La recherche des facteurs de longévité gagne en intérêt dans le contexte actuel du vieillissement de la population. De la littérature portant sur la longévité et la mortalité aux grands âges, un constat émerge : bien que les déterminants associés à la survie humaine soient multiples, l'environnement familial aurait un rôle déterminant sur la mortalité et sur l'atteinte des âges avancés. Dès lors, l'objectif de cette thèse est d'évaluer les déterminants de la survie exceptionnelle et d'examiner le rôle des aspects familiaux, en début de vie et à l'âge adulte, dans les différentiels de durée de vie. Plus spécifiquement, elle vise à : (1) examiner la similarité des âges au décès entre frères, soeurs et conjoints afin d'apprécier l'ampleur de la composante familiale de la longévité; (2) explorer, d'un point de vue intrafamilial, les conséquences à long terme sur la survie des variables non partagées issues de la petite enfance tels l'âge maternel à la reproduction, le rang de naissance et la saison de naissance; et (3) s'interroger sur le rôle protecteur ou délétère de l’environnement et du milieu familial d'origine dans l’enfance sur l'atteinte des grands âges et dans quelle mesure le statut socioéconomique parvient à médiatiser la relation. Cette analyse s'appuie sur le jumelage des recensements canadiens et des actes de décès de l’état civil québécois et emploie des données québécoises du 20e siècle issues de deux échantillons distincts : un échantillon aléatoire représentatif de la population provenant du recensement canadien de 1901 ainsi qu’un échantillon de frères et soeurs de centenaires québécois appartenant à la même cohorte. Les résultats, présentés sous forme d'articles scientifiques, ont montré, en outre, que les frères et soeurs de centenaires vivent plus longtemps que les individus appartenant aux mêmes cohortes de naissance, reflétant la contribution d'une robustesse commune, mais également celle de l'environnement partagé durant la petite enfance. Ces analyses ont également témoigné d'un avantage de survie des conjoints des centenaires, soulignant l'importance d'un même environnement à l'âge adulte (1er article). De plus, nos travaux ont mis de l'avant la contribution aux inégalités de longévité des variables biodémographiques issues de l'environnement non partagé telles que l'âge maternel à la reproduction, le rang de naissance et la saison de naissance, qui agissent et interagissent entre elles pour créer des vulnérabilités et influer sur l'atteinte des âges exceptionnels (2e article). Enfin, une approche longitudinale a permis de souligner la contribution du milieu social d'origine sur la longévité, alors que les individus issus d’un milieu socioéconomique défavorisé pour l'époque (milieu urbain, père ouvrier) vivent moins longtemps que ceux ayant vécu dans un environnement socioéconomique favorable (milieu rural, fermier), résultat d'une potentielle accumulation des avantages liée à la reproduction du statut social ou d'une programmation précoce des trajectoires de santé. L’influence est toutefois moindre pour les femmes et pour les frères de centenaires et s'exprime, dans ce cas, en partie par l'effet de la profession à l'âge adulte (3e article). / A growing body of literature has documented the multiple and complex factors and pathways through which longevity and mortality in old age may be shaped. It appears indeed that surviving to a very old age is modulated by a familial component, whether it arises from environmental or genetic confounds. The scientific debate on longevity and its determinants has put considerable interest in studying the centenarians and the role of shared early life conditions have been addressed extensively in the literature, but those two elements have rarely been mixed together. The main objective of my research thesis is to discuss some of the key factors involved in aging and longevity with a focus on the role of family determinants and shared frailty. More specifically, it aims to (1) highlight the central importance of family on exceptional longevity by examining similarity in age at death among siblings and between spouses; (2) examine whether there is a persisting effect of maternal age and birth order on exceptional survival when both variables are considered and adjusted for season of birth; and (3) investigate whether early life factors, such as the socioeconomic background, shape the course of aging and longevity and whether this association is mediated by the socioeconomic status in adulthood. Our analysis rest upon family-based samples of siblings of centenarians and controls born in Québec at the end of the 19th and the beginning of the 20th century which compile information from the Canadian Census and Quebec vital statistics registers. The results, in the form of scientific articles, have shown that siblings of centenarians lived longer compared to members of their birth cohort suggesting the existence of a genetic component to longevity. However, there is also a survival benefit for spouses of centenarians compared to the general population which implies that longevity is also modulated by the shared environment in adulthood (1st article). Furthermore, the within-family analysis has shown that elements of the unshared early life environment, such as maternal age at reproduction, birth order and season of birth, not only have an independent impact on exceptional survival but also interact with one another to create vulnerabilities for later-life mortality (2nd article). Finally, the use of a longitudinal framework engaging both biodemographic and socioeconomic factors emphasize the contribution of early life conditions in longevity inequalities both directly and indirectly through adult profession. The influence of socioeconomic conditions in childhood were stronger for men of the general population compared to brothers of centenarians and early life origin showed almost no effect for women (3rd article).

