Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les acides a-linoléniques conjugués (CLnA) sont présents dans la nature et plus particulièrement dans la matière grasse laitière. L'influence d'un mélange d'acide alinolénique conjugué composé des isomères 18 :3 9-cis,\\-trans,\5-cis et 9-cis,)3-trans,\5- cis a été étudié afin de déterminer leurs effets physiologiques in vivo. Nous avons tout d'abord démontré que ces isomères étaient absorbés, incorporés et métabolisés chez le rat dans des conditions physiologiques. De plus, les métabolites formés ont été accumulés dans les phospholipides du foie et du plasma. Cependant, un seul isomère, soit le 18 :3 9-c/s,lltrans,\5-cis a été allongé et désaturé afin de produire des isomères conjugués de l'acide eicosapentaénoïque (EPA) et docosahexanénoïque (DHA). Nous avons ensuite démontré que ce mélange de CLnA altérait négativement le profil lipidique sanguin de hamsters ayant ingéré un régime hypercholestérolémiant en augmentant la quantité de lipoprotéines petites et denses dans le plasma des animaux. Cependant, cette augmentation ne semble pas s'être répercutée sur la formation précoce et accentuée de stries lipidiques dans les aortes de ces animaux. En contrepartie, dans une autre expérience utilisant des souris mâles et femelles, une forte tendance à diminuer la masse grasse chez les souris femelles a été observée. Cette diminution ne s'est pas accompagnée d'une accumulation de lipides dans le foie constituant un effet favorable des CLnA dans la diminution de la masse grasse. Finalement, l'effet des CLnA sur le cancer mammaire induit chimiquement à des rates a conduit à la diminution de l'incidence du cancer. Cette diminution ne s'est cependant pas accompagnée d'une diminution de la promotion des tumeurs. Les études complémentaires visant à partiellement élaborer un mécanisme d'action n'ont pas été concluantes supposant que l'action des CLnA pourrait reposer sur la modification de la composition lipidique des phospholipides membranaires. / Conjugated a-linolenic acid (CLnA) are found in milk fat. The physiological effects of feeding a mixture of CLnA composed 18:3 of cis-9,trans-ll,cis-l5 and cis-9,trans-\3,cis15 at equimolar concentration was evaluated in vivo. We have first demonstrated that the CLnA mixture was absorbed, incorporated and metabolized when given to rats in physiological conditions. The metabolites formed were incorporated into plasma and liver phospholipids. However, only one CLnA isomer, the 18:3 of cis-9,trans-ll,cis-\5, have been elongated and desaturated into conjugated isomers of eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA). We hypothesized that this isomer could have a greater physiological effect due to its elongation/desaturation pathway metabolism. In another study, we investigated the effect of CLnA mixture on cardiovascular disease and found that it increased small dense LDL in hamsters fed a hypercholesterolemic diet with CLnA mixture. However, this increase had no repercussions on the formation of fatty streaks in the aortas. Another experiment has been done on the influence of feeding CLnA mixture on body fat mass and feed efficiency on male and female mice. A tendency to decrease the body fat mass was observed in female and no liver fat accumulation was observed in the animals. Finally, in rats induced chemically mammary tumors and fed the CLnA mixture, a significant decrease of tumors incidence was observed compared to control group. However, no impact of the diet was observed for the growth of tumors with this diet and compared to control group. Other studies have also been done to identify some mechanisms of CLnA but the results were not enough conclusive to propose mechanistic path. We nevertheless suppose that CLnA may act by the modification of the lipid membrane phospholipids by the incorporation of CLnA metabolites changing membrane fluidity and permeability.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2007-2008. / Les acides gras trans (AGT) sont formés lors d'un processus industriel d'hydrogénation des huiles végétales insaturées, mais aussi de façon naturelle par les bactéries présentes dans le rumen des ruminants. Alors que la consommation d'AGT d'origine industrielle a été associée à une augmentation du risque de maladies cardiovasculaires (MCV), les effets de la consommation d'AGT d'origine naturelle demeurent inconnus. L'objectif de ce mémoire de maîtrise est de mieux comprendre les effets de la consommation d'AGT de source naturelle sur les facteurs de risque de MCV. L'objectif de l'étude était de comparer les effets de différentes quantités d'AGT naturels et industriels sur les lipoprotéines plasmatiques chez l'humain. Les résultats de cette étude suggèrent que la consommation d'AGT naturels pourrait avoir des effets néfastes sur le profil lipidique, mais que des apports correspondant à la limite maximale pouvant être consommée par la population semblent avoir des effets neutres sur les lipoprotéines plasmatiques

