La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) représente actuellement la principale cause de cécité dans les pays industrialisés. Les traitements disponibles ne concernent qu’une partie des cas (DMLA néovasculaire) et n’évitent pas toujours le développement de déficiences visuelles sévères. L’identification de facteurs modifiables, tels que la nutrition, pourrait représenter des moyens de prévention permettant de diminuer la fréquence de cette maladie handicapante dans nos populations. L’objectif de la thèse était d’étudier d’un point de vue épidémiologique, la relation entre nutrition et DMLA chez les 963 sujets de l’étude Aliénor (Antioxydants Lipides Essentiels Nutrition et maladies OculaiRes), âgés de 73 ans et plus, avec un intérêt particulier pour les lipides. La relation entre les lipides et la DMLA repose principalement sur la potentielle implication du métabolisme lipidique dans la physiopathologie de la DMLA, ainsi que sur le triple rôle structurel, fonctionnel et protecteur des acides gras polyinsaturés (AGPI) n-3 au sein de la rétine. Dans un premier temps, nous avons mis en évidence une diminution du risque de DMLA chez les sujets ayant des apports alimentaires élevés en AGPI n-3. L’estimation des apports alimentaires étant sujette à de nombreuses imperfections (déclaration des sujets, biais de mémorisation, imprécisions des tables de composition alimentaire…), nous avons ensuite utilisé un biomarqueur du statut en AGPI n-3 afin de s’affranchir de ces limites. Ce travail nous a permis de mettre en évidence une diminution du risque de DMLA prévalente et incidente chez les sujets ayant des niveaux plasmatiques élevés d’AGPI n-3. Enfin, nous avons étudié les relations de certains gènes impliqués dans le métabolisme lipidique avec DMLA, les niveaux de lipides sanguins et de xanthophylles. Il ressort que les sujets TT pour le polymorphisme du gène LIPC (rs493258) présentaient un risque diminué de DMLA ainsi que des niveaux plasmatiques de zéaxanthine plus élevés. Ces travaux viennent compléter et enrichir la littérature à ce sujet et apportent des arguments nouveaux quant au rôle des AGPI n-3 dans la rétine ; ils pourront également servir de support en matière de recommandations nutritionnelles et de prévention de la DMLA. Nos travaux sur l’implication des gènes du métabolisme des lipides soulèvent de nouvelles questions quant aux mécanismes impliqués dans cette pathologie et pourraient suggérer de nouvelles pistes de recherche thérapeutiques et préventives. / Age-related macular degeneration (AMD) is the leading cause of blindness in industrialized countries. Current treatments are limited to the neovascular form of the disease only and do not always prevent the development of severe visual impairment. The identification of modifiable risk factors, such as nutrition, may lead to preventive strategies, which may have the potential to reduce the impact and burden of AMD on the global aging population. The objective of the thesis was to study the association between nutrition and AMD in the 963 subjects, aged 73 years or older, from the Alienor Study, with a particular emphasis on lipids. The relationship between lipids and AMD is primarily based on the potential involvement of lipid metabolism in the pathogenesis of AMD and on the structural, functional and protective roles of omega-3 polyunsaturated fatty acids (PUFAs) in the retina. First, we showed that high intakes of omega 3 PUFAs were associated with a decreased risk for AMD. Estimation of dietary intakes being affected by many imperfections (bias in reporting, memory bias, inaccuracies from food composition tables...); we used an omega 3 PUFAs biomarker in order to overcome these limitations. This second work showed that high plasma levels of omega 3 PUFAs were associated with a decreased risk for prevalent and incident AMD. Finally, we studied the associations of genes involved in lipid metabolism with AMD, plasma lipids and xanthophylls. It appears that subjects bearing TT genotype for LIPC gene had a decreased risk of AMD and higher plasma levels of zeaxanthin. These results provide new arguments about the role of omega-3 PUFAs in the retina. They can also provide support and recommendations for prevention of AMD. This work on genes involved in lipid metabolism suggest new questions about mechanisms involved in AMD and may suggest new way of research in treatment and prevention.

