Made available in DSpace on 2014-06-11T19:23:46Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2011-02-22Bitstream added on 2014-06-13T20:11:36Z : No. of bitstreams: 1 gomezortiz_em_me_jabo.pdf: 655486 bytes, checksum: c6735fb13135ba2645745a2e60a3ec5e (MD5) / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / A degeneração valvar mixomatosa (DVM) é a afecção cardíaca mais comum em cães. O tratamento da insuficiência cardíaca congestiva (ICC) decorrente da DVM baseia-se no uso de inibidores da enzima conversora de angiotensina - ECA. Antagonistas dos receptores de angiotensina II - ARAs promovem o bloqueio completo da angiotensina II, e são usados no tratamento de ICC em humanos, mas não é comum em cães. O objetivo desta pesquisa foi comparar as respostas clínicas de cães com DVM tratados com enalapril- ECA, losartana -ARAs, furosemida – diurético de alça ou suas combinações. Vinte e nove cães foram distribuídos em cinco grupos dependendo da classe de ICC (Ib ou II) e do tratamento: G1 - Ib, enalapril; G2 – Ib, losartana; G3 – II, enalapril + furosemida; G4 – II, losartana + furosemida; G5- II, enalapril + losartana. Realizou-se exame físico, e determinaramse medidas eletrocardiográficas e pressão arterial nos dias 0, 14, 28 e 56 após início dos tratamentos. Medida radiográfica - Vertebral Heart Size, e variáveis ecodopplercardiográficas obtiveram-se nos dias 0 e 56. Submeteram-se os dados a analise de variância com medidas repetidas. Não houve diferenças (P>0,05) nas variáveis ecodopplercardiográficas, eletrocardiográficas e radiográficas quando comparados cães tratados com enalapril, losartana e suas combinações, tanto com ICC da classe Ib quanto da II. Nos cães de todos os grupos houve diminuição (P> 0,05), a través do tempo, da Vertebral Heart Size e redução (P> 0,05) da duração da onda P e do complexo QRS. Concluiu-se que losartana atua de forma similar ao enalapril no tratamento inicial (primeiros 56 dias) de cães com DVM em fases Ib e II da ICC / Degenerative myxomatous mitral valve disease (DMMVD) is the most common cardiac disease in dogs. The treatment of congestive heart failure (CHF) due to DMMVD is based, among others, on the use of vasodilators, like angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors. Recently, other vasodilators such as angiotensin II receptor antagonists (ARAs) have been used in humans with CHF and have promoted a complete blockage of angiotensin II, but is not common in dogs. Thus, the purpose of this investigation was to compare clinical outcomes of enalapril- ACA , losartan - ARAs, furosemide loop diuretic and its combinations in the treatment of CHF in dogs with DMMVD. For this, 29 dogs were distributed into five groups regardless of class of CHF (Ib or II) and treatment: G1- Ib, enalapril; G2 – Ib losartan; G3 enlapril + furosemida; G4 losartan + furosemida; G5 enalapril + losartan. Physical examination, electrocardiographic examinations and determination of blood pressure were performed on day 0, 14, 28 and 56 after the begging of treatment, whereas radiographic and echocardiogram just at the day 0 and 56. Data was submitted to analysis of variance with repeated measures. there was no difference (P> 0.05) when comparing the dogs treated with enalapril and losartan and its combinations within the classes Ib and II for echoDopplercardiographic, electrocardiographic and radiographic parameters. The measuring radiographic Vertebral Heart Size was significant (P <0.05) decreased this variable to the time factor, of all groups and the P-wave and the QRS complex duration (P <0.05). It was concluded that losartan has a similar effect of enalapril in the initial treatment (first 56 days) in dogs with DMMVD class Ib and II of the CHF

Esta tese apresenta o desenvolvimento de procedimentos analíticos em sistemas de análises em fluxo com multicomutação para a determinação de anti-hipertensivos. A determinação de captopril foi baseada na redução de Cu(II) na presença do fármaco, seguida da reação de Cu(I) com sal dissódico de 4,4-dicarboxi-2,2-biquinolina (BQA). O procedimento apresentou frequência de amostragem de 47 determinações/h, com coeficiente de variação de 2,2% (n=20) e consumo de 290 &#181;g de BQA por determinação. Os resultados das análises das amostras foram concordantes com os obtidos por titulação iodométrica. O procedimento foi aplicado à construção de curvas de dissolução de medicamentos utilizando-se um aparato alternativo, sendo os resultados concordantes com a literatura. A determinação de diltiazem foi realizada pela reação entre o fármaco e ClO-, seguida da reação de N,N-dietil-p-fenilenodiamina (DPD) com o ClO- remanescente. A metodologia apresentou limite de detecção de 7,0 &#181;mol/L, frequência de amostragem de 34 determinações/h e coeficiente de variação de 0,9% (n=10), porém a aplicação foi dificultada por efeitos de matriz. Um procedimento baseado na microextração líquido-líquido do par iônico formado entre diltiazem e azul de bromotimol em meio ácido foi então desenvolvido. Foram obtidos limite de detecção de 0,9 &#181;mol/L, frequência de amostragem de 78 determinações/h e eficiência de extração de 60%. O consumo