En imagerie d'émission, la médecine nucléaire fournit une information fonctionnelle sur l'organe étudié. En imagerie de transmission, elle fournit une information anatomique, destinée par exemple à corriger certains facteurs de dégradation des images d'émission. Qu'il s'agisse d'une image d'émission ou de transmission, il est utile de savoir extraire de façon automatique ou semi-automatique les éléments pertinents : le ou les organes d'intérêt et le pourtour du patient lorsque le champ d'acquisition est large. Voilà le but des méthodes de segmentation. Nous avons développé deux méthodes de segmentation par contours actifs, le point crucial étant la définition de leur vitesse d'évolution. Elles ont été mises en œuvre par les ensembles de niveaux. En premier lieu, nous nous sommes intéressés à l'imagerie statique de transmission de la région thoracique. La vitesse d'évolution, définie heuristiquement, fait directement intervenir les projections acquises. La carte de transmission segmentée, obtenue ainsi sans reconstruction, doit servir à améliorer la correction de l'atténuation photonique subie par les images cardiaques d'émission. Puis nous avons étudié la segmentation des séquences cardiaques -- d'émission -- synchronisées par électrocardiogramme. La méthode de segmentation spatio-temporelle développée résulte de la minimisation d'un critère variationnel exploitant d'un bloc l'ensemble de la séquence. La segmentation obtenue doit servir au calcul de paramètres physiologiques. Nous l'avons illustré en calculant la fraction d'éjection. Pour terminer, nous avons exploité les propriétés des ensembles de niveaux afin de développer une méthode géométrique de recalage, non rigide et non paramétrique. Nous l'avons appliquée à la compensation cinétique des images des séquences cardiaques synchronisées. Les images recalées ont alors été ajoutées de sorte à produire une image dont le niveau de bruit est comparable à celui d'une image cardiaque statique sans toutefois souffrir de flou cinétique.

Ce travail traite de la maîtrise des émissions d'aérosols radioactifs en médecine nucléaire. Ces émissions ont lieu lors des examens de scintigraphie pulmonaire réalisés avec des aérosols marqués au technétium 99 métastable. Nous avons développé une méthode, utilisant une enceinte d'essai, qui permet de quantifier ces émissions au niveau du générateur. Nous avons mesuré une activité émise dans l'environnement. Une méthode dédiée à la mesure des émissions provenant du patient lors de la ventilation est également proposée et a été employée sur une patiente. Les résultats des différentes mesures et évaluations sont exposés dans ce mémoire. Nous avons caractérisé et modélisé la ventilation d'un service de médecine nucléaire entier à l'aide d'un logiciel de CFD (Computational Fluid Dynamics). Cela nous a permis d'étudier la dissémination de l'aérosol radioactif et de comparer les résultats à des mesures d'activité volumique de l'air ambiant. Le modèle numérique de ce service a été utilisé pour tester des solutions de confinement et aider à définir la position de capteurs de surveillance de la contamination de l'air. Une méthode originale combinant l'étude de position du personnel et la simulation de dissémination de l'aérosol émis, a servi à confirmer les niveaux d'exposition de plusieurs catégories professionnelles et enrichir les études de poste.

Après l’incorporation de radionucléides dans l’organisme, l’imagerie quantitative en médecine nucléaire et l’anthroporadiométrie sont utilisés pour quantifier l’activité retenue. L’étalonnage de ces systèmes in vivo peut être amélioré afin de tenir en compte de la variabilité individuelle. En vue d’optimiser la mesure de l’activité retenue, des fantômes d’étalonnage innovants ont été réalisés par impression 3D. L’infographie 3D a été utilisée pour la conception, en parallèle avec un travail d’ingénierie permettant l’inclusion de radionucléides et l’adaptation aux besoins des utilisateurs. Un jeu de fantômes thyroïdiens adapté à l’âge a été développé et utilisé pour améliorer la mesure anthroporadiométrique thyroïdienne des enfants. À la suite d’une étude systématique, les coefficients d’étalonnage des installations de routine et de crise de l’IRSN ont été déterminés pour l’adulte et les enfants de 5, 10 et 15 ans. Un fantôme thyroïdien pathologique a été développé en plus du jeu de fantômes thyroïdiens dédié à la crise pour améliorer la mesure de fixation thyroïdienne en médecine nucléaire. Une étude multicentrique a été réalisée pour optimiser l’étalonnage afin de mieux personnaliser le traitement des pathologies bénignes de la thyroïde. Pour l’anthroporadiométrie pulmonaire, une famille de fantômes de poitrine a été développée pour améliorer la surveillance des travailleuses du nucléaire. Finalement, ce travail de recherche a permis de développer des fantômes adaptés aux besoins et de démontrer leur utilité pour la quantification de l’activité en dosimétrie interne. / Following the incorporation of radionuclides in the body, quantitative imaging in nuclear medicine and in vivo spectrometry measurements are used to quantify the retained activity. The calibration of these in vivo systems can be improved to take account of individual variability. To optimize the measurements of the activity retained, innovative calibration phantoms were created and manufactured by 3D printing. 3D computer graphics were used for the design, coupled with an engineering work allowing the inclusion of radionuclides and the fit to users’ needs. A set of age-specific thyroid phantoms has been developed and used to improve the thyroid in vivo measurement of children. Following a systematic study, the calibration coefficients for IRSN emergency and routine installations were determined for adults and 5, 10 and 15 year old children. A pathological thyroid phantom has been developed in addition to the set of thyroid phantoms dedicated to the emergency to improve the thyroid uptake measurement in nuclear medicine. A multicentre study was carried out to optimize the calibration so that treatment of thyroid benign diseases moves towards a better personalization. For lung in vivo measurement, a set of breast phantoms has been developed to improve the monitoring of female workers. Finally, this research work has allowed developing several phantoms adapted to the needs and their usefulness was proven for the quantification of the activity in internal dosimetry.