Après le génome, le nouveau défi est celui du protéome. Nous avons progressé vers la mise au point de la séparation électrophorétique des protéines membranaires dans un milieu qui leur conviendrait, type bicouche lipidique supportée. La grandeur principale, mesurée par FRAPP, a été le coefficient de diffusion de lipides ainsi que des protéines. L'étude du comportement de la bicouche supportée a permis de mettre en évidence, pour certains supports et dans certaines conditions de température, la formation d'une phase ondulée (ou ripple) malgré la proximité du support. La diminution de la portée des interactions coulombiennes par adjonction de sel se traduit par une augmentation de plusieurs ordres de grandeur du coefficient de diffusion, approchant au final le comportement d'une bicouche libre, tout en conservant les étapes caractéristiques de la transition gel/fluide. L'ordre de grandeur de ces énergies d'interactions a été estimé à partir des courbes D= f(T) et validé par une étude préliminaire originale de DSC sur des bicouches lipidiques supportées. L'α-Hémolysine s'insère spontanément sous forme d'un pore heptamérique dans nos bicouches supportées et diffuse librement. En l'incubant en phase mixte (zones gel+ zones fluide), nous observons la formation de complexes de protéines. La dépendance du coefficient de diffusion avec la taille de l'objet est en 1/R2, R étant le rayon équivalent de la partie insérée de l'objet. L'application d'un champ électrique montre un transport électrophorétique dont la direction et l'importance sont modulées par la charge de l'objet. La mobilité électrophorétique varie également en 1/R2. / After the genome, the new challenge is the proteome. We have progressed toward electrophoretic separation of membrane proteins in a medium that they love, a supported lipid bilayer. The main parameter, measured by FRAPP, was the diffusion coefficient of different objects (lipids, proteins). Studying bilayer behaviour has showed that, on particular supports and in a given temperature range, ripple phase can exist, despite the proximity of the support. Adding salt decreases coulombic interactions which turns to increase the diffusion coefficient over several orders of magnitude, reaching the value for a free-standing bilayer in the fluid phase, meanwhile the main characteristic steps of the global gel/fluid transition are still observed. Estimation of the value of the interaction energy has been made and compared to results of a preliminary DSC study. α-Hémolysin self-inserts spontaneously as an heptameric pore in supported bilayers and diffuses freely. Incubating in a gel/fluid mixture leads to protein complex formation. Diffusion varies with size as 1/R2, R being the equivalent radius of the inserted part of the object. Applying an electric field results in an electrophoretic motion where direction and magnitude are modulated by the charge of the object. Electrophoretic mobility varies also as 1/R2. Size dependence, magnitude of mobilities and a simple building protocol allow to hope carrying out soon a real electrophoretic separation of a protein mixture.