La sténose aortique (SA) est une maladie s'apparentant à l'athérosclérose caractérisée par la présence de lipoprotéines à l'intérieur de la valve, d'inflammation chronique, de remodelage et de calcification de la valve aortique. La SA est la première cause de remplacement valvulaire en Amérique du Nord et en Europe et il s'agit de la troisième maladie cardiovasculaire en importance après la maladie coronarienne et l'hypertension. Le seul traitement pour la SA sévère demeure le remplacement de la valve aortique. L'infiltration de lipoprotéines dans la valve aortique entraîne l'oxydation de ces lipoprotéines, qui sont alors à l'origine de la formation de cellules spumeuses et des processus d'inflammation chronique, de remodelage et de calcification. Les lipoprotéines, particulièrement des LDL oxydées (ox-LDL), peuvent être mesuré dans le plasma sanguin et ces ox-LDL sont en lien avec le remodelage de la valve et pourraient être un marqueur de ce processus dans la SA.

Protocole d'entente entre l'Université Laval et l'Université du Québec à Chicoutimi / La prévalence de l’obésité chez les enfants et les adolescents a augmenté de façon importante depuis les dernières décennies. Celle-ci peut apporter des conséquences néfastes sur la santé cardiovasculaire et ainsi, entrainer un développement précoce de l’athérosclérose. L’obésité est, entre autres, associée à une diminution des niveaux de cholestérol HDL et à une diminution de la fonctionnalité des particules HDL. Récemment, il a été démontré que la fonctionnalité des particules HDL était inversement associée au risque de maladies coronariennes. Cependant, peu d’études se sont intéressées à ce sujet chez les jeunes. L’objectif principal de ce projet de maîtrise était d’évaluer l’impact d’un programme d’intervention multidisciplinaire sur la fonctionnalité des particules HDL chez l’adolescent obèse. Vingt-neuf adolescents (16 garçons et 13 filles) âgés de 11 à 16 ans ont participé à cette étude. Le but de l’intervention était d’améliorer les habitudes alimentaires et d’augmenter le niveau d’activité physique. Les jeunes ont été suivis par une équipe multidisciplinaire et ont participé à trois séances d’entrainement par semaine, et ce, pendant 16 semaines. Les résultats suggèrent qu’un programme d’intervention multidisciplinaire peut contribuer à améliorer le profil de risque et la capacité d’efflux des particules de cholestérol HDL chez des adolescents obèses. De plus, ils indiquent que les changements dans la capacité d’efflux des particules de cholestérol HDL sont liés aux changements dans les concentrations de cholestérol HDL. / The prevalence of childhood obesity has significantly increased over the past decades. This increased have adverse effects on cardiovascular health, leading to early development of atherosclerosis. Obesity is associated with a reduced HDL cholesterol level and with a decreased efflux capacity of HDL particles. Recently, it has been shown that efflux capacity of HDL particles is inversely associated with the risk of coronary heart disease. However, only few studies have addressed this issue in obese adolescents. The main objective of this study was to assess the impact of a multidisciplinary intervention program on HDL cholesterol efflux capacity (CEC) in obese adolescents. Twenty-nine adolescents (16 boys and 13 girls) aged 11 to 16 years were involved in this study. The goal of the intervention was to improve eating habits and increase the level of physical activity. Each youth was followed by a multidisciplinary team and trained three sessions per week for 16 weeks. Results suggest that a multidisciplinary intervention program can help to improve risk profile and HDL CEC in obese adolescents. In addition, results indicate that changes in HDL CEC are related to changes in HDL cholesterol concentrations

