité de vie des patients. Il y a cependant, plusieurs pathologies pour lesquelles il n’existe à ce jour aucun remède, ce qui met en exergue les limitations de la chimie médicinale et implique le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. La stéato-hépatite non-alcoolique ou NASH (Non-Alcoholic Steatohepatitis) est une maladie caractérisée par une accumulation de graisses dans le foie, menant à la formation de tissus cicatriciels sur le foie. Ces derniers altèrent les fonctions hépatiques du foie et peuvent mener à la cirrhose si aucun traitement n’est administré. A ce jour, il existe aucun médicament pour guérir de NASH. La serine-thréonine kinase 25 (STK25) est une sérine-thréonine kinase, qui serait impliquée dans le développement de la maladie de NASH. Ainsi, le premier chapitre de cette thèse rapporte la synthèse de triazolo-oxazines comme inhibiteurs potentiels de STK25. Il s’agit de la première approche inhibitrice rapportée dans la littérature. Des tests biologiques ont été effectués et la modélisation moléculaire des triazolo-oxazines a été réalisée. Face au problème de pharmacorésistance et l’absence de remèdes pour certaines maladies, il y a un besoin urgent pour de nouvelles stratégies thérapeutiques est présent. Depuis quelques années, les dégradeurs ciblés de protéines suscitent un engouement. En effet, ces derniers induisent la dégradation de protéines défectueuses en recrutant les complexes de ligase E3. Cette stratégie vient pallier l’absence de sites de liaison, caractéristique de plusieurs protéines impliquées dans le développement de cancers. Parmi les dégradeurs de protéines, il y a les agrafes moléculaires et les PROTACs. Dans le second chapitre de cette thèse, la synthèse de molécules hétérocycliques comme ligand de la ligase E3 DCAF15 pour le développement éventuel de nouveaux PROTACS sera rapportée. L’outil de modélisation moléculaire a permis la sélection de molécules indoliques comportant le motif -lactame et pyrrolidine . Bien qu’ils aient été synthétisés comme un mélange racémique, des tests pour la synthèse asymétrique de ces derniers seront également discuter. Les maladies infectieuses ravagent les pays de l’Amérique latine et l’Afrique subsaharienne. Les ressources insuffisantes, les conditions sanitaires et l’instabilité des régimes politiques rendent difficile l’administration et l’acheminement de traitements. Parmi ces maladies infectieuses, il y a la leishmaniose, la trypanosomiase humaine africaine et la trypanosomiase humaine américaine lesquelles sont toutes causés par des protozoaires. Dans le troisième chapitre, des molécules hétérocycliques, comportant le motif imidazolo-oxazine seront synthétisés comme candidats potentiels pour le traitement de ces maladies infectieuses. / Nature has provided an infinite number of bioactive small molecules for therapeutic benefits. For many years, it has inspired medicinal chemistry to develop new therapies to improve the well-being of humankind. This thesis will be about the conception of heterocyclic small molecules as enzyme inhibitors and protein-protein interaction mediators. Small molecules are the cornerstone of therapeutic chemistry. Since the discovery of Aspirin in 1899, small molecules have had a significant impact on several levels and have contributed to the improvement of quality of life. Nonetheless, many diseases still have no remedy; hence there exists a need for new therapeutic strategies. Non-alcoholic steatohepatitis, (NASH) is a disease characterized by a buildup of fat in the liver, leading to the formation of scars on the liver. These scars will affect the different functions of the liver and can even lead to cirrhosis if not treated. Up until now, there is no drug for NASH. STK25 is a serine-threonine kinase, suspected to be involved in the mechanism of action of NASH. The first chapter in this thesis involves the synthesis of triazolo-oxazines as potential STK25 inhibitors for NASH treatment. It is the first example of an enzymatic approach for NASH treatment. The synthesis of potential inhibitors was designed based of molecular modeling of other inhibitors targeting CDK. In a second chapter, a new approach of small molecules degraders that recruits E3 ligases complexes for the degradation of protein is described. Among the small molecule degraders, there are molecular glues and PROTACs. This chapter will describe the design and the synthesis of heterocyclic molecules as DCAF15 ligands for the eventual development of new PROTACs. Molecular docking has been useful for the selection of the - lactams et pyrrolidines small molecules. Infectious diseases have tremendous consequences in Latin America and Africa. The lack of means, health hazards and the political instability of governments make difficult the supply and administration of treatments. Among the infectious diseases, there are Leishmaniasis, human African trypanosomiasis, human American trypanosomiasis, which are caused by bacteria. In the third chapter, imidazolo-oxazine small molecules will be synthesized as potential candidates for the treatment of these parasitic infections.