de CHCl3 foi de apenas 50 &|#181;L, gerando 383 &#181;L de resíduo por determinação. Resultados da análise das amostras foram concordantes com o procedimento de referência. Microextração líquido-líquido do par iônico formado entre losartana e alaranjado-II em meio ácido foi empregada para a determinação do fármaco. A frequência de amostragem foi de 77 determinações/h, com coeficiente de variação de 0,9% (n=10) e consumo de CHCl3 de 150 &#181;L por determinação. Porém, diferentemente do observado no procedimento análogo em batelada, foram observados problemas relacionados à seletividade do procedimento. / This thesis focused the development of flow-based analytical procedures exploiting multicommutation for the determination of anti-hypertensive drugs. The reduction of Cu(II) in the presence of captopril, followed by the reaction of Cu(I) with 4,4-dicarboxy-2,2-bichinoline disodium salt (BCA) was employed for captopril determination. The procedure showed a sampling rate of 47 determinations per hour, coefficient of 2.2% (n = 20) and consumption of 290 &#181;g BCA per determination. The results for pharmaceutical samples agreed with those obtained by iodometric titration. The procedure was applied to dissolution studies of pharmaceutical preparations using an alternative apparatus, yielding results in agreement with the literature. One of the analytical procedures for diltiazem determination was based on the reaction between the drug and ClO-, followed by the reaction between N,N-diethyl-p-phenylenediamine (DPD) and the remaining ClO-. The methodology showed a detection limit of 7.0 &#181;mol/L, sampling rate of 34 determinations per hour and coefficient of variation of 0.9% (n = 10), but application was hindered by matrix effects. Thus, on-line liquid-liquid microextraction was evaluated, based on the ion pair formation between diltiazem and bromothymol blue in acidic medium. Detection limit of 0.9 &#181;mol/L, sampling rate of 78 determinations per hour and extraction efficiency of 60% were attained. The CHCl3 consumption was only 50 &#181;L, with waste generation of 383 &#181;L per determination. The results for diltiazem determination in commercial pharmaceutical preparations agreed with the reference procedure. Finally, a procedure for losartan determination was developed based on flow injection liquid-liquid microextraction of the ion pair formed between the drug and orange-II in acidic medium. Sampling rate of 77 determinations per hour and coefficient of variation of 0.9% (n = 10) were achieved, consuming 150 &#181;L of CHCl3 per determination. However, selectivity was poor, differently that observed in the analogous batch procedure.

Esta tese apresenta o desenvolvimento de procedimentos analíticos em sistemas de análises em fluxo com multicomutação para a determinação de anti-hipertensivos. A determinação de captopril foi baseada na redução de Cu(II) na presença do fármaco, seguida da reação de Cu(I) com sal dissódico de 4,4-dicarboxi-2,2-biquinolina (BQA). O procedimento apresentou frequência de amostragem de 47 determinações/h, com coeficiente de variação de 2,2% (n=20) e consumo de 290 &#181;g de BQA por determinação. Os resultados das análises das amostras foram concordantes com os obtidos por titulação iodométrica. O procedimento foi aplicado à construção de curvas de dissolução de medicamentos utilizando-se um aparato alternativo, sendo os resultados concordantes com a literatura. A determinação de diltiazem foi realizada pela reação entre o fármaco e ClO-, seguida da reação de N,N-dietil-p-fenilenodiamina (DPD) com o ClO- remanescente. A metodologia apresentou limite de detecção de 7,0 &#181;mol/L, frequência de amostragem de 34 determinações/h e coeficiente de variação de 0,9% (n=10), porém a aplicação foi dificultada por efeitos de matriz. Um procedimento baseado na microextração líquido-líquido do par iônico formado entre diltiazem e azul de bromotimol em meio ácido foi então desenvolvido. Foram obtidos limite de detecção de 0,9 &#181;mol/L, frequência de amostragem de 78 determinações/h e eficiência de extração de 60%. O consumo de CHCl3 foi de apenas 50 &|#181;L, gerando 383 &#181;L de resíduo por determinação. Resultados da análise das amostras foram concordantes com o procedimento de referência. Microextração líquido-líquido do par iônico formado entre losartana e alaranjado-II em meio ácido foi empregada para a determinação do fármaco. A frequência de amostragem foi de 77 determinações/h, com coeficiente de variação de 0,9% (n=10) e consumo de CHCl3 de 150 &#181;L por determinação. Porém, diferentemente do observado no procedimento análogo em batelada, foram observados problemas relacionados à seletividade do procedimento. / This thesis focused the development of flow-based analytical procedures exploiting multicommutation for the determination of anti-hypertensive drugs. The reduction of Cu(II) in the presence of captopril, followed by the reaction of Cu(I) with 4,4-dicarboxy-2,2-bichinoline disodium salt (BCA) was employed for captopril determination. The procedure showed a sampling rate of 47 determinations per hour, coefficient of 2.2% (n = 20) and consumption