La radiothérapie interne vectorisée (RIV) repose sur l’administration d’un radiopharmaceutique, qui va se distribuer dans le corps du patient et se fixer plus spécifiquement dans les régions tumorales afin de les détruire. Récemment, le développement de nouveaux radiopharmaceutiques, notamment des émetteurs alpha, rend la discipline particulièrement prometteuse. En effet, leurs propriétés leur confèrent, par rapport aux émetteurs β-, une plus grande cytotoxicité pour les cellules tumorales tout en limitant l’irradiation non désirée aux tissus sains.L’objectif dans le domaine est plus particulièrement de déterminer, pour chaque patient, l’activité à injecter permettant d’obtenir un maximum de dose à la tumeur tout en ne dépassant pas les limites de dose aux organes à risques. Pour les radiopharmaceutiques émetteurs alpha, l’évaluation dosimétrique est un véritable challenge au vu du faible parcours de ces particules.Pour répondre à ce challenge, les études proposées se sont portées sur le ²²³Ra (Xofigo®) qui est le premier radiopharmaceutique émetteur alpha à avoir obtenu en novembre 2013 l’autorisation de mise sur le marché, valide dans toute l’Union Européenne, pour le traitement de patients atteints de métastases osseuses du cancer de la prostate. Ces études se sont articulées sous la forme de trois défis.Le premier défi est d’être en mesure de réaliser des images afin de connaître la répartition de l’activité dans le corps du patient. En effet, le faible parcours des particules alphas ne permettent pas à ceux-ci d’être détectés. Toutefois, le ²²³Ra et ses descendants émettent plusieurs raies gamma. Un protocole optimisé pour l’obtention d’images du ²²³Ra à l’aide d’une gamma-caméra a été mis en place en collaboration avec l’Hôpital Européen Georges Pompidou. De nombreuses expériences ont été réalisées à l’aide de fantômes physiques. Ce protocole d’imagerie a été accepté dans le cadre d’un nouvel essai clinique multicentrique (HEGP, Cochin, IGR, Caen, Bordeaux) de phase I/II dédié au traitement par le ²²³Ra des métastases osseuses du cancer rénal.La distribution spatiale du radiopharmaceutique ainsi connue, il s’agit de prendre en compte son évolution temporelle. Ainsi, pour calculer l’activité cumulée à partir d’images dynamiques, un algorithme a été intégré au logiciel de dosimétrie interne OEDIPE (Outil d’Evaluation de la Dose Interne PErsonnalisée), développé depuis une quinzaine d’années à l’IRSN. Ce dernier permet, à l’aide de calculs Monte Carlo directs, d’effectuer une dosimétrie précise et personnalisée en prenant en compte les données anatomiques et fonctionnelles du patient.Le deuxième défi concerne la détermination de l’énergie absorbée dans les parties radiosensibles de l’os. A l’heure actuelle, les paramètres dosimétriques utilisés ne considèrent pas l’énergie de l’alpha, le site squelettique ou la proportion de moelle rouge. Ainsi, les calculs de dose ont été optimisés en utilisant les modèles de l’os les plus réalistes à l’heure actuelle.Enfin, le troisième défi est de connaître la distribution du ²²³Ra à l’échelle sub-cellulaire pour relier au mieux la dose aux effets biologiques. Ces paramètres étant difficilement caractérisables chez un patient, des études ont été réalisées sur la souris. Des modèles animaux sains et présentant des métastases osseuses dérivant d’un cancer du rein ou de la prostate ont été développés en collaboration avec le CIPA à Orléans. La différence de fixation et de répartition du ²²³Ra entre les tissus sains et les métastases pour les différents modèles a été étudiée, à l’échelle microscopique, à l’aide d’images autoradiographiques réalisées en collaboration avec le CRCNA de Nantes.Finalement ce travail de recherche a permis d’appréhender les divers aspects de la dosimétrie interne appliqués au ²²³Ra. Il offre également des outils pour aller plus loin dans la personnalisation de la dosimétrie des nouveaux radiopharmaceutiques émetteurs alpha, actuellement en plein essor. / Targeted therapy is based on the administration of a radiopharmaceutical, which will bind specifically in tumor regions in order to destroy them. Nowadays, this field is more and more promising thanks to the development of new radiopharmaceuticals, especially alpha emitters. Indeed, their characteristics confer a greater cytotoxicity to tumor cells while minimizing the unwanted radiation to healthy tissues in comparison with β- emitters.The goal here is to determine the administered activity, for each patient, which will ensure a maximum dose deposition in the tumor and a minimum dose deposition to the organs at risk. For alpha emitting radiopharmaceuticals, the dosimetric evaluation is a main challenge because of the particles short range.To meet this challenge, the proposed studies will focus on ²²³Ra (Xofigo®), which is the first alpha emitter that has received marketing authorization from European Commission in November 2013 for the treatment of patients with castration-resistant prostate cancer metastasized to bones. These studies were organized in three different challenges.The first challenge is to perform ²²³Ra imaging in order to determine the activity distribution in patient body. Indeed, the short path of alpha particles prevents their detection. Nevertheless, ²²³Ra and its daughters have several gamma emissions. An optimized ²²³Ra imaging protocol for gamma-camera was implemented in collaboration with the European Hospital George Pompidou. Many experiments were performed on physical phantoms. This protocol was then accepted in a new multicenter phase I/II clinical trial for the treatment of renal cell carcinoma with bone metastases.After the determination of the spatial distribution of the radiopharmaceutical, the temporal evolution must be taken into account. In order to calculate the cumulated activity from dynamic imaging, a biokinetic module has been implemented to the OEDIPE software (French acronym for “tool for personalized internal dose assessment”). This software developed by IRSN for the last fifteen years can perform precise and personalized Monte Carlo dosimetry from patient-specific anatomic and functional data.The second challenge involves the determination of the absorbed energy in the radiosensitive parts of the bone. Nowadays, the dosimetric parameters do not take the alpha particle energy, the bone site or the bone marrow proportion into account. Thus, dose calculations were optimized using the most recent and realistic bone models.Lastly, the third challenge is to characterize the distribution of ²²³Ra at the microscopic level in order to better assess the relationship between dose and biological effects. As theses parameters cannot be properly characterized on human, studies were performed on mice. Healthy mice and metastasis models, from a renal or prostate cancer, were developed in collaboration with the CIPA in Orléans. Differences of uptake between healthy tissues and metastases were studied in each model, at the microscopic scale using autoradiography methods performed in collaboration with the CRCNA at Nantes.Finally, this research work has helped to gain more insight into the various aspects of the ²²³Ra dosimetry. This work also offers tools to go further in dosimetry personalization for new alpha emitting radiopharmaceuticals, currently on the rise.