Dans les conditions naturelles, les plantes sont soumises à des conditions environnementales très variées qui peuvent conduire à un excès d'énergie dans les chloroplastes, résultant en une production d'espèces réactives de l'oxygène (ERA). Pour faire face à ces ERA, les plantes ont développé différents mécanismes de protection, comme des alkénal réductases, des peroxyrédoxines et des lipocalines. Le travail présenté dans cette thèse a pour but de caractériser et de déterminer leur importance dans la protection des contre les stress oxydants. Une analyse préliminaire de mutants d'Arabidopsis a mis en évidence le rôle important des peroxyrédoxines à 2 cystéines et des lipocalines dans la tolérance au stress photooxydant. Cette thèse s'est surtout concentrée sur les lipocalines. Deux lipocalines ont été récemment identifiées chez les plantes, TIL (lipocaline thermoinduite) et CHL (chloroplastique), toutes les deux induites par des conditions de stress. Chez Arabidopsis, chaque lipocaline semble être spécialisée dans la réponse à des conditions différentes: chaleur (AtTIL) et fortes lumières (AtCHL). Le double mutant AtCHL KO × AtTIL KO est plus sensible à la chaleur et la forte lumière que les simples mutants. La mutation de AtCHL a augmenté fortement la photosensibilité de mutants (vte1, npq1) affectés dans des mécanismes de protection des lipides (tocopherols, zéaxanthine), confirmant ainsi le rôle des lipocalines dans la protection contre la peroxydation lipidique. Les résultats obtenus dans cette thèse montrent que les lipocalines AtTIL and AtCHL ont des fonctions redondantes dans la protection des lipides qui sont essentielles à la résistance des plantes au stress. / Under field conditions, plants are exposed to various environmental conditions that can lead to an excess of energy in the chloroplasts, resulting in the production of toxic reactive oxygen species (ROS). To cope with the harmful effects of ROS, plants have developed various protection mechanisms, such as alkenal-reductases, peroxiredoxins and lipocalins. The work performed in this thesis aimed at understanding their importance in the protection against lipid peroxidation. A first screening of Arabidopsis mutants lacking one of those mechanisms brought into light that 2-Cys PRX and lipocalins are important for the tolerance against photooxidative stress. This thesis is focused mainly on lipocalins, a group of proteins recognized as carriers of small lipophilic molecules. However, two true lipocalins have been recently identified in plants, the temperature-induced lipocalin (TIL) and the chloroplastic lipocalin (CHL), their expression beeing induced by various abiotic stresses. Each lipocalin appeared to be specialized in the responses to specific stress conditions in Arabidopsis, with AtTIL and AtCHL playing a protective role against heat and high light, respectively. The double mutant AtCHL KO × AtTIL KO deficient in both lipocalins was more sensitive to temperature, drought and light stresses than the single mutants. Seeds of the AtCHL KO × AtTIL KO double mutant were very sensitive to natural and artificial aging, and again this phenomenon was associated with the oxidation of polyunsaturated lipids. The results obtained in this thesis show that AtTIL and AtCHL have overlapping functions in lipid protection which are essential for stress resistance and survival.

Les études épidémiologiques ont montré qu'une consommation régulière en tomate et ses produits dérivés de tomate permet de lutter contre diverses pathologies dégénératives associées notamment au stress oxydant (maladies cardiovasculaires, cancers etc..). Les effets bénéfiques pourraient être dus au lycopène pigment rouge de la tomate et/ou à ses métabolites qui interviendraient dans ce processus soit de part leurs capacités antioxydantes, soit au travers de la régulation de l’expression de gènes. Dans ce contexte, quatre familles de molécules dérivées du lycopène, pouvant être des métabolites potentiels, ont été ciblées pour la synthèse organique : les apo-11-lycopénoïdes, les apo- 14’-lycopénoïdes, les apo-12’-lycopénoïdes et les apo-10’-lycopénoïdes. Chacune des familles a été synthétisée, via des réactions de couplages tels que Wittig et Horner-Wadsworth-Emmons, avec quatre fonctions chimiques terminales : ester, acide carboxylique, alcool et aldéhyde. Par la suite deux types de propriétés physico-chimiques des composés synthétisés ont été étudiés : mesure du pouvoir antioxydant dans des conditions expérimentales mimant un stress oxydant dans le compartiment gastro-intestinal (inhibition de la peroxydation lipidique initiée par la metmyoglobine en milieu micellaire) et une étude d’interaction avec l'albumine de sérum humain, protéine impliquée dans le transport des acides gras dans le plasma. / Epidemiological studies have shown that regular consumption of tomatoes and its derived products participate to the prevention of degenerative pathologies associated with oxidative stress (cardiovascular disease, cancers). The beneficial effects could come from lycopene and/or its metabolites. In this context four families of lycopene derived compounds, mimicking possible metabolites, were targeted to be synthesized: the apo-11- lycopenoids, the apo-14’- lycopenoids, the apo-12’- lycopenoids and the apo-10’-lycopenoids. For each family, Wittig and Horner- Wadsworth-Emmons coupling reaction were used and four different ending functions were obtained: ester, carboxylic acid, alcohol and aldehyde. Then two physico-chemical properties were studied: antioxidant effect mimicking oxidative stress in the gastro-intestinal tract (inhibition of lipidic peroxidation initiated by metmyoglobin protein in micellar medium) and study of the interaction with human serum albumin, a protein involved in the transport of fatty acid in the plasma.