of 290 &#181;g BCA per determination. The results for pharmaceutical samples agreed with those obtained by iodometric titration. The procedure was applied to dissolution studies of pharmaceutical preparations using an alternative apparatus, yielding results in agreement with the literature. One of the analytical procedures for diltiazem determination was based on the reaction between the drug and ClO-, followed by the reaction between N,N-diethyl-p-phenylenediamine (DPD) and the remaining ClO-. The methodology showed a detection limit of 7.0 &#181;mol/L, sampling rate of 34 determinations per hour and coefficient of variation of 0.9% (n = 10), but application was hindered by matrix effects. Thus, on-line liquid-liquid microextraction was evaluated, based on the ion pair formation between diltiazem and bromothymol blue in acidic medium. Detection limit of 0.9 &#181;mol/L, sampling rate of 78 determinations per hour and extraction efficiency of 60% were attained. The CHCl3 consumption was only 50 &#181;L, with waste generation of 383 &#181;L per determination. The results for diltiazem determination in commercial pharmaceutical preparations agreed with the reference procedure. Finally, a procedure for losartan determination was developed based on flow injection liquid-liquid microextraction of the ion pair formed between the drug and orange-II in acidic medium. Sampling rate of 77 determinations per hour and coefficient of variation of 0.9% (n = 10) were achieved, consuming 150 &#181;L of CHCl3 per determination. However, selectivity was poor, differently that observed in the analogous batch procedure.

Introdução: as alterações fisiológicas e estruturais causadas pela hidrocefalia podem reduzir o fluxo sanguíneo cerebral e aumentar a atividade glial como consequência dos efeitos nocivos da isquemia e têm sido amplamente associadas a deficiência no desenvolvimento motor e a problemas cognitivos. Objetivos: avaliamos pela primeira vez os efeitos de captopril e da losartana potássica na hidrocefalia experimental e mensuramos possíveis efeitos neuroprotetores através de análise comportamental, histológica e imunoistoquímica. Materiais e métodos: ratos Wistar de 7 dias de vida (n=40) foram selecionados para compor os grupos controle (n=10); hidrocefálicos tratados com salina (n=10); hidrocefálicos tratado com captopril (n=10) e hidrocefálicos tratados com losartana potássica (n=10). Os dados foram colhidos através de testes comportamentais (teste de campo aberto, labirinto aquático de Morris e avaliação da atividade espontânea), histoquímica (coloração por hematoxilina-eosina e solocromo-cianina) e testes imunoistoquímicos (imunomarcação para GFAP e para Caspase-3) a fim de mensurar os efeitos de drogas. Resultados: os animais hidrocefálicos tratados com captopril apresentaram maior ganho de peso comparado aos outros animais hidrocefálicos, maior desempenho em atividades motoras espontâneas e melhor desempenho no labirinto aquático de Morris, enquanto os animais hidrocefálicos tratados com losartana potássica apresentaram melhores resultados na avaliação morfológica, reduzindo a densidade de astrócitos reativos na substância branca periventricular. Conclusão: o sistema renina-angiotensina apresentou um grande potencial de ação farmacológica para reduzir o dano neurológico na hidrocefalia experimental e possui grandes possibilidades de se tornar uma via de tratamento adjuvante para hidrocefalia. / Introduction: physiological and structural changes induced by hydrocephalus can reduce cerebral blood flow and increase glial activity as a consequence of the harmful effects of ischemia and have been extensively associated with motor developmental impairment and cognitive problems. Aim: we evaluated for the first time the effects of captopril and losartan in experimental hydrocephalus and measured possible neuroprotective effects through behavioral, histological and immunohistochemical analysis. Methods: Wistar rats of 7 days of life (n = 40) were selected to compose the control groups (n = 10); hydrocephalic treated with saline (n = 10); hydrocephalic treated with captopril (n = 10) and hydrocephalic treated with losartan (n = 10). The data were collected through behavioral tests (open field test, Morris aquatic labyrinth, and evaluation of spontaneous activity), histochemistry (hematoxylin-eosin staining and solochrome-cyanine) and immunohistochemical tests (immunostaining for GFAP and Caspase-3) in order to measure the effects of drugs. Results: hydrocephalic animals treated with captopril presented greater weight gain compared to other hydrocephalic animals, higher performance in spontaneous motor activities and better performance in the Morris water labyrinth, while hydrocephalic animals treated with losartan potassium showed better results in the morphological evaluation, reducing the density of reactive astrocytes in the periventricular white matter. Conclusion: the renin-angiotensin system presented a great potential for pharmacological action to reduce neurological damage in experimental hydrocephalus and has great possibilities of becoming an adjuvant treatment route for hydrocephalus.

