Les médicaments sont évalués et reçoivent une autorisation de mise sur le marché (AMM) avant d'être prescrits. Ils sont généralement évalués chez des patients adultes, et utilisés chez les enfants en extrapolant les résultats obtenus chez les adultes. L'extrapolation de la balance bénéfice risque de l'adulte à l'enfant intervient lors du développement clinique du médicament et lorsqu'il est prescrit (dans l'AMM ou hors AMM, ce qui est fréquent chez l'enfant). Ceci est dû aux contraintes de la recherche clinique en pédiatrie, qui conduit à un manque de données chez l'enfant. Une recommandation sur l'extrapolation est en cours de finalisation par l'Agence Européenne du Médicament. En utilisant une approche méta-épidémiologique, nous avons exploré les similitudes ou différences du bénéfice, de la balance bénéfice risque et de l'évolution sous placebo entre adultes et enfants à partir de méta-analyses d'essais randomisés en double aveugle contre placebo, ayant inclus des adultes et des enfants dans des indications et avec des médicaments identiques, et présentant des données séparées chez l'adulte et l'enfant. Par la suite, nous avons construit le modèle d'effet à partir des données adultes et l'avons utilisé pour prédire l'effet du traitement et calibrer la taille de l'essai clinique pédiatrique. Ces travaux mettent en avant l'importance d'utiliser toutes les données disponibles avant d'extrapoler la balance bénéfice risque de l'adulte à l'enfant et de justifier les nouvelles études au regard des connaissances existantes. Cette démarche permet de réduire les répétitions inutiles d'essais cliniques, de mieux affecter les ressources destinées à la recherche, d'identifier les domaines pour lesquels les connaissances sont insuffisantes et ainsi optimiser la recherche clinique en pédiatrie. De manière plus globale, cela s'applique à tous types de recherche et permet d'éviter le gâchis au niveau du temps et des ressources investis / Drug interventions are evaluated and receive a Marketing Authorization (MA) before being prescribed. They are generally evaluated in adult patients and then prescribed to children by extrapolating the treatment effect observed in adults. The extrapolation of the benefit risk ratio from adults to children occurs during drug development and when prescribing drugs (within the MA or off-label, which is frequent in children). This is due to the specific constraints of pediatric clinical research leading to a lack of data in children. A framework for extrapolation is currently being finalized by the European Medicines Agency. Using a meta-epidemiological approach, we explored the similarities and differences of the benefit, the benefit risk ratio and the perceived placebo effect between adults and children from meta-analysis including randomized double-blinded placebo-controlled trials evaluating a drug intervention in an indication in adults and children with separate data for both populations. We then built the effect model using adult data to predict the treatment effect in children and calibrate future pediatric clinical trials. Our research highlights the importance of using all available evidence before extrapolating the benefit risk ratio from adults to children and to justify new studies in the context of existing evidence. This approach allows to reduce unnecessary repetitions of clinical trials, to better allocate resources, to identify gaps in knowledge and thus optimize pediatric clinical research. More generally, it applies to any research allowing to avoid a waste in the time and resources invested

L'acide tiénilique (AT) est un diurétique responsable d'hépatites autoimmunes où les autoanticorps appelés anti-LKM2 sont dirigés contre les cytochromes P-450, justement responsables de la métabolisation de l'AT. Cette hépatite constitue un modèle d'étude des maladies autoimmunes spécifiques d'organes où les antigènes sont souvent des enzymes et pour lesquelles des facteurs étiologiques environnementaux ont été suggérés. Afin d'étudier les néoantigènes formés par alkylation des protéines au cours de sa métabolisation, nous avons fixé l'AT à la sérumalbumine de bœuf. La protéine obtenue (BSA-AT) est immunogène chez le lapin et les anticorps obtenus (anticorps anti-AT reconnaissent by Elisa les métabolites de l'AT fixés aux protéines. Ces anticorps sont en cours de développement. Au moyen de la BSA-AT, nous avons recherché la présence d'anticorps anti-médicament dans les sérums de patients atteints d'hépatite. Les résultats préliminaires sont en faveur de la présence de ces anticorps dans les sérums de tous les patients prenant de l'AT.