Il existe dans le règne animal une diversité incroyable de durées de vie allant de quelques jours pour les petits vers gastrotriches à plusieurs centaines d’années pour certains bivalves ou tortues terrestres. Cette étonnante diversité a depuis longtemps questionné les chercheurs en biologie. L’intérêt croissant pour le phénomène de vieillissement, notamment dû à l’augmentation de l’espérance de vie chez l’Homme, a conduit les chercheurs à essayer de comprendre les processus qui déterminent les patrons de longévité et de vieillissement. D’une part, les études biomédicales et biogérontologiques ont contribué à décrire nombres de mécanismes physiologiques et cellulaires à l’origine du vieillissement. Parmi ces mécanismes, le stress oxydant a été identifié comme jouant un rôle majeur, à travers l’accumulation au cours de la vie des dégâts générés par la production de radicaux libres lors d’activités métaboliques aérobies. D’autre part, le développement de théories évolutives du vieillissement a contribué à comprendre l’origine ultime du vieillissement et l’évolution de la diversité des traits d’histoire de vie. Cependant, ces approches, bien que complémentaires, sont longtemps restées imperméables et les travaux intégrant les mécanismes physiologiques tels que le stress oxydant dans une perspective évolutive n’ont connu que de récents développements. Dans cette thèse, nous avons étudié comment des mécanismes tels que le stress oxydant et ses coûts associés lors d’évènements comme la reproduction ou la réponse immunitaire pouvaient jouer un rôle dans l’évolution des patrons de vieillissement chez les oiseaux et les mammifères (i) en étudiant le rôle des antioxydants comme ressources clés dans les compromis adaptatifs entre reproduction et survie en fonction de l’âge, (ii) en étudiant les conséquences à long terme de l’environnement périnatal, (iii) en étudiant le lien entre réponse inflammatoire et patrons de vieillissement et de longévité contrastée entre oiseaux et mammifères, (iv) en s’intéressant plus particulièrement aux mécanismes de régulation immunitaire, soulignant leur rôle crucial pour la fitness des hôtes, et notamment tard dans la vie. Nos résultats soulignent l’importance des contraintes physiologiques liées à la limitation en ressources clés (antioxydants) ou aux dégâts engendrés lors d’activités coûteuses et destructrices et sur les patrons de vieillissements à l’échelle intra et inter-spécifique. / There is an incredible diversity of lifespan in the animal kingdom ranging from a few days for small gastrotrichs worms to several hundred of years for some bivalves or tortoises. This amazing diversity has long questioned biology researchers. The growing interest in the phenomenon of aging, mainly due to the increase in life expectancy in humans, has questioned researchers on processes that determine patterns of longevity and ageing. On the one hand, biomedical and biogerontological studies helped describe numerous cellular and physiological mechanisms related to aging. Among these mechanisms, oxidative stress has been identified as playing a major role, through life-time accumulation of damage generated by production of metabolic free radicals. On the other hand, the development of evolutionary theories of aging has contributed to understanding ultimate origins of ageing and of the diversity of life history traits. However, these approaches, although complementary, have long remained separated and works that integrate physiological mechanisms such as oxidative stress in an evolutionary perspective have known only recent developments. In this thesis, we studied how mechanisms such as oxidative stress and its associated costs produced during reproduction or immune response could play a role in the evolution of patterns of ageing in birds and mammals by (i) studying the role of antioxidants as key resources involved in adaptive trade-offs between reproduction and survival through age, (ii) studying the long-term effects of the early environment, (iii) studying the relationship between inflammatory response and contrasted patterns of ageing and longevity between birds and mammals, (iv) focusing particularly on immune regulatory mechanisms, emphasizing their crucial role in fitness of hosts, especially late in life. Overall, our results highlight the importance of physiological constraints in terms of key resources limitation (i.e. antioxidants) or damage caused during costly and destructive activities and on intra-and inter-specific patterns of ageing.