La maladie cardiovasculaire (MCV) représente une cause de mortalité majeure au Canada. La présence de LDL petites et denses constitue un facteur de risque important dans le développement de MCV. La taille des particules LDL, ainsi que sa composition sont très hétérogènes et sont sous l'influence de facteurs génétiques et environnementaux. Cette thèse s'articule autour de l'identification de nouveaux déterminants génétiques exerçant un effet sur la variation du diamètre principal des particules LDL (LDL-PPD). Dans ce but, deux méthodes de screening génétique à large échelle ont été utilisées: l'analyse de données issues d'un criblage génomique, et l'étude d'association pangénomique (GWAS). Le criblage génomique a permis d'identifier le gène PCTP, localisé dans la région du pic de liaison 17q21. Le polymorphisme rsl2941739 du gène PCTP a été associé à une augmentation du LDL-PPD et à un risque plus élevé d'exhiber des LDL petites et denses. Dans la même région, les variations génétiques rs3760158 et rs6503770 du gène DGKE étaient associées à des niveaux de triglycérides plus élevés. Cette augmentation des niveaux de TG était accompagnée par une diminution du LDL-PPD selon les génotypes du polymorphisme rs3760158. L'analyse de la région lp31 a révélé le gène LRP8. Le polymorphisme rs5174 localisé dans ce gène a été associé à des valeurs de LDL-PPD plus élevées, à une diminution de la proportion relative de LDL de petite taille ainsi qu'à des concentrations plus faibles de cholestérol-LDL (C-LDL) contenues dans cette fraction petite et dense. Le GWAS n'a pas permis de découvrir de nouveaux gènes impliqués dans l'hétérogénéité des particules LDL. Suite à l'ajustement pour les tests multiples, aucune association ne s'est révélée significative. Finalement, des effets d'interaction entre les candidats positionnels identifiés dans la région 17q21 et la consommation de matières grasses ont été évalués. Dans un contexte de consommation élevée de matières grasses, la variation de séquence rs4246444 du gène FASN a été associée à un LDL-PPD plus faible et à une augmentation de la proportion de LDL de petite taille, ainsi que de leur contenu en cholestérol. Ces résultats mettent en avant de nouveaux gènes impliqués dans l'hétérogénéité des particules LDL. Ils pointent ainsi de nouvelles avenues de recherches qui devront être confirmées dans d'autres études.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2009-2010 / Depuis les cinquante dernières années, les maladies cardiovasculaires (MeV) représentent la principale cause de décès dans la plupart des pays industrialisés. Malgré le fait que la compréhension des mécanismes sousj acents à ces pathologies, tout comme la qualité du traitement offert aux individus à haut risque de Mev ne cessent de s'améliorer, la morbidité cardiovasculaire diminue très peu et tend même à augmenter dans certaines populations. Plusieurs ont démontré que l'augmentation de la prévalence de l'obésité (particulièrement de l'obésité abdominale) et de la sédentarité pourrait, en partie, expliquer cette observation lourde de conséquences pour les systèmes de santé à travers le globe. Il est maintenant bien reconnu qu'une accumulation de tissu adipeux intra-abdominal ou viscéral est associée à plusieurs complications ± cardiométaboliques¿ qui augmentent le risque de MeV. Parmi ces complications, on retrouve entre autres une perturbation du métabolisme des lipoprotéines et des lipides, un état pro-inflammatoire et une perturbation de l'homéostasie du glucose et de l'insuline. Il est maintenantreconnu que les individus avec obésité viscérale sont caractérisés par de petites particules LDL et HDL. Les travaux de ce présent projet de doctorat ont permis de démonter que les hommes et les femmes caractérisés par ce phénotype ont un risque élevé de Mev. Par ailleurs, nous avons démontré que la sédentarité et l'ob.ésité abdominale augmentent le risque de MeV dans une vaste étude de population européenne. Nous avons également soumis l'hypothèse qu'un profil inflammatoire détérioré pouvait représenter un lien entre ces phénotypes et le risque de Mev. En conclusion, le présent projet de doctorat a démontré qu'au-delà des facteurs de risque traditionnels de MeV, plusieurs facteurs/marqueurs de risque ± en émergence¿ pourraient être utiles afin de raffiner la prédiction du risque de Mev en prévention primaire. Les prochains outils cliniques permettant l'estimation du risque de Mev devront prendre en considération certaines complications associées à l' obésité abdominale.