La prescription médicamenteuse est l'un des principaux outils thérapeutiques utilisé par le médecin. Si la médecine somatique décline sa clinique selon l'enchaînement symptômes- diagnostic-traitement, la psychiatrie se démarque d'une telle linéarité. En effet, bien qu'elle se soit calquée sur le modèle médical depuis la découverte des psychotropes en 1952, elle relève d'une clinique spécifique : en psychiatrie, d'une part le symptôme constitue une adresse à l'Autre, il contient donc une dimension relationnelle essentielle, d'autre part, le soin psychique implique une participation active du sujet, toute thérapie étant aussi auto-thérapie. La neuropharmacologie, en plein essor depuis 1952, propose un schéma thérapeutique se voulant plus scientifique car de plus en plus éloigné de la psychopathologie clinique. Le psychiatre est alors convoqué en tant que technicien de la prescription de psychotropes, le médicament se suffisant à lui-même d'un point de vue thérapeutique. Face à une telle évolution de la psychiatrie, comment préserver un abord clinique ?Notre pratique esquisse la possibilité de dégager l'acte de prescrire d'une technicité exclusive. En effet, sous certaines conditions, la prescription de psychotropes constitue un acte psychothérapeutique à part entière. Pour cheminer dans notre réflexion, nous sommes passés par le paradigme du pharmakon afin de complexifier la question du prescrire. La clinique suggère une possible alliance entre parole et médicament. Prescrire dans la parole, au-delà de la molécule, consiste à qualifier la substance par la parole, de façon à ce qu'elle devienne un médicament spécifique de la rencontre clinique. La molécule, guidée par la magie des mots, sera plus efficace. L'acte de prescrire se conçoit donc comme une création à deux, à réinventer à chaque nouvelle rencontre, le moment de la prescription relevant d'un cheminement intime du côté du clinicien. Ainsi, loin de s'exclure mutuellement, psychothérapie analytique et pharmacothérapie ont tout intérêt à croiser leurs regards sur la question du prescrire. Penser conjointement effet pharmacologique et relation clinique permet au clinicien de s'engager dans une authentique rencontre humaine avec le patient. La psychopathologie s'ouvrira, peut-être, sur de nouvelles perspectives thérapeutiques.

La dépression et l’antidépresseur, phénomènes plus vastes, plus complexes que l’ordre biomédical ne l’entend, répondent à des logiques qui dépassent les seules considérations organiques, corporelles. Certaines recherches montrent d’ailleurs que ces deux entités sont autonomes l'une de l'autre, signifiant que les antidépresseurs sont prescrits pour des raisons indépendantes de la prévalence de problèmes de santé mentale. C’est dans cette optique que, dans ce mémoire, nous examinons les raisons pour lesquelles les individus ont recours aux antidépresseurs suite à une rupture conjugale. C’est à l’aide des récits de huit femmes ayant pris des antidépresseurs suite à une rupture conjugale qu’on a donc investigué les rouages du recours à ces médicaments. À la lumière des résultats, on observe effectivement que la prise d’antidépresseurs semble répondre à une logique qui soit extra–médicale. D’abord par le constat que seules trois d’entres ces huit femmes ont justifié leur prise d’antidépresseurs par la réception d’un diagnostic formel de dépression. Ensuite, par la découverte qu’elle se déploie essentiellement selon une double symbolique au centre duquel prime le lien social. En effet, on a recours aux antidépresseurs suite à une rupture conjugale parce qu’ils sont à la fois l’incarnation d’un lien de confiance avec un être semblable à soi, empathique, le médecin, et le symbole d’un retour à la vie dite ‘normale’ où les manières d’être et d’interagir sont conformes à celles du groupe auquel on s’identifie. On croit que l’importance accordée à la confiance au médecin et à la normalisation quant au recours à l’antidépresseur témoignent du resserrement des liens d’identification propre à l’individualisme contemporain lesquels, en opposition aux grands récits de jadis, sont désormais axés sur une intimité de valeurs et d’objectifs entre semblables. / Depression and antidepressants are far more complex phenomenons than the biomedical order pretends. Some research show that these two entities are independant from one another, meaning that antidepressants are prescribed for reasons independant of mental health problems. In this master’s thesis we examine why individuals have recourse to antidepressants following a relationship break-up; the relationship (marital or not) break-up being a critical situation associated with the prevalence of depression. Eight women who took antidepressants following a relationship break-up were interviewed for this study. The findings show that the recourse to antidepressants appears to respond to a logic that is non-medical. First, by the fact that only three of the eight women interviewed justified their recourse to antidepressants by receiving a diagnosis of depression. Second, by the discovery that these women relied on antidepressants because they are the embodiment of a relationship of trust with someone familiar to themselves, the doctor, and the symbol of a return to a ‘normal’ life.