Introdução: as alterações fisiológicas e estruturais causadas pela hidrocefalia podem reduzir o fluxo sanguíneo cerebral e aumentar a atividade glial como consequência dos efeitos nocivos da isquemia e têm sido amplamente associadas a deficiência no desenvolvimento motor e a problemas cognitivos. Objetivos: avaliamos pela primeira vez os efeitos de captopril e da losartana potássica na hidrocefalia experimental e mensuramos possíveis efeitos neuroprotetores através de análise comportamental, histológica e imunoistoquímica. Materiais e métodos: ratos Wistar de 7 dias de vida (n=40) foram selecionados para compor os grupos controle (n=10); hidrocefálicos tratados com salina (n=10); hidrocefálicos tratado com captopril (n=10) e hidrocefálicos tratados com losartana potássica (n=10). Os dados foram colhidos através de testes comportamentais (teste de campo aberto, labirinto aquático de Morris e avaliação da atividade espontânea), histoquímica (coloração por hematoxilina-eosina e solocromo-cianina) e testes imunoistoquímicos (imunomarcação para GFAP e para Caspase-3) a fim de mensurar os efeitos de drogas. Resultados: os animais hidrocefálicos tratados com captopril apresentaram maior ganho de peso comparado aos outros animais hidrocefálicos, maior desempenho em atividades motoras espontâneas e melhor desempenho no labirinto aquático de Morris, enquanto os animais hidrocefálicos tratados com losartana potássica apresentaram melhores resultados na avaliação morfológica, reduzindo a densidade de astrócitos reativos na substância branca periventricular. Conclusão: o sistema renina-angiotensina apresentou um grande potencial de ação farmacológica para reduzir o dano neurológico na hidrocefalia experimental e possui grandes possibilidades de se tornar uma via de tratamento adjuvante para hidrocefalia. / Introduction: physiological and structural changes induced by hydrocephalus can reduce cerebral blood flow and increase glial activity as a consequence of the harmful effects of ischemia and have been extensively associated with motor developmental impairment and cognitive problems. Aim: we evaluated for the first time the effects of captopril and losartan in experimental hydrocephalus and measured possible neuroprotective effects through behavioral, histological and immunohistochemical analysis. Methods: Wistar rats of 7 days of life (n = 40) were selected to compose the control groups (n = 10); hydrocephalic treated with saline (n = 10); hydrocephalic treated with captopril (n = 10) and hydrocephalic treated with losartan (n = 10). The data were collected through behavioral tests (open field test, Morris aquatic labyrinth, and evaluation of spontaneous activity), histochemistry (hematoxylin-eosin staining and solochrome-cyanine) and immunohistochemical tests (immunostaining for GFAP and Caspase-3) in order to measure the effects of drugs. Results: hydrocephalic animals treated with captopril presented greater weight gain compared to other hydrocephalic animals, higher performance in spontaneous motor activities and better performance in the Morris water labyrinth, while hydrocephalic animals treated with losartan potassium showed better results in the morphological evaluation, reducing the density of reactive astrocytes in the periventricular white matter. Conclusion: the renin-angiotensin system presented a great potential for pharmacological action to reduce neurological damage in experimental hydrocephalus and has great possibilities of becoming an adjuvant treatment route for hydrocephalus.

As doenças cardiovasculares permanecem como a principal causa de morte no mundo, e têm a hipertensão arterial sistêmica (HAS) e o diabetes mellitus tipo 2 (DM2) como uns dos seus principais fatores de risco. Sabidamente, a HAS e o DM2 são doenças frequentemente associadas. A escolha dos fármacos anti-hipertensivos a serem utilizados no tratamento de pacientes hipertensos diabéticos tem como objetivo o controle da pressão arterial, a redução da morbimortalidade das complicações macro e microvasculares. Alterações na função endotelial precedem as alterações morfológicas do vaso e contribuem para o desenvolvimento das complicações macrovasculares. O objetivo deste estudo foi avaliar a associação de alterações vasculares funcionais com o uso de losartana ou anlodipino em pacientes hipertensos e diabéticos tipo 2. Foi realizado um estudo transversal com coleta de dados prospectiva. Os pacientes incluídos foram randomizados e divididos em dois grupos, sendo avaliados na sexta semana da utilização de losartana 100 mg/dia ou anlodipino 5 mg/dia, com aferição da PA, realização de monitorização ambulatorial da pressão arterial e testes para avaliação de parâmetros vasculares como tonometria de aplanação, velocidade de onda de pulso (VOP) e dilatação mediada por fluxo (DMF) da artéria braquial. Foram incluídos 42 pacientes, 21 em cada grupo. A distribuição da amostra demonstrou uma predominância do sexo feminino (71%) nos dois grupos e uma semelhança na idade média dos pacientes (54,06,9 anos, no grupo losartana e 54,94,5 anos, no grupo anlodipino). A média dos valores de pressão arterial na sexta semana foram 15319/909 mmHg