L’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) perturbe le métabolisme lipidique de son hôte. En effet, les particules virales sont hétérogènes mais les plus infectieuses sont celles retrouvées aux plus basses densités du fait de leur association avec des composants des lipoprotéines de très basse densité (VLDL), les lipoprotéines riches en triglycérides (TG) et contenant l’apolipoprotéine B (ApoB) produites par les hépatocytes ; ces complexes sont appelés lipo-viro-particules (LVP). De plus, les malades présentent fréquemment une stéatose hépatique, c'est-à-dire une accumulation de TG dans les gouttelettes lipidiques (GL) des hépatocytes, qui stockent les lipides neutres au sein d’une monocouche de phospholipides essentiellement constitués de phosphatidylcholine. Notre hypothèse de travail est que le VHC usurpe le métabolisme lipidique des hépatocytes au profit de la production de LVP. Une étude publiée au début de mon travail de thèse a révélé que la lysophosphatidylcholine acyltransférase 1 (LPCAT1) catalyse la synthèse de phosphatidylcholine directement à la surface des GL, avec pour conséquence un remodelage de ces dernières. Cela nous a incités à examiner si cette voie est détournée par le VHC, puis à déterminer le rôle de LPCAT1 à la fois dans le métabolisme lipidique des hépatocytes et dans le cycle infectieux du VHC. Lors de l’infection de novo par le VHC, les cellules de la lignée hépatocytaire Huh-7.5.1 et les hépatocytes humains en culture primaire (HHP) présentaient une diminution de l’expression de l’ARNm et de la protéine LPCAT1, suggérant une régulation transcriptionnelle de cette enzyme par le VHC. L’extinction de LPCAT1 en cellules Huh- 7.5.1, infectées ou non, induisait une diminution du nombre des GL accompagnée d’une augmentation de leur taille, suggérant une fusion des GL, ainsi qu’une accumulation intracellulaire de TG à l’état d’équilibre, donc une stéatose. La sécrétion des TG néosynthétisés et de l’ApoB était également augmentée, témoignant d’une augmentation de la production de VLDL. Dans les cellules Huh-7.5.1 et les HHP infectés par le VHC, l’extinction de LPCAT1 n’affectait pas la réplication du génome viral mais augmentait la production de virus infectieux, indiquant un effet sur la morphogenèse du VHC. De plus, les particules virales produites avaient une infectiosité spécifique supérieure corrélant avec une densité plus basse, des propriétés caractéristiques des LVP. En conclusion, le VHC diminue l’expression de LPCAT1, une enzyme associée aux GL des hépatocytes, ce qui apparaît comme une stratégie virale permettant d’augmenter le contenu en TG, et de là l’infectiosité spécifique des particules virales néoformées. Cibler la voie du métabolisme lipidique contrôlée par LPCAT1 représenterait une approche thérapeutique intéressante, car susceptible de réduire à la fois le titre viral et la stéatose hépatique. / No abstract