La population néonatale est la population pédiatrique la plus vulnérable car immature et celle ayant probablement les besoins en médicaments les plus importants, compte tenu de la spécificité des pathologies néonatales. Pour autant, un grand nombre de médicaments sont prescrits en dehors des conditions de leur AMM, ne permettant pas leur utilisation optimale. Cela est lié notamment aux difficultés de la recherche clinique chez le nouveau-né. L'objectif de cette thèse est d'analyser les différentes étapes de l'évaluation des médicaments chez le nouveau-né et de discuter les méthodes permettant de les optimiser, en centrant la réflexion sur la classe des médicaments anti-infectieux. En effet, ces médicaments sont parmi les plus prescrits hors AMM chez le nouveau-né, prématuré et à terme, bien qu'ils soient commercialisés depuis de nombreuses années. Nos travaux ont porté sur les différentes étapes de leur évaluation, illustrées chacune par un exemple. 1) Analyse des spécificités de la population néonatale et des pratiques d'utilisation des médicaments, illustrées par l'enquête Européenne sur l'utilisation de la ciprofloxacine et du fluconazole dans les unités de soins intensifs néonatales. Cette enquête a mis en évidence la grande variabilité des pratiques entre les pays mais aussi entre les centres d'un même pays, 2) Recueil et analyse des données disponibles, illustrés par la revue exhaustive de la littérature sur l'utilisation de la ciprofloxacine pour le traitement d'infections néonatales à germes Gram négatif, 3) Détermination de la posologie adéquate. L'implémentation d'outils de modélisation et de simulation de données est particulièrement préconisée chez le nouveau-né. La validation de ces modèles est importante, illustrée ici par une étude d'évaluation externe des modèles pharmacocinétiques de population de la vancomycine chez le nouveau-né. 4) Conception et réalisation des essais cliniques illustrées par l'exemple du développement clinique de la ciprofloxacine en néonatologie. La revue de la littérature sur les essais contrôlés randomisés évaluant les antibiotiques chez le nouveau-né a montré que la qualité des résultats de ces essais était globalement faible. L'analyse des obstacles à leur réalisation a permis de discuter les alternatives méthodologiques afin de contourner les difficultés pratiques, cliniques et éthiques sous-jacentes.

L'objectif de ce travail a été la préparation de nanoparticules pour l'administration intratumorale. Ladouble functionalisation de ces nanoparticules est rapidement approuve comme extrement intéressant, car ellespeuvent être utilisé pour le diagnostic in vivo et la thérapie (théranostics). Pour réaliser ce type desnanoparticules, l'oxyde de fer a été choisi comme agent de contraste pour une utilisation en imagerie parrésonance magnétique (IRM) pour le diagnostic de cellules cancéreuse. Les nanoparticules d'oxyde de fer ont étépréparées dans des milieux aqueux et organique. La méthode d'émulsification multiple suivie de l'évaporationde solvant a été utilisée pour l'encapsulation concomitante d'un principe actif et des nanoparticules de l'oxydede fer. Tous les paramètres affectant la taille des nanoparticules pendant le procédé ont été étudiés en utilisantune molécule active hydrophile modèle (une dérivative de la Stilbene) et le protocole standard a ensuite étéévalué. Dans une seconde étape, les particules d'oxyde de fer ont été encapsulées par la même méthoded'émulsion évaporation et entièrement caractérisées en termes de morphologie, taille, magnétisation, etcomposition chimique. La visualisation in vitro des particules modèles a été réalisée par IRM et comparée a unproduit commercial à base de Gadolinium (Gd). D'autre part, la quantité nécessaire d'oxyde de fer permettantune bonne visualisation par IRM a été déterminée par une étude in vivo menée sur des souris. Enfin la doubleencapsulation d'oxyde de fer avec une molécule anticancéreuse a été effectuée par la méthode développée, laformulation obtenue a été entièrement caractérisée.