no grupo losartana e 14514/848 mmHg no grupo anlodipino, não havendo diferença estatística entre os grupos. O augmentation index (AIx; 309% vs. 368%, p=0,025), assim como a augmentation pressure (166 mmHg vs. 208 mmHg, p=0,045) foram menores no grupo anlodipino do que no grupo losartana. Os valores obtidos para VOP e DMF foram semelhantes nos dois grupos. Em pacientes hipertensos e diabéticos tipo 2, o tratamento com anlodipino em dose média comparado com losartana em dose máxima associou-se a menores níveis de pressão arterial casual. Menores valores de AIx foram observados no grupo anlodipino, com um padrão de reflexão da onda de pulso mais favorável neste grupo. Os valores da VOP e DMF encontrados foram semelhantes nos dois grupos podendo sugerir influências da losartana sobre os parâmetros vasculares independentes do efeito pressórico. / Cardiovascular diseases are still the leading cause of death worldwide, and hypertension and diabetes are among its major risk factors. It is well known that hypertension and type 2 diabetes are often associated diseases. The choice of antihypertensive drugs to be used in the treatment of hypertensive patients with diabetes aims to control blood pressure, reducing morbidity and mortality from macrovascular and microvascular complications. Changes in endothelial function precede morphological vascular changes and contribute to the development of macrovascular complications. The aim of this study was to evaluate the association of vascular function with the use of losartan or amlodipine in hypertensive type 2 diabetics. A cross-sectional study was conducted with patients randomly divided into two groups, being evaluated in the sixth week of using losartan 100 mg / day or amlodipine 5 mg / day, with BP measurement, performance of ambulatory blood pressure monitoring and tests to evaluate vascular parameters such as applanation tonometry, pulse wave velocity (PWV) and flow-mediated dilatation (FMD) of the brachial artery. We included 42 patients, 21 in each group. The distribution of the sample showed a female predominance (71%) in both groups and a similarity in the average age (54.0 6.9 years in the losartan group and 54.9 4.5 years in group amlodipine). At 6 weeks of antihypertensive treatment, the mean blood pressure values were 153 19/90 9 mmHg in the losartan group and 145 14/84 8 mmHg in the amlodipine group, with no statistical difference between the groups. The augmentation index (AIx; 30 9 vs. 8 36%, p=0.025) as well as augmentation pressure (16 6 vs. 8 20 mmHg, p=0.045) in the amlodipine group was lower than in group losartan. The values obtained for PWV and FMD were similar in both groups. In hypertensive patients with type 2 diabetes, treatment with amlodipine on average dose compared to maximum dose of losartan was associated with lower levels of casual blood pressure. Lower values of AIx were observed in the amlodipine group, with a more favorable standard pulse wave reflection in this group. The similar values of PWV and FMD in the two groups may suggest influences of losartan on vascular parameters independent of the blood pressure effect.

Submitted by Daniele Amaral (daniee_ni@hotmail.com) on 2016-10-05T20:44:37Z No. of bitstreams: 1 DissWCF.pdf: 1667974 bytes, checksum: eb02b0255d4c2035728b60b62b8627e0 (MD5) / Approved for entry into archive by Marina Freitas (marinapf@ufscar.br) on 2016-10-20T16:21:42Z (GMT) No. of bitstreams: 1 DissWCF.pdf: 1667974 bytes, checksum: eb02b0255d4c2035728b60b62b8627e0 (MD5) / Approved for entry into archive by Marina Freitas (marinapf@ufscar.br) on 2016-10-20T16:21:49Z (GMT) No. of bitstreams: 1 DissWCF.pdf: 1667974 bytes, checksum: eb02b0255d4c2035728b60b62b8627e0 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-10-20T16:21:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DissWCF.pdf: 1667974 bytes, checksum: eb02b0255d4c2035728b60b62b8627e0 (MD5) Previous issue date: 2016-03-31 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Emotional stress has been recognized as a risk factor for cardiovascular diseases. Nevertheless, the mechanisms involved in the etiology of cardiovascular dysfunctions evoked by stress are still poorly understood. Thus, in the present study we investigated the involvement of angiotensin II acting in the type 1 receptor (AT1) in cardiovascular dysfunctions evoked by chronic stress in rats. For this, we compared the effect of chronic treatment with the AT1 receptor antagonist losartana (30mg/kg/day, p.o.) in the cardiovascular and autonomic changes following 10 days exposure to chronic variable stress (CVS, heterotypic stressor) and repeated restraint stress (RRS, homotypic stressor). Neither RRS nor CVS affected basal values of arterial pressure and heart rate. However, RRS increased sympathetic tone to the heart and decreased cardiac parasympathetic activity, whereas CVS decreased cardiac parasympathetic activity. Both chronic stressors also impaired the baroreflex function. All alterations in autonomic activity and the baroreflex impairment were inhibited by treatment with losartan. Complementary measurements of parameters commonly analyzed in studies investigating stress effects