Au cours du siècle dernier, nous avons pu observer une diminution remarquable de la mortalité dans toutes les régions du monde, en particulier dans les pays développés. Cette chute a été caractérisée par des modifications importantes quant à la répartition des décès selon l'âge, ces derniers ne se produisant plus principalement durant les premiers âges de la vie mais plutôt au-delà de l'âge de 65 ans. Notre étude s'intéresse spécifiquement au suivi fin et détaillé des changements survenus dans la distribution des âges au décès chez les personnes âgées. Pour ce faire, nous proposons une nouvelle méthode de lissage non paramétrique souple qui repose sur l'utilisation des P-splines et qui mène à une expression précise de la mortalité, telle que décrite par les données observées. Les résultats de nos analyses sont présentés sous forme d'articles scientifiques, qui s'appuient sur les données de la Human Mortality Database, la Base de données sur la longévité canadienne et le Registre de la population du Québec ancien reconnues pour leur fiabilité. Les conclusions du premier article suggèrent que certains pays à faible mortalité auraient récemment franchi l'ère de la compression de la mortalité aux grands âges, ère durant laquelle les décès au sein des personnes âgées tendent à se concentrer dans un intervalle d'âge progressivement plus court. En effet, depuis le début des années 1990 au Japon, l'âge modal au décès continue d'augmenter alors que le niveau d'hétérogénéité des durées de vie au-delà de cet âge demeure inchangé. Nous assistons ainsi à un déplacement de l'ensemble des durées de vie adultes vers des âges plus élevés, sans réduction parallèle de la dispersion de la mortalité aux grands âges. En France et au Canada, les femmes affichent aussi de tels développements depuis le début des années 2000, mais le scénario de compression de la mortalité aux grands âges est toujours en cours chez les hommes. Aux États-Unis, les résultats de la dernière décennie s'avèrent inquiétants car pour plusieurs années consécutives, l'âge modal au décès, soit la durée de vie la plus commune des adultes, a diminué de manière importante chez les deux sexes. Le second article s'inscrit dans une perspective géographique plus fine et révèle que les disparités provinciales en matière de mortalité adulte au Canada entre 1930 et 2007, bien décrites à l'aide de surfaces de mortalité lissées, sont importantes et méritent d'être suivies de près. Plus spécifiquement, sur la base des trajectoires temporelles de l'âge modal au décès et de l'écart type des âges au décès situés au-delà du mode, les différentiels de mortalité aux grands âges entre provinces ont à peine diminué durant cette période, et cela, malgré la baisse notable de la mortalité dans toutes les provinces depuis le début du XXe siècle. Également, nous constatons que ce sont précisément les femmes issues de provinces de l'Ouest et du centre du pays qui semblent avoir franchi l'ère de la compression de la mortalité aux grands âges au Canada. Dans le cadre du troisième et dernier article de cette thèse, nous étudions la longévité des adultes au XVIIIe siècle et apportons un nouvel éclairage sur la durée de vie la plus commune des adultes à cette époque. À la lumière de nos résultats, l'âge le plus commun au décès parmi les adultes canadiens-français a augmenté entre 1740-1754 et 1785-1799 au Québec ancien. En effet, l'âge modal au décès est passé d'environ 73 ans à près de 76 ans chez les femmes et d'environ 70 ans à 74 ans chez les hommes. Les conditions de vie particulières de la population canadienne-française à cette époque pourraient expliquer cet accroissement. / Over the course of the last century, we have witnessed major improvements in the level of mortality in regions all across the globe, in particular in developed countries. This remarkable mortality decrease has also been characterized by fundamental changes in the mortality profile by age. Indeed, deaths are no longer occurring mainly at very young ages but rather at advanced ages such as above age 65. Our research focuses on monitoring and understanding historical changes in the age-at-death distribution among the elderly population. We propose a new flexible nonparametric smoothing approach based on P-splines leading to detailed mortality representations, as described by actual data. The results are presented in three scientific papers, which rest upon reliable data taken from the Human Mortality Database, the Canadian Human Mortality Database, and the Registre de la population du Québec ancien. Findings from the first paper suggest that some low mortality countries may have recently reached the end of the old-age compression of mortality era, where deaths among the elderly population tend to concentrate into a progressively shorter age interval over time. Indeed, since the early 1990s in Japan, the modal age at death continues to increase while reductions