L'alimentation peut faire varier la réponse lipoprotéique. Les diètes faibles en gras comparativement à celles riches en gras tendent à diminuer la taille des LDL, augmentant le risque de maladies cardiovasculaires. Le temps nécessaire pour induire ce changement n'est pas déterminé. Afin de permettre de telles modifications, une variation dans l'absorption des acides gras et dans la production des chylomicrons pourrait avoir lieu. Aucune étude, à notre connaissance, n'a évalué l'effet d'une variation dans la composition nutritionnelle sur l'expression des gènes intestinaux. L'objectif de ce mémoire est de comparer les effets d'une diète faible et riche en gras sur la taille des LDL ainsi que sur l'expression des gènes intestinaux impliqués dans le métabolisme des lipoprotéines après seulement trois jours d'intervention alimentaire. Les résultats indiquent qu'une diète faible en gras de trois jours diminue la taille des LDL ainsi que l'expression des gènes intestinaux comparativement à une diète riche en gras.

Alpha-tocopherol, the most abundant form of vitamin E in man, is transported in the circulation by plasma lipoproteins. It plays important roles, not only in preventing lipid peroxidation, but also in modulating several cell functions such as cell signaling and gene expression. While chylomicrons transport dietary alpha-tocopherol after intestinal absorption, LDL and HDL are the major carriers of alpha-tocopherol in fasting plasma and largely contribute to its delivery to cells and tissues. Exchanges of alpha-tocopherol occur between plasma lipoproteins. In addition, alpha-tocopherol transfers have also been observed, in both directions, between plasma lipoproteins and artificial chylomicrons such as intravenous lipid emulsion particles used in parenteral nutrition. In acute conditions, intravenous supply of vitamin E via lipid emulsions, which bypasses the intestinal tract, may offer some advantages over oral administration to rapidly increase alpha-tocopherol plasma concentration. However, many questions remain unanswered regarding kinetics and factors facilitating vitamin E exchanges between lipid emulsions and plasma lipoproteins. The first part of this work aimed at characterizing alpha-tocopherol transfers between alpha-tocopherol rich emulsion particles and plasma lipoproteins as well as the potential for plasma proteins to modulate such transfers. An in vitro model of incubation was used in which emulsion triglyceride concentration was relatively low and lipoprotein levels comparable to those commonly found in the circulation. Results indicate a high capacity for LDL and HDL to acquire extra-amounts of alpha-tocopherol by rapid mass transfers from alpha-tocopherol-rich emulsion particles. Data further shows that, at a fixed alpha-tocopherol concentration provided by emulsion particles, the limiting factor for alpha-tocopherol enrichment is not the capacity of plasma lipoproteins to accommodate extra-amounts of alpha-tocopherol but the facilitating effect of plasma proteins on alpha-tocopherol transfer, the duration of the incubation and possibly the competition between different acceptor particles. Two lipid transfer proteins, PLTP and CETP, appear to largely mediate facilitation of alpha-tocopherol transfer; however, other plasma proteins may be involved. Data further shows that alpha-tocopherol enriched LDL and HDL can readily transfer newly acquired alpha-tocopherol to cells, without any regulation by plasma proteins.<p>Short-term prophylactic vitamin E supplementation has been suggested to be beneficial in some patients in acute conditions who present reduced plasma vitamin E concentrations in association with important changes in plasma lipids and severe oxidative stress. However, it was not clear whether low plasma vitamin E concentration in critically ill patients is related to changes in the composition of plasma lipoproteins or to a decrease in the number of alpha-tocopherol carriers. In the second part of this work, two clinical studies were conducted to analyze changes of lipoprotein concentration and composition in relation to inflammatory reaction and oxidative stress in selected subgroups of critically ill patients, namely patients undergoing cardiac surgery with different procedures. Important changes in LDL and HDL lipid content were observed, some of which contrast with