Les gliomes sont des tumeurs cérébrales primitives représentant le deuxième cancer le plus fréquent chez l’enfant et la troisième cause de mortalité chez l’adulte jeune. Il a été démontré qu’une chirurgie d’exérèse tumorale permet d’augmenter la qualité et la durée de vie du patient, voir même dans certains cas, d’obtenir sa guérison. L’identification intraopératoire des résidus tumoraux permettrait au chirurgien de vérifier, in situ, la qualité de son geste d’exérèse. Une nouvelle modalité d’imagerie intraopératoire a été proposée comme solution pour détecter les tumeurs résiduelles. Elle se base sur l’utilisation d’une sonde nucléaire combinée à un système de localisation optique. Cette nouvelle modalité, appelée imagerie surfacique de positons (ISP), permet la génération d’images de la distribution surfacique d’un radiotraceur comme le 18 F − F DG d’une zone d’intérêt scannée. L’ISP n’étant actuellement pas utilisée en clinique, nous proposons pour la première fois une étude de faisabilité de son utilisation pour l’optimisation de la chirurgie des tumeurs cérébrales. Nous montrons les limites de l’utilisation potentielle de l’ISP dans un contexte neurochirurgical par des études expérimentales en considérant des facteurs intraopératoires pouvant influencer la qualité des images générées par le système. Les contributions présentées se concentrent sur trois axes. Dans un premier temps, nous souhaitons obtenir des images fonctionnelles d’ISP avec un temps de calcul faible. L’application de modèles d’acquisition aux mesures permettent d’améliorer la qualité des images, au détriment d’un temps de calcul élevé. Nous suggérons un nouveau modèle d’acquisition dédié au contexte intraopératoire, permettant l’amélioration de la résolution et du contraste des images pour un temps de calcul réduit. Un deuxième axe est dédié à l’étude de l’impact d’une acquisition intraopératoire sur les performances du système. Nous proposons l’estimation des paramètres intrinsèques de la sonde nucléaire utilisée et de l’influence de la hauteur du processus de scan sur leurs valeurs. Le dernier axe est consacré à la validation de modèles d’acquisition dans le contexte intraopératoire. Nous présentons une étude comparative des performances de modèles d’acquisition en considérant l’impact potentiel de la vitesse de scan durant l’acquisition. L’ensemble de ces travaux a contribué à l’étude de faisabilité de l’utilisation d’un système d’ISP en intraopératoire, proposée pour la première fois en neurochirurgie. / Gliomas are primitive brain tumors, which represent the second most frequent cancer among children and the third cause of death among young adult. It has been shown that resection surgery improves patient outcomes, leading to its cure for some cases. Intraoperative detection of residual tumor allows the surgeon to check the quality of its resection gesture. A new intraoperative imaging modality has been proposed as a solution to detect residual tumors. It relies on a nuclear probe associated with an optical localization system. This new modality, called positron surface imaging (PSI), generates images of the activity surface distribution of a 18 F based radiotracer of a scanned area of interest. Not used in clinical context yet, we proposed for the first time a feasibility study of its usage to optimize brain tumor surgery. We show limitations of the potential usage of PSI in neurosurgery through experimental studies, considering intraoperatives factors which may influence quality of generated images. Contributions in this study are presented on three axes. First, we want to generate PSI functional images with a low computational time. Acquisition models applied to measurements improve image quality