L'accident vasculaire cérébral (AVC) représente la première cause de handicap acquis de l'adulte. A l'heure actuelle, moins de 10% des patients peuvent bénéficier de la thrombolyse, et aucun traitement, en dehors de la rééducation, ne permet de réduire efficacement le handicap. Il existe donc un réel besoin de disposer de nouvelles thérapeutiques permettant d'améliorer la récupération et pouvant être administrées dans un délai élargi par rapport à celui de la thrombolyse. Nos travaux expérimentaux chez le rat, associant imagerie IRM de la microvascularisation, analyse de l'expression des gènes de l'angiogenèse et étude comportementale, ont permis de définir une phase de transition (J3-J7) suivie d'une phase subaigüe (J7-J25) post-AVC. Ces deux phases sont apparues comme des fenêtres thérapeutiques potentielles pour l'administration de traitement pro-angiogéniques. Depuis près de 20 ans, de nombreuses équipes se sont tournées vers la thérapie cellulaire, notamment par cellules souches/stromales mésenchymateuses humaines (CSMh), comme thérapie réparatrice dans les AVC avec un triplement du nombre d'essais cliniques au cours des 10 dernières années. Cependant, les données de la littérature ne permettent pas de bien comprendre le mécanisme d'action des CSMh, particulièrement après une administration à la phase subaigüe. Nos travaux ont permis de progresser dans la compréhension de l'effet microvasculaire des CSMh, administrées dans les conditions d'un essai clinique de phase II qui se déroule actuellement à Grenoble (ISIS : Intravenous Stem Cells After Ischemic Stroke). Nous avons montré que la récupération sensori-motrice et cognitive post-ischémique observée après administration intraveineuse de CSMh était liée à une augmentation de l'angiogenèse. Les facteurs angiogéniques Ang2, Ang1, SDF-1 et TGFβ1, dont la sécrétion endogène est augmentée par les CSMh, semblent participer à une meilleure stabilisation vasculaire et pourrait expliquer l'effet bénéfique de ces cellules. Dans le cadre du développement des CSMh en tant que médicament de thérapie innovante, nous avons montré l'absence de potentiel tumorigène des CSMh par une étude toxicologique de tumorigénicité in vivo. Par analyse rétrospective des CSMh produites dans le cadre de l'essai clinique de phase II, nous avons montré la faisabilité de la production de CSMh conformes aux spécifications et en quantité suffisante par l'Unité de Thérapie Cellulaire. Par ailleurs, ces CSMh cultivées ex vivo peuvent présenter des anomalies caryotypiques erratiques, non clônales. Ces anomalies semblent être liées au maintien en culture, plus qu'au procédé lui-même. Une composante "donneur" semble également contribuer à l'apparition de ces anomalies.