previous observations made in critically ill septic patients. The reduced plasma level of alpha-tocopherol measured after cardiac surgery is entirely due to a reduced number of circulating LDL and HDL particles. Data suggests that such reduced number in alpha-tocopherol carriers post-surgery may impede the delivery of alpha-tocopherol to cells in conditions of increased requirements due to oxidative stress. Avoidance of extracorporeal circulation during cardiac surgery does not reduce inflammation-related changes in plasma lipids but largely prevents oxidative stress. This data on changes occurring in plasma lipoproteins may help to better define strategies against pro-inflammatory changes or oxidative stress. If further studies would confirm a clinical benefit with evidence-based rationale, alpha-tocopherol enriched lipid emulsions may be used to guarantee a sufficient alpha-tocopherol supply in acute conditions associated with fewer alpha-tocopherol transporters and increased requirements due to high risk of oxidative tissue injury.<p> / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le récepteur hépatique aux lipoprotéines LSR est impliqué dans la clairance des lipoprotéines riches en triglycérides telles que les résidus de chylomicrons pendant la phase postprandiale. La réduction de l’expression du LSR chez la souris (LSR+/-) est associée à une dyslipidémie et une lipémie postprandiale élevée. Afin de mieux comprendre la régulation de la distribution des lipides alimentaires, nous avons cherché quels étaient les facteurs pouvant affecter le niveau protéique de LSR. La leptine, hormone sécrétée par le tissu adipeux et connue pour son action d’hormone de satiété au niveau du système nerveux central, a été démontrée dans cette thèse comme modulant l’expression de LSR par la régulation de la transcription du gène lsr. La leptine est impliquée dans la régulation de la lipogénèse à travers SREBP-1. Grâce à l’utilisation d’un extrait de Garcinia cambogia contenant un inhibiteur de l’ATP citrate lyase, nous avons démontré une interaction importante entre les enzymes lipogéniques, l’expression de LSR et d’autres récepteurs lipoprotéiques, afin de maintenir un équilibre entre la synthèse de lipides endogènes et l’apport alimentaire de lipides exogènes. Soumises à un régime hyperlipidique, les souris sauvages montrent une diminution de l’expression des enzymes lipogéniques hépatiques, aggravée chez les souris LSR+/-. Ces résultats indiquent qu’il existe un mécanisme de maintien de l’équilibre entre la lipogénèse (synthèse endogène de lipides), la lipolyse (utilisation lipidique comme substrat énergétique) et le stockage de lipides à travers une forte interaction entre les enzymes lipogéniques et LSR. / The hepatic lipoprotein receptor LSR is involved in the clearance of triglyceride-rich lipoproteins including chylomicrons remnants during the post-prandial phase. Reduced LSR protein expression in mice (LSR+/-) is associated with dyslipidemia and increased postprandial lipemia; these mice exhibit increased weight gain with aging or when placed under a high-fat diet. In order to better understand the regulation of the distribution of dietary lipids, we looked for factors that could regulate LSR protein levels. Leptin is a hormone secreted by the adipose tissue that is a centrally-acting satiety factor, and was demonstrated to modulate LSR mRNA and protein expression through the modulation of transcription of the gene lsr. Leptin has been reported be involved in the control of lipogenesis through SREBP-1c. Using Garcinia cambogia extract containing an inhibitor of ATP citrate lyase, we demonstrated that there is an important link between lipogenic enzymes and LSR protein levels and with other lipoprotein receptors that provides the means to maintain a balance between endogenous lipid synthesis and dietary intake of exogenous lipids. When exogenous lipid intake is increased in the form of a high-fat diet, mice exhibited a decrease in hepatic lipogenic enzymes expression, but a deficiency of LSR led to increased lipid content in the peripheral tissues. These results suggest the presence of mechanisms for the maintenance for the balance between lipogenesis (de novo endogenous lipid synthesis), lipolysis (lipids used as energy substrate), and lipid storage through an important link between lipogenic enzymes and LSR.