in the variability of age at death above the mode have stopped. Thus, the distribution of age at death at older ages has been sliding towards higher ages without changing its shape. In France and Canada, women show such developments since the early 2000s, whereas men are still boldly engaged in an old-age mortality compression regime. In the USA, the picture for the latest decade is worrying because for several consecutive years in that timeframe, women and men have both recorded important declines in their modal age at death, which corresponds to the most common age at death among adults. The second paper takes a look within national boundaries and examines regional adult mortality differentials in Canada between 1930 and 2007. Smoothed mortality surfaces reveal that provincial disparities among adults in general and among the elderly population in particular are substantial in this country and deserve to be monitored closely. More specifically, based on modal age at death and standard deviation above the mode time trends, provincial disparities at older ages have barely reduced during the period studied, despite the great mortality improvements recorded in all provinces since the early XXth century. Also, we find that women who have reached the end of the old-age compression of mortality era in Canada are respectively those of Western and Central provinces. The last paper focuses on adult longevity during the XVIIIth century in historical Quebec and provides new insight on the most common adult age at death. Indeed, our analysis reveals that the modal age at death increased among French-Canadian adults between 1740-1754 and 1785-1799. In 1740-1754, it was estimated at 73 years among females and at about 70 years among males. By 1785-1799, modal age at death estimates were almost 3 years higher for females and 4 years higher for males. Specific living conditions of the French-Canadian population at the time could explain these results.

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Les maladies à expansion de polyglutamine sont un ensemble de troubles neurodégénératives héréditaires se développant lorsqu’il y a répétitions de trinucléotides CAG dans les gènes causatifs au-delà d’un certain seuil. L’expansion des répétitions de trinucléotides CAG entraîne des désordres neurologiques héréditaires précoces, dont de multiples formes d’ataxie spinocérébelleuse (SCA). Parmi celles-ci, le type le plus commun et dominant est l’ataxie spinocérébelleuse de type 3 (SCA3), aussi connue sous le nom de la maladie de Machado-Joseph (MMJ). Ce dernier est un désordre neurologique progressif autosomique dominant. Le gène causatif de MMJ est ATXN3 (ATAXINE-3). Plusieurs études récentes suggèrent une association entre ce gène et la modulation du stress du réticulum endoplasmique (RE). Lors de ce travail de maîtrise, des souches transgéniques de C. elegans exprimant les formes sauvage et mutante du gène ATXN3 humain ont été générées. Les résultats suggèrent des phénotypes importants chez la souche transgénique mutante associés à la pathologie humaine: défaut de motilité, longévité réduite et profil neurodégénératif considérable. Ceci dit, ces résultats nous ont poussé à vouloir déterminer si l’utilisation des composés chimiques, connus en tant que modulateurs du stress du RE et possédant des rôles neuroprotecteurs, sont capables de restaurer les phénotypes notés. Les composés utilisés, c’est-à-dire le Bleu de Méthylène, le Salubrinal et le Guanabenz, ont démontré une capacité de corriger les phénotypes rapportés dans la souche transgénique mutante. De plus, ces composés ont aussi été en mesure de prévenir une augmentation du niveau du stress oxydatif et de la réponse au stress du RE exhibé chez les vers mutants. Par le développement de nouveaux modèles C. elegans pour la MMJ, où il y a expression du gène ATXN3 complet dans les motoneurones, il a été possible de trouver qu’une modulation chimique du stress du RE peut réduire considérablement la neurodégénérescence et par conséquent, être une possible nouvelle approche thérapeutique pour traiter cette pathologie. / Polyglutamine expansion diseases are a class of dominantly inherited neurodegenerative disorders that develop when a CAG repeat in the causative genes is unstably expanded above a certain threshold. The expansion of trinucleotide CAG repeats causes hereditary adult-onset neurodegenerative disorders such as multiple forms of spinocerebellar ataxia (SCA). The most common dominantly inherited spinocerebellar ataxia is the type 3 (SCA3) also known as Machado-Joseph disease (MJD), an autosomal dominant, progressive neurological disorder. The gene causing MJD is ATXN3 (ATAXIN-3): MJD is caused by an abnormal CAG trinucleotide repeat expansion in the ATXN3 gene. Several recent studies have shown that this gene is associated with endoplasmic reticulum (ER) stress. In this study, we generated transgenic C. elegans