Le but de cette thèse de doctorat fut de développer des nanoparticules pour la délivrance de deux molécules hydrophobes de faible poids moléculaire, l’apigénine (AG) et un ferrocifène (FcTriOH), comme stratégie innovante pour le traitement du glioblastome(GBM). Dans un premier temps, différents types de nanoparticules, liposomes, nanocapsules lipidiques (LNC), et nanocapsules à base de polymères, furent formulés et comparés en termes de caractéristiques physico-chimiques, de libération en drogue ou encore de toxicité. Les LNCs furent ainsi sélectionnées. Dans un deuxième temps, les LNCs furent fonctionnalisées en surface par un peptide pénétrant (CPP). La concentration de peptide fut augmenté afin d’améliorer significativement l’internalisation des LNCsdans des cellules humaines de GBM. Les mécanismes de macropinocytose et d’endocytose dépendant de la clathrine et de la cavéoline furent observés. De plus, il fut montré que l’internalisation de ces LNCs fonctionnalisées était réduite dans les cellules saines humaines d’astrocyte. L’efficacité biologique des LNCs chargées en AG et chargées en FcTriOH fut évaluée et comparée : le résultat le plus prometteur fut obtenu avec les LNCs chargées en FcTriOH. Une administration intracérébrale des LNCs sur un modèle tumoral murin orthotopique montra une potentielle toxicité et un besoin d’optimiser la dose administrée. Pour finir, les études menées sur un modèle tumoral ectopique murin montrèrent des résultats prometteurs, après une administration parentérale des LNCs chargées en FcTriOH. Ainsi, cette dernière formulation pourrait ouvrir la voie au développement d’une stratégie thérapeutique alternative pour le traitement du GBM. / The aim of this thesis was to develop nanocarriers for efficient delivery of two low molecular weight hydrophobic drugs, apigenin (AG) and a ferrocifen-derivative(FcTriOH) to glioblastoma (GBM) as potential therapeutic strategies. Firstly, two liposomes, a lipid nanocapsule (LNC), and a polymer-based nanocapsule were develope dand compared by their physicochemical characteristics, drug loading capacity, storage stability, stability in biological serum, drug release profiles, complement consumption and toxicity. Due to various advantageous characteristics, the LNCs were selected for further optimization. Secondly, the LNCs were surface functionalized by adsorbing a GBM-targeting cellpenetratingpeptide (CPP). The CPP concentration increased to significantly enhance LNCinternalization in human GBM cells. The uptake mechanisms observed in U87MG cellswere : micropinocytosis, clathrin-dependent and caveolin-dependent endocytosis. Moreover, the optimized CPP-functionalized LNCs were internalized preferentially in theGBM cells compared to normal human astrocytes. Additionally, the in vitro efficacy of the AG-loaded and FcTriOH-loaded LNCs was evaluated. The FcTriOH-loaded LNC-CPP showed the most promising activity with a low IC50 of 0.5 μM against U87MG cells. Intracerebral administration of the LNCs in a murine orthotopic U87MG tumor modelshowed possible toxic effects and the need for dose optimization. Finally, studies inmurine ectopic U87MG tumor model showed promising activity after parenteral administration of the FcTriOH-loaded LNCs. Overall, these results exhibit the promising activity of FcTriOH-loaded LNCs as potential alternative GBM therapy strategy.