at the cost of high computational time. We suggest a new acquisition model dedicated to intraoperative usage, allowing enhancement of spatial resolution and contrast of images for a low computational time. The second axis is dedicated to the study of the intraoperative acquisition impact on system performance. We propose to estimate the intrinsic parameters of nuclear probe and the study of scanning process on their values. Finally, we present the validation of acquisition models dedicated to intraoperative context. We show a comparative study of acquisition models performance considering potential impact of scanning speed process during acquisition. This work has contributed to the feasibility study of using an ISP system in the intraoperative context, proposed for the first time in neurosurgery.

La hadronthérapie est une méthode de radiothérapie utilisant des ions (ici le carbone) comme faisceau plutôt que des rayons X plus conventionnels pour le traitement des cancers. Étant donné le parcours spécifique des ions dans la matière, ils permettent de traiter des tumeurs profondes dans des zones délicates telles que le cerveau par exemple. Ceci est complémentaire à tout ce qui existe depuis des dizaines d'années (intervention chirurgicale, rayons X, chimiothérapie). Deux futurs centres de traitement et de recherche (ARCHADE à Caen et ETOILE à Lyon) seront opérationnels en France à partir de 2018 en ce qui concerne ARCHADE afin de profiter des avancées récentes et de poursuivre les recherches sur cette méthode. La perte d'énergie des ions carbone dans la matière suit la loi de Bethe-Bloch, le maximum de dépôt d'énergie se situant dans une zone restreinte appelée " pic de Bragg ". En modulant la position et l'énergie du faisceau, il est possible d'irradier l'ensemble du volume de la tumeur. Cependant, les réactions nucléaires de l'ion carbone dans les tissus entrainent la production de fragments plus légers (H, He, Li etc.) qui déposent leur énergie au-delà du pic de Bragg. Les modèles implémentés dans les codes de simulation couramment utilisés en hadronthérapie (FLUKA, GEANT4 etc.) sont incapables de reproduire en même temps les distributions angulaires des fragments générés ainsi que les distributions en énergie. Le fait de ne pas reproduire fidèlement ce phénomène de fragmentation nuit à la précision des systèmes de planification de traitement utilisés cliniquement. En effet, une mauvaise estimation du processus de fragmentation entraine un biais dans le calcul de la dose déposée dans les cellules saines en arrière du pic de Bragg. Ainsi, afin de mieux contraindre les modèles, deux expériences de mesure de sections efficaces de fragmentation du carbone ont été menées. La première en mai 2011 avec un faisceau à 95MeV/n au GANIL à CAEN avec les collaborateurs du LPC Caen et la seconde en août 2011 avec un faisceau à 400 MeV/n au GSI à Darmstadt, avec la collaboration FIRST. L'expérience E600 étudie la fragmentation des ions du faisceau de carbone à 95 MeV/n dans différentes cibles minces (Au, C, , Ti etc.) correspondant aux différents constituants élémentaires du corps humain. Les différents fragments sont détectés à l'aide de cinq télescopes. Chacun d'eux est constitué de 3 étages (2 détecteurs silicium et un scintillateur CsI) afin de faire des mesures de perte d'énergie et d'énergie totale permettant une identification par la méthode du ΔE-E. Ces télescopes étaient disposés sur des raquettes pilotées à distance afin de pouvoir modifier leur position angulaire par rapport à la position de la cible. Ainsi, les taux de production des différents fragments permettent de remonter aux sections efficaces de fragmentation doublement différentielles (en énergie et en angle). [...]