also indicated that CVS reduced body weight gain and increased circulating corticosterone, but these effects were not affected by losartan. In fact, CVS-evoked body weight change was even higher in losartan-treated animals. In conclusion, these findings indicate an involvement of angiotensin II/AT1 receptors in autonomic changes evoked by both homotypic and heterotypic chronic stressors. Additionally, present results suggest that increased circulating corticosterone evoked by CVS is independent of AT1 receptors, while reduction in body weight gain evoked by this heterotypic stressor is facilitated by treatment with losartan. / Estresse emocional tem sido reconhecido como um fator de risco para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares. No entanto, os mecanismos envolvidos na etiologia das disfunções cardiovasculares evocadas pelo estresse ainda são pouco compreendidos. Assim, no presente estudo nós investigamos o envolvimento da angiotensina II, agindo através do receptor tipo 1 (AT1), nas disfunções cardiovasculares evocadas por estresse crônico em ratos. Para isso, comparamos o efeito do tratamento crônico com um antagonista AT1, losartana (30 mg/kg/dia, p.o.), nas alterações cardiovasculares e autônomas após exposição por 10 dias a dois modelos de estresse crônico: o estresse crônico de variável (ECV, estressor heterotípico) e o estresse de restrição repetido (ERR, estressor homotípico). Nenhum dos protocolos de estresse crônico afetaram os valores basais de pressão arterial e frequência cardíaca. No entanto, o ERR aumentou o tônus simpático para o coração e diminuiu a atividade parassimpática cardíaca, enquanto o ECV diminuiu a atividade parassimpática cardíaca. Ambos os estressores crônicos também prejudicaram a função do barorreflexo. Todas as alterações na atividade autônoma e a disfunção do barorreflexo foram inibidas pelo tratamento com losartana. Medidas complementares de parâmetros comumente analisados em estudos investigando os efeitos do estresse também demonstraram que o nosso protocolo de ECV reduziu o ganho de peso e aumentou os níveis plasmáticos de corticosterona, porém nenhum destes efeitos foram afetados pelo tratamento com losartana. De fato, a redução no ganho de peso corporal induzida pelo ECV foi acentuada nos animais tratados com losartana. Em conclusão, estes resultados indicam um envolvimento dos receptores AT1 nas alterações autônomas evocadas pelos estressores homotípico e heterotípico. Além disso, os resultados do presente estudo sugerem que o aumento na corticosterona circulante causada pelo ECV é independente dos receptores AT1, enquanto a redução de ganho do peso corporal evocado por este estressor heterotípico é facilitado pelo tratamento com losartana.

As doenças cardiovasculares permanecem como a principal causa de morte no mundo, e têm a hipertensão arterial sistêmica (HAS) e o diabetes mellitus tipo 2 (DM2) como uns dos seus principais fatores de risco. Sabidamente, a HAS e o DM2 são doenças frequentemente associadas. A escolha dos fármacos anti-hipertensivos a serem utilizados no tratamento de pacientes hipertensos diabéticos tem como objetivo o controle da pressão arterial, a redução da morbimortalidade das complicações macro e microvasculares. Alterações na função endotelial precedem as alterações morfológicas do vaso e contribuem para o desenvolvimento das complicações macrovasculares. O objetivo deste estudo foi avaliar a associação de alterações vasculares funcionais com o uso de losartana ou anlodipino em pacientes hipertensos e diabéticos tipo 2. Foi realizado um estudo transversal com coleta de dados prospectiva. Os pacientes incluídos foram randomizados e divididos em dois grupos, sendo avaliados na sexta semana da utilização de losartana 100 mg/dia ou anlodipino 5 mg/dia, com aferição da PA, realização de monitorização ambulatorial da pressão arterial e testes para avaliação de parâmetros vasculares como tonometria de aplanação, velocidade de onda de pulso (VOP) e dilatação mediada por fluxo (DMF) da artéria braquial. Foram incluídos 42 pacientes, 21 em cada grupo. A distribuição da amostra demonstrou uma predominância do sexo feminino (71%) nos dois grupos e uma semelhança na idade média dos pacientes (54,06,9 anos, no grupo losartana e 54,94,5 anos, no grupo anlodipino). A média dos valores de pressão arterial na sexta semana foram 15319/909 mmHg no grupo losartana e 14514/848 mmHg no grupo anlodipino, não havendo diferença estatística entre os grupos. O augmentation index (AIx; 309% vs. 368%, p=0,025), assim como a augmentation pressure (166 mmHg vs. 208 mmHg, p=0,045) foram menores no grupo anlodipino do que no grupo losartana. Os valores obtidos para VOP e DMF foram semelhantes nos dois grupos. Em pacientes hipertensos e diabéticos tipo 2, o tratamento com anlodipino em dose média comparado com losartana em dose máxima associou-se a menores níveis de pressão arterial casual. Menores valores de AIx foram observados no grupo anlodipino, com um padrão de reflexão da onda de pulso mais favorável neste grupo. Os valores da VOP e DMF encontrados foram semelhantes nos dois grupos podendo sugerir influências da losartana sobre os