Nous avons découvert que les DC pathologiques (LCH DC) qui s’accumulent dans les granulomes de patients atteints d’histiocytose langerhansienne (LCH) produisent l’IL-17A (Coury et al, Nat Med 2008). In vitro, les LCH DC fusionnent en cellules géantes (MGC) sous l’influence de leur production autocrine d’IL-17A. In vivo, les granulomes de LCH DC et MGC détruisent les tissus. Pendant la thèse, nous avons étudié les transcriptomes des monocytes, DC, traitées ou non par l’IL-17A et des LCH DC. L’IL-17A induit BCL2A1, un membre de la famille Bcl-2 qui prolonge la survie des DC. Elle induit aussi les chémokines CCL20 et CCL2, qui regroupent les DC avant leur fusion. L’induction du récepteur nucléaire LXR-α, de protéines impliquées dans le métabolisme, le transport et le stockage des lipides témoignent d’un profond remodelage lipidique. Après la confirmation de ces régulations par PCR et western, les goutelettes lipidiques sont quantifiées à l’huile rouge, puis l’analyse lipidomique révèle l’augmentation de phospholipides, triglycérides, esters de cholestérol et cholestérol par l’IL-17A dans les DC qui sont aussi capables de capturer du palmitate extracellulaire fluorescent. Les transcriptomes des DC traitées à l’IL-17A et des LCH DC sont similaires. La simvastatine qui bloque la synthèse de cholestérol tue les LCH DC. Ce travail établit pour la première fois que l’IL-17A affecte profondément le métabolisme lipidique des DC, une activité qui pourrait avoir d’importantes applications dans les maladies chroniques inflammations associées à une dérégulation lipidique comme l’athérosclérose, l’obésité, la tuberculose et la LCH / We found that the pathological DCs (DC LCH), accumulating in the granulomas of patients affected with Langerhans cell histiocytosis (LCH), produce IL-17A (Coury et al, Nat Med 2008). In vitro, LCH DCs form multinucleated giant cells (MGC) by a fusion process, under the influence of their IL-17A autocrine production. In vivo, granulomas, which are mainly composed of LCH DCs and MGCs, destroy tissues of the patients. During the PhD, we studied the transcriptomes of monocytes, DCs, treated or not with IL-17A, and LCH DCs. IL-17A induceed BCL2A1, a member of the Bcl-2 family that prolonged DC survival. It also induced the CCL2 and CCL20 chemokines that clustered DC, a process required to license DC fusion. The inductions of LXR-α nuclear receptors, proteins involved in metabolism, transport and storage of lipids signed a deep lipid remodeling induced by IL-17A in DCs. We confirmed these regulations by PCR and western studies, then the lipid droplets were quantified after Oil Red-O staining. Further lipidomic analysis revealed an increase of phospholipids, triglycerides, cholesteryl esters and cholesterol by IL-17A in DCs, which are also able to capture extracellular fluorescent palmitate. Transcriptomes of DCs treated with IL-17A and LCH DCs were similar. Simvastatin, which inhibits the synthesis of cholesterol, killed LCH DC. For the first time, this work establishes that IL-17A profoundly affects the lipid metabolism of DCs, an activity that may have important applications in chronic inflammations associated with lipid deregulations such as atherosclerosis, obesity, tuberculosis and LCH

La tomate, fruit largement consommé frais mais aussi sous forme transformée, est reconnue pour ses qualités nutritionnelles. Riche en microconstituants, tels les caroténoïdes (le lycopène en particulier), les composés phénoliques et la vitamine C, sa consommation régulière permettrait de réduire les risques de maladies cardiovasculaires et de certains cancers. Cependant, les traitements thermiques appliqués lors de la préparation industrielle de produits à base de tomate peuvent être à l'origine de réactions chimiques entraînant la dégradation de ces antioxydants. D'autre part, l'ajout d'huile végétale, pour la préparation de la sauce tomate notamment, met en jeu des réactions d'oxydation des lipides pouvant contribuer à l'instabilité de ces microconstituants. L'objectif principal de cette thèse est la détermination des cinétiques réactionnelles impliquées dans l'évolution des microconstituants de la tomate lors des procédés industriels de transformation.Dans un premier temps, une étude qualitative et quantitative sur plusieurs produits industriels (concentrés, pulpe, sauces) à base de tomate a été menée afin de déterminer les microconstituants marqueurs de la qualité nutritionnelle : (E)-lycopène et (E)-β-carotène pour les caroténoïdes, rutine, 7-O-glucosyl-naringénine et acide chlorogénique pour les composés phénoliques ainsi que les