La modélisation pharmacocinétique en tomographie par émission par positrons (TEP) permet d’estimer les paramètres physiologiques liés à l’accumulation dynamique d’un radiotraceur. Les paramètres estimés sont biaisés par le bruit dans les images TEP dynamiques durant l’ajustement des courbes d’activité des tissus, plus communément appelées TAC de l’anglais Time Activity Curve. La qualité des images TEP dynamiques est limitée par la statistique de comptage et influencée par les paramètres de reconstruction choisis en termes de résolution spatiale et temporelle. Il n’existe pas de recommandations claires pour les paramètres de reconstruction à utiliser pour les images dynamiques TEP. L’objectif de ce projet de maitrise est d’évaluer le biais dans l’estimation des paramètres pharmacocinétiques afin de trouver les paramètres de reconstruction TEP les plus optimaux en termes de résolution spatiale et de niveau de bruit. Plus précisément, ce projet cherche à déterminer quel modèle d’AIF offre les meilleurs ajustements, mais aussi quel modèle de poids permet la meilleure estimation des paramètres pharmacocinétiques pour le modèle à deux compartiments. Ce faisant, il serait possible de mieux planifier la reconstruction d’images TEP dynamique et potentiellement améliorer leur résolution spatiale. Afin de tester les biais dans les paramètres pharmacocinétiques sous différents niveaux de bruit, un objet de référence numérique (DRO) avec les informations trouvées dans la littérature sera construit. Ensuite, des simulations numériques seront effectuées avec ce DRO afin de trouver les paramètres de reconstruction et le niveau de bruit le plus optimal. Un biais réduit des paramètres pharmacocinétiques et une meilleure résolution spatiale des images TEP dynamique permettrait de détecter des cancers ou tumeurs à des stades moins avancés de la maladie, permettant potentiellement un traitement plus efficace et avec moins de séquelles et d’effets secondaires pour les patients. En outre, cela permettrait aussi de visualiser l’hétérogénéité des tumeurs. / Pharmacokinetic models in positron emission tomography (PET) allow for the estimation of physiological parameters linked to the dynamic accumulation of a radiotracer. Estimated parameters are biased by noise in dynamic PET images during the fitting of Time Activity Curves (TAC). Image quality in dynamic PET is limited by counting statistics and influenced by the chosen reconstruction parameters in terms of spatial and temporal resolution. Clear recommendations and guidelines for the reconstruction parameters that should be used do not exist at the moment for dynamic PET. The goal of this masters project is to evaluate the bias in the pharmacokinetic parameters estimation to find the optimal PET reconstruction parameters in terms of spatial resolution and noise levels. More precisely, this project aims to determine which AIF model produces the best fits, but also which weight noise model allows for the best parameters estimation with the two compartment model. It would then be possible to plan the PET image reconstruction more finely and potentially improve spatial resolution. To test the pharmacokinetic parameters’ biases under different noise levels, a Digital Reference Object (DRO) with information and specifications found from the litterature will be built. Then, numerical simulations will be done with that DRO to find the optimal noise level and value for the pharmacokinetic parameter. A reduced bias in these parameters and an improved spatial resolution would allow the detection of tumors or lesions at earlier stages, which could potentially allow for a more potent treatment with less short and long term side effects. It would also allow the visualization and quantification of lesion heterogeneity.

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