La prescription médicamenteuse est l’un des principaux outils thérapeutiques utilisé par le médecin. Si la médecine somatique décline sa clinique selon l’enchaînement symptômes- diagnostic-traitement, la psychiatrie se démarque d’une telle linéarité. En effet, bien qu’elle se soit calquée sur le modèle médical depuis la découverte des psychotropes en 1952, elle relève d’une clinique spécifique : en psychiatrie, d’une part le symptôme constitue une adresse à l’Autre, il contient donc une dimension relationnelle essentielle, d’autre part, le soin psychique implique une participation active du sujet, toute thérapie étant aussi auto-thérapie. La neuropharmacologie, en plein essor depuis 1952, propose un schéma thérapeutique se voulant plus scientifique car de plus en plus éloigné de la psychopathologie clinique. Le psychiatre est alors convoqué en tant que technicien de la prescription de psychotropes, le médicament se suffisant à lui-même d’un point de vue thérapeutique. Face à une telle évolution de la psychiatrie, comment préserver un abord clinique ?Notre pratique esquisse la possibilité de dégager l’acte de prescrire d’une technicité exclusive. En effet, sous certaines conditions, la prescription de psychotropes constitue un acte psychothérapeutique à part entière. Pour cheminer dans notre réflexion, nous sommes passés par le paradigme du pharmakon afin de complexifier la question du prescrire. La clinique suggère une possible alliance entre parole et médicament. Prescrire dans la parole, au-delà de la molécule, consiste à qualifier la substance par la parole, de façon à ce qu’elle devienne un médicament spécifique de la rencontre clinique. La molécule, guidée par la magie des mots, sera plus efficace. L’acte de prescrire se conçoit donc comme une création à deux, à réinventer à chaque nouvelle rencontre, le moment de la prescription relevant d’un cheminement intime du côté du clinicien. Ainsi, loin de s’exclure mutuellement, psychothérapie analytique et pharmacothérapie ont tout intérêt à croiser leurs regards sur la question du prescrire. Penser conjointement effet pharmacologique et relation clinique permet au clinicien de s’engager dans une authentique rencontre humaine avec le patient. La psychopathologie s’ouvrira, peut-être, sur de nouvelles perspectives thérapeutiques. / Prescribing medication is one of the main therapeutic tools used by physicians. If somatic medicine clinically acts according to a 'symptom-diagnosis-treatment' model, psychiatry does not follow this linear pathway. Although it has copied the medical model since the discoveryof psychoactive drugs in 1952, it possesses a specific clinical approach. First of all, in psychiatric care, the symptom is an address to the Other, it contains an essential social dimension. Moreover, it implies the subject's active participation, each therapy also being a self-therapy. Neuropharmacology, in full expansion since 1952, has taken a therapeutic scheme aiming at more scientificity by moving away from clinical psychopathology. Hence psychiatrists are seen as technicians of psychoactive drugs prescription, drugs being considered as self sufficient therapeuticaly. With regard to this evolution in psychiatric care, how can a clinical approach be maintained ? In practice, the act of prescribing can free itself from being exclusively technical. Prescribing psychoactive drugs can indeed, under certain conditions, be a true psychotherapeutic act. To guide us through this reflection, we used the pharmakon paradigm to make the issue of prescribing more complex. Clinical practice suggests a possible alliance between patients'words and medication. Beyond molecular action, prescribing through talking qualifies the substance by words, so it becomes a clinical-interaction-specific drug. The molecule, guided by the magic of words, will be more efficient. The act of prescribing is thus conceived as a creation made possible by two people, that must be reinvented at each encounter. The moment for prescribing is rather the fruit of the clinician intimate decision process. Thus, far from excluding each other, analytical therapy and pharmacotherapy would gain much from sharing their views on the issue of prescribing. Integrating both the pharmacological effect and the clinical interaction would allow clinicians to engage in an authentic human encounter with patients. Psychopathology may then open up to new therapeutic perspectives.

En l’espace d’une quarantaine d’année, les connaissances sur l’angiogenèse tumorale ont littéralement explosé. Dans les années 1970, Judah Folkman démontre que les tumeurs ont besoin d’être vascularisées pour continuer à proliférer. Peu de temps après, les protagonistes principaux de l’angiogenèse tumorale ont été découverts, de même que les mécanismes dans lesquels ils sont impliqués. La décennie suivante marque le début des recherches sur les molécules à visée anti-angiogénique et c’est en 2004 que le bevacizumab (Avastin, Roche), premier médicament anti-angiogénique utilisé en oncologie, voit le jour. Parallèlement à cela, l’essor de la modélisation à effets-mixtes couplée aux progrès des outils informatiques ont permis de développer des méthodes d’analyses de données de plus en plus performantes. Dès 2009 L’agence de régulation FDA (Food and Drug Administration) aux Etats-Unis a identifié le rôle central de la modélisation numérique pour mieux analyser les données d’efficacité et de toxicité, préclinique et