strains expressing wild type or mutant human ATXN3 genes and tested them for recovery of locomotor phenotype, lifespan and neurodegeneration phenotypes upon treatment with compounds known to modulate ER stress and having neuroprotective roles. We observed differences between both transgenic lines and found that the motility defects, the reduced lifespan and the neurodegeneration can be rescued by methylene blue, guanabenz and salubrinal. These compounds were also able to prevent the oxidative stress and the ER stress response induced by mutant transgenic worms. We introduce novel C. elegans models for MJD based on the expression of full-length ATXN3 in GABAergic motor neurons. Using these models we discovered that chemical modulation of the ER unfolded protein response reduced neurodegeneration and could be a new therapeutic approach for the treatment of MJD.

Le vieillissement des populations est une réalité incontournable des sociétés modernes, qui observent une augmentation inexorable de l’espérance de vie. L’un des obstacles à l’analyse de la mortalité chez l’humain tient au fait qu’il faut plus de cent ans pour que tous les individus d’une même génération décèdent. C’est pourquoi la biodémographie, un nouveau champ de recherche alliant la démographie et la biologie, se penche sur l’analyse des données de mortalité des primates, tels le lémurien genre Microcebus murinus. Les données pour cette espèce élevée en captivité proviennent principalement des livrets d’enregistrement des entrées et sorties de tous les individus du laboratoire MMDN du département de biologie de l’Université de Montpellier. L’objectif principal de ce mémoire est de comparer les distributions des décès par âge pour le lémurien par sexe, ainsi que pour des populations humaines de différentes époques. L’approche par P-splines utilisée permet de dériver ces distributions à partir des taux de mortalité lissés. Différents indices sont calculés sur la mortalité : l’espérance de vie à l’âge de la maturité sexuelle, l’espérance de vie aux grands âges, l’âge médian au décès, ainsi que l’âge modal (i.e. le plus fréquent) au décès. Nos résultats indiquent que les femelles lémurien genre Microcebus murinus élevées en captivité vivent plus longtemps que les mâles, et ce pour tous les différents indices utilisés, contrairement à ce qui avait été rapporté dans la littérature. Cela est toutefois cohérent avec les différentes hypothèses qui supposent des durées de vies plus longues chez les femelles primates et chez les humaines. De plus, la comparaison de la mortalité chez les lémuriens et les humains montrent que la distribution des décès du lémurien se rapproche des sociétés pré-industrielles européennes. Cette incursion dans la démographie d’une espèce animale contribuera l’avancement de ce tout nouveau champ de recherche qu’est la biodémographie. L’analyse plus approfondie de la longévité de primates à courtes durées de vie permettra de nous d’améliorer nos connaissances à long terme sur les mécanismes biologiques du vieillissement chez l’humain. / The aging of populations is an inescapable reality of modern societies, which observe an inexorable increase in life expectancy. One of the obstacles to the analysis of human mortality is the fact that it takes more than a hundred years for all individuals in a generation to die. For this reason, biodemography, a new field of research combining demography and biology, is looking at the analysis of mortality data from primates, such as the gray mouse lemur (Microcebus murinus). The data for this captive-bred species come mainly from the logbooks recording the entries and exits of all individuals in the MMDN laboratory of the Biology Department of the University de Montpellier. The main objective of this thesis is to compare the distributions of deaths by age for the lemur by sex, as well as for human populations of different ages. The P-splines approach used makes it possible to derive these distributions from smoothed mortality rates. Different indicators are calculated on mortality: life expectancy at the age of sexual maturity, life expectancy at old age, median age of survival, and modal age at death. Our results indicate that female captive-bred gray mouse lemurs live longer than males for all the different indices used, contrary to what has been reported in the literature. This is however consistent with the different hypotheses that assume longer life spans in primate and human females. Moreover, the comparison of mortality in lemurs and humans shows that the distribution of lemur deaths is close to the European pre-industrial societies. This incursion into the demography of an animal species will allow the advancement of this brand-new field of research that is biodemography. A more in-depth analysis of the longevity of short-lived primates will provide us with long-term information on the biological mechanisms of aging in humans.