parâmetros vasculares independentes do efeito pressórico. / Cardiovascular diseases are still the leading cause of death worldwide, and hypertension and diabetes are among its major risk factors. It is well known that hypertension and type 2 diabetes are often associated diseases. The choice of antihypertensive drugs to be used in the treatment of hypertensive patients with diabetes aims to control blood pressure, reducing morbidity and mortality from macrovascular and microvascular complications. Changes in endothelial function precede morphological vascular changes and contribute to the development of macrovascular complications. The aim of this study was to evaluate the association of vascular function with the use of losartan or amlodipine in hypertensive type 2 diabetics. A cross-sectional study was conducted with patients randomly divided into two groups, being evaluated in the sixth week of using losartan 100 mg / day or amlodipine 5 mg / day, with BP measurement, performance of ambulatory blood pressure monitoring and tests to evaluate vascular parameters such as applanation tonometry, pulse wave velocity (PWV) and flow-mediated dilatation (FMD) of the brachial artery. We included 42 patients, 21 in each group. The distribution of the sample showed a female predominance (71%) in both groups and a similarity in the average age (54.0 6.9 years in the losartan group and 54.9 4.5 years in group amlodipine). At 6 weeks of antihypertensive treatment, the mean blood pressure values were 153 19/90 9 mmHg in the losartan group and 145 14/84 8 mmHg in the amlodipine group, with no statistical difference between the groups. The augmentation index (AIx; 30 9 vs. 8 36%, p=0.025) as well as augmentation pressure (16 6 vs. 8 20 mmHg, p=0.045) in the amlodipine group was lower than in group losartan. The values obtained for PWV and FMD were similar in both groups. In hypertensive patients with type 2 diabetes, treatment with amlodipine on average dose compared to maximum dose of losartan was associated with lower levels of casual blood pressure. Lower values of AIx were observed in the amlodipine group, with a more favorable standard pulse wave reflection in this group. The similar values of PWV and FMD in the two groups may suggest influences of losartan on vascular parameters independent of the blood pressure effect.

[pt] Os transtornos de ansiedade afetam milhares de pessoas em todo o mundo, sendo representados como um dos principais distúrbios mentais. A ansiedade é acompanhada por uma série de respostas comportamentais e fisiológicas, quando na presença de estímulos aversivos. Essas respostas provocam ações neuroendócrinas envolvendo o sistema nervoso simpático (SNS), o eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA) e o sistema renina-angiotensina (SRA). Pesquisas feitas em modelos animais possibilitam uma melhor compreensão dos mecanismos neurofisiológicos e comportamentais associados à patologias observadas em humanos. Os animais Cariocas com Alto Congelamento (CAC) e Cariocas com Baixo Congelamento (CBC) são duas linhagens condicionadas de ratos que apresentam, respectivamente, níveis altos ou baixos de respostas semelhantes à ansiedade. O presente estudo investigou os efeitos da Losartana e Valsartana, sendo ambas da classe antagonistas do receptor de angiotensina II, na modulação da ansiedade nos ratos CAC, CBC e ratos controle. O tratamento crônico com Losartana e o tratamento agudo com Valsartana não produziram efeitos significativos nas respostas comportamentais associadas à ansiedade no condicionamento de medo contextual, campo aberto e labirinto em cruz elevado. Nossos dados sugerem que nas doses e duração dos tratamentos, a administração destes medicamentos anti-hipertensivos não é capaz de modular a ansiedade nos animais CAC e CBC. / [en] Anxiety disorders affect thousands of people all around the world, being represented as the most common of mental disorders. Anxiety is associated with a number of behavioral and physiological responses when faced with aversive stimuli. These responses provoke neuroendocrine actions involving the activation of the sympathetic nervous system (SNS), the hypothalamic-pituitary-adrenal axis (HPA) and the renin-angiotensin system (RAS). Studies on animal models allow for a better understanding of the neurophysiological and behavioral mechanisms associated with pathologies observed in humans. The Carioca High Freezing (CHF) and Carioca Low Freezing (CLF) are two conditioned strains of rats that present, respectively, high or low levels of anxiety-like responses. The present study investigated the effects of Losartan and Valsartan, both angiotensin II receptor blockers, on the modulation of anxiety-like behaviors of CHF, CLF and control rats. Neither chronic treatment of Losartan nor acute treatment of Valsartan yielded significant effects on anxiety measurements in the contextual fear conditioning, open field and elevated plus maze tests. Thus, our findings suggest that at the doses and durations of treatment tested, administration of these antihypertensive drugs did not play a modulating role of anxiety-like behaviors in CHF and CLF animals.