vitamines C et E ont été retenus. Cette première étude a permis de déterminer l'impact de procédés industriels sur les teneurs en microconstituants pour des produits collectés en entrée et en sortie de process pour deux usines de la région PACA.Par la suite, la stabilité des 7 marqueurs sélectionnés a été étudiée dans trois systèmes modèles modélisant la sauce tomate à des températures simulant des conditions de cold et hot breaks. Ces systèmes modèles comprennent un milieu aqueux acide (pH 3,8) contenant de l'amidon, un milieu lipidique constitué d'huile et de phospholipides végétaux et une émulsion H/E (huile dans eau) intégrant ces divers constituants. L'oxydation des lipides et son éventuelle protection par les microconstituants ont été évaluées par détermination de l'évolution des teneurs en diènes conjugués et trilinoléine. Parmi tous les antioxydants, la vitamine C s'est avérée être le moins stable en émulsion comme en milieu aqueux; sa vitesse d'oxydation est influencée par la teneur en oxygène dans le milieu. Les teneurs en composés phénoliques sont peu affectées, même à haute température (95 °C) tandis que les caroténoïdes s'isomérisent rapidement quelles que soient les conditions appliquées. Dans l'émulsion modèle, l'oxydation lipidique est nettement accélérée quand la température s'élève et tous les marqueurs se dégradent plus rapidement qu'en milieu aqueux ou lipidique.La détermination des constantes de vitesses a été réalisée, soit individuellement pour chaque cinétique, soit par desapproches globales (modèle oxydation lipidique et modèle stoechio-cinétique). Ce dernier modèle a pour but de proposer des conditions limitant l'oxydation lipidique et la dégradation des microconstituants de la tomate au cours des procédés

Des motifs structuraux largement impliqués dans les processus de modulation de la courbure membranaire sont les hélices amphipathiques. Parmi eux, un senseur de la courbure exhibant des propriétés particulières a été identifiée récemment : ALPS (ArfGAP1 Amphipathic lipid packing sensor). Il a été montré que son interaction avec la membrane était indépendante des charges Žlectrostatiques En effet, le modèle actuel suggère que les résidus hydrophobes soient les responsables de l'ancrage d'ALPS ˆ la membrane en reconaissant les défauts d'empaquetage lipidique. Par simulations par dynamique moléculaire des différentes membranes lipidiques avec le motif ALPS, nous montrons que ce senseur exhibe une considérable liberté conformationnelle et structurelle qui l'habilitent ˆ explorer les défauts d'empaquetage aux niveaux des têtes polaires ainsi qu'au niveau des chaînes aliphatiques. Nous proposons des nouvelles perspectives au niveau atomique de la reconnaissance des défauts d'empaquetage lipidique par ALPS o la déformabilité et flexibilité structurale ainsi que les propriétés dynamiques et physiques de la membrane jouent un r™le prépondérant.

Dans le cadre des objectifs définis par la Directive Cadre sur l'Eau, ce travail de thèse porte sur la quantification du transfert de micropolluants organiques à la confluence entre la Fensch et la Moselle. Une nouvelle méthodologie a été développée pour déterminer les niveaux d'anthropisation dans les matrices environnementales. Basée sur la quantification exhaustive des marqueurs moléculaires, cette approche permet de comparer les apports naturels et anthropiques et de différencier les apports anthropiques selon leurs origines (combustion, pétrogénétique, eaux usées). Elle est parfaitement appropriée à l'étude de la matière organique des différentes matrices environnementales fournissant des informations beaucoup plus complètes que le dosage de quelques molécules cibles. Appliquée aux sédiments du système Fensch-Moselle, cette approche a permis d'analyser l'évolution des contributions organiques le long de la Fensch ainsi que leur transfert à la confluence avec la Moselle, tout en déterminant les sources principales de contamination. Ce travail souligne l'importance de l'hydrodynamisme sur la sédimentation et la biodégradation des micropolluants organiques. L'étude de ce système a également été l'occasion de développer deux outils utiles pour répondre à des questionnements environnementaux majeurs. Le premier, basé sur la déconvolution de l'unresolved complex mixture, permet de quantifier la masse de produits pétroliers accumulés dans des sédiments. Le second se base sur l'étude de la répartition des micropolluants organiques en phase aqueuse (dissous, colloïdale, particulaire) lors de la mobilisation de sédiments contaminés, permettant d'évaluer leur biodisponibilité.