L’allongement de la durée de la vie humaine et le déficit du rapport démographique constituent de véritables défis pour les systèmes sociaux des États membres. Pour y faire face, les législateurs doivent à la fois développer une politique de protection des plus jeunes dans le cadre des relations professionnelles, tout en revisitant les logiques des seuils d’âge notamment au regard de la fin de ces relations. Cette étude a vocation à s’interroger sur l’existence d’un concept de l’âge. Fort d’une histoire culturelle, confortée par une analyse du phénomène physiologique du vieillissement par le législateur, le critère de l’âge entretient des liens particuliers avec les principes généraux du droit de l’Union, tel que le principe de la dignité humaine et le principe de l’égalité de traitement. Malgré tout, le critère de l’âge conserve une ambivalence certaine, mise en exergue à travers le principe général du droit de l’Union de non-discrimination à raison de l’âge. Cette ambivalence se manifeste plus fortement encore à l’issue des relations professionnelles, posant ainsi la question de la place de l’âge à la fin de la vie active. Ce curseur au soutien du pacte intergénérationnel, conditionnant le bénéfice de la liquidation de la pension, connaît actuellement un renouveau, dépassant les frontières des États membres. Une convergence dans le traitement de la vieillesse se crée, tendant au développement de nouvelles solidarités dans le cadre de l’entreprise (régimes professionnels d’entreprise). Il s’agit en outre de favoriser la poursuite de l’activité à un âge élevé (relèvement de l’âge légal de la retraite, décote, surcote, encadrement des régimes dérogatoires, prohibition des ruptures de la relation de travail fondée sur l’âge…) et de repenser les rapports entre les relations de travail et l’âge (cumul emploi - retraite, retraite progressive…). Ce faisant, les législateurs promeuvent un traitement de l’âge qui s’inscrit dans la problématique générale de la longévité humaine en Europe / Dealing with longer life expectancy and demographic deficit is currently a huge challenge for the social system of European member states. To face this challenge, it is necessary for legislators to develop a dedicated protection policy for the young people in a business relationship context and, at the same time, to redefine age limits policy especially in business relationship termination situation.. The presented study focuses on the factuality of the « age » concept. Based on cultural history, confirmed by the legislator analysis of the physiological aging, « age » criterion is closely linked to general principles in E.U. legislation like, for example, the human dignity and the equal treatment. However, the « age » criterion still remains ambivalent which is underlined by the non-discrimination principle. This ambiguity is emphasized in business relationships which leads to the influence of the « age » in an ending working life situation. This intergenerational pact support, which influence the proceed of the pension liquidation, is currently experiencing a revival beyond E.U. member state boundaries. A converging point is achieved in old-age treatment which leads to new solidarity development schemes inside companies (like for example the company occupational scheme). An important objective is to promote the pursuance of a professional activity in order to retire later (increasing in the statutory retirement age, increment or reduce of the retirement pension, restriction of derogations, proscription of business relationship breaches if they are based on age, …) and to redefine the connection between age and business relationships (combined work and retirement, phased retirement, …). By this way, legislators promote a human longevity based age treatment in Europe