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / As associações entre obesidade, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) e diabetes mellitus tipo 2 (DM2) são bem estabelecidas, e o sistema renina-angiotensina (SRA) pode proporcionar uma ligação entre eles. O bloqueio do SRA em diferentes níveis pode estar relacionado a respostas na resistência à insulina, remodelagem do pâncreas e do fígado em um modelo de obesidade induzida por dieta. Camundongos C57BL/6 foram alimentados com uma dieta hiperlipídica (HF) durante oito semanas e depois tratados com alisquireno (50 mg/kg/dia), enalapril (30 mg/kg/dia) ou losartana (10 mg/kg/dia) por um período adicional de seis semanas. As drogas foram incorporadas na dieta. Avaliou-se a massa corporal (MC), pressão arterial, consumo e gasto energético (GE), metabolismo da glicose e lipídico, histopatologia pancreática e hepática, análise hormonal, imunohistoquímica, perfil gênico e/ou proteico do SRA no pâncreas, gliconeogênese hepática, sinalização da insulina, oxidação e acúmulo lipídico. Todos os inibidores do SRA reduziram significativamente o aumento da pressão arterial nos camundongos alimentados com dieta HF. O tratamento com enalapril, mas não alisquireno ou losartana, reduziu o ganho de MC e a ingestão alimentar; aumentou o GE; amenizou a intolerância à glicose e resistência à insulina; melhorou a massa de células alfa e beta; impediu a redução da adiponectina plasmática e restaurou a sensibilidade à leptina. Além disso, o tratamento com enalapril melhorou a expressão proteica nas ilhotas pancreáticas de Pdx1, GLUT2, ECA2 e do receptor Mas. O tratamento com losartana apresentou uma elevação na expressão proteica de AT2R no pâncreas. No fígado, a administração de enalapril atenuou a esteatose hepática, o acúmulo de triglicerídeos e preveniu o aumento dos níveis de PEPCK, G6Pase e do GLUT2. Do mesmo modo, o enalapril melhorou a transdução dos sinais da insulina através da via IRS-1/Akt, bem como reduziu os níveis de expressão gênica e/ou proteica de PPAR-gama, SREBP-1c e FAS. Esses resultados sugerem que a inibição da ECA com enalapril atenuou muitos efeitos deletérios provocados pelo consumo da dieta HF, incluindo: normalização da morfologia e função das ilhotas pancreáticas, proteção contra a resistência à insulina e acúmulo de lipídios no fígado. Estes efeitos protetores do enalapril podem ser atribuídos, principalmente, à redução no ganho de MC e ingestão alimentar, aumento do GE, ativação do eixo ECA2/Ang(1-7)/receptor Mas e dos níveis de adiponectina, o que promove uma melhora na ação hepática da insulina e leptina, normalização da gliconeogênese, amenizando a NAFLD. / The associations between obesity, NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease) and diabetes are well established, and the reninangiotensin system (RAS) may provide a link among them. . The blocking of the RAS at different levels may be related to responses on insulin resistance, remodeling of the pancreas and liver in a model of diet-induced obesity. Mice (C57BL/6) were fed on a high-fat (HF) diet for 8 weeks and then treated with aliskiren (50 mg/kg/day), enalapril (30 mg/kg/day) or losartan (10 mg/kg/day) for an additional 6 weeks. The drugs were incorporated into the diet. We assessed body mass (BM), blood pressure, energy intake and expenditure (EE), glucose and lipid metabolism, pancreatic and hepatic histopathology, hormonal analysis, immunohistochemistry, the expression profile of genes and/or proteins affecting pancreas RAS, hepatic gluconeogenesis, insulin signaling and lipid oxidation and accumulation. All RAS inhibitors significantly attenuated the increased blood pressure in mice fed a HF diet. Treatment with enalapril, but not aliskiren or losartan, significantly attenuated BM gain, increased EE, enhanced the glucose intolerance and insulin resistance; improved the alpha and beta cell mass; prevented the reduction of plasma adiponectin and restored leptin sensibility. Furthermore, enalapril treatment improved the protein expression of the pancreatic islet Pdx1, GLUT2, ACE2 and Mas receptors. Losartan treatment showed the greatest AT2R expression in the pancreas. In the liver, the enalapril administration improved hepatic steatosis, triglycerides and prevented the increase hepatic protein levels of PEPCK, G6Pase and GLUT2. Additionally, enalapril improved the deleterious effects on the HF diet by upregulating the signal transduction through the IRS-1/Akt pathway, as well as downregulatin the protein levels and mRNA expression of PPAR-gamma, SREBP-1c and FAS. Our findings indicate that ACE inhibition with enalapril attenuated several of the deleterious effects of the HF diet. In summary, enalapril appears to be responsible for the normalization of islet morphology and function, a protective role against hepatic insulin resistance and lipid accumulation in the liver. These protective effects of enalapril were attributed, primarily, to the reduction in body mass gain and food intake, increasing EE, the enhancement of the ACE2/Ang (1-7)/Mas receptor axis and adiponectin levels, enhancing hepatic insulin action, leptin and gluconeogenesis, and attenuating NAFLD.