clinique en cancérologie. Le but de ce projet est d’étudier les effets de différents inhibiteurs de l’angiogenèse sur la dynamique tumorale, en se basant sur une approche populationnelle. Les modèles développés seront des modèles à base d’équations différentielles ordinaires intègrant des données et des informations issues de la littérature. L’objectif de ces modèles est de caractériser la dynamique des tailles tumorales chez les animaux et chez les patients, afin de comprendre les effets des traitements anti-angiogéniques et apporter un soutien pour le développement de ces molécules ou pour la prise de décisions thérapeutiques par les cliniciens. / Within the last 40 years, knowledge of tumor angiogenesis has literally exploded. In the seventies, Judah Folkman demonstrated that tumors need to be vascularized to continue to proliferate. Shortly after, the main protagonists of tumor angiogenesis have been discovered, as well as the mechanisms in which they are involved. The next decade is the beginning of the research on molecules with anti-angiogenic effects and in 2004 bevacizumab (Avastin, Roche), the first antiangiogenic drug used in oncology, was available for treating solid cancer patients. Along with this, the increasing interest of mixed-effects modeling coupled with advances in computer tools allowed developing more efficient methods of data analysis. In 2009, the regulatory agency FDA (Food and Drug Administration) in the United States has identified the central role of numerical modeling to better analyze the efficacy and toxicity preclinical and clinical oncology data. The aim of this project is to study the effects of different angiogenesis inhibitors on tumor dynamics, based on a population approach. The developed models are models based on ordinary differential equations and that integrate data and information from the literature. The objective of these models is to characterize the dynamics of tumor sizes in animals and patients in order to understand the effects of anti-angiogenic treatments and provide support for the development of these molecules, or to help clinicians for therapeutic decision making.

En analysant les évolutions récentes de l'industrie du médicament, cette thèse apporte de nouveaux éléments, théoriques et empiriques, sur les mécanismes de transformation des industries de hautes technologies. Nous cherchons à comprendre pourquoi l'introduction de discontinuités technologiques ne conduit pas forcément au changement de l'industrie, et comment la logique dominante peut être remise en question. Pour répondre à cette problématique, nous utilisons une approche qualitative. Nous interrogeons des experts de l'industrie du médicament, et analysons onze études de cas d'entreprises de biotechnologies et de bioinformatique. Notre première contribution théorique est de proposer le concept de logique dominante pour compléter les travaux sur le cycle de vie des industries. Nous argumentons que les discontinuités technologiques sont une condition nécessaire, mais pas suffisante, du changement de phase d'une industrie. Le concept de logique dominante permet de prendre en compte les schémas généraux de création et de capture de valeur qui contraignent la stratégie des firmes évoluant dans l'industrie. Notre seconde contribution théorique est d'identifier quatre mécanismes de remise en cause de la logique dominante d'une industrie :nouvelles propositions de valeur, alliances avec de grandes entreprises d'autres industries, orchestration de réseaux, et portefeuilles de business models. Notre troisième contribution est managériale. Nous proposons un outil de la conception de la stratégie d'entreprise afin d'articuler promesses et risques, moyen et long terme. Enfin, notre quatrième contribution s'adresse aux managers et dirigeants de l'industrie du médicament. Nous leur suggérons quatre pistes de réflexion pour concevoir la stratégie de leur entreprise. / In analyzing recent developments in the drug industry, this thesis brings new elements, both theoretical and empirical, on mechanisms for the transformation of high-technology industries. We seek to understand why the introduction of technological discontinuities does not necessarily lead to change in the industry and on how the dominant logic can be questioned. To address this problem, we used a qualitative approach. We interviewed drug industry experts, and analyzed eleven case studies of biotechnology and bioinformatics companies. Our first theoretical contribution is to propose the concept of dominant logic to complete research on industry life cycle, where we argue that technological discontinuities are a necessary, but not sufficient, condition to change the industry. The concept of dominant logic allows taking into account the general schemes of value creation and value capture that constrain the strategies of the firms that are in the industry. Our second theoretical contribution is to identify four mechanisms of challenge to the industry's dominant logic: new value propositions, alliances with large diversifying entrants, orchestration of networks, and portfolios of business models. Our third contribution is managerial. We offer a tool for the design of corporate strategy. This tool allows articulating promises and risks, medium and long term. Finally, our fourth contribution addresses managers and leaders of the drug industry. We suggest four ways of thinking about the design of their corporate strategies.