Le syndrome métabolique (SMet) est un ensemble de perturbations métaboliques pouvant entrainer le développement de maladies inflammatoires telles que les maladies cardiovasculaires (MCV) ou le diabète de type 2 (DT2). L’un des critères de définition du SMet est la présence d’une obésité abdominale. Etant donné que l’obésité abdominale est très fréquemment associée au SMet, il est important d’approfondir les connaissances sur les mécanismes reliant ces deux conditions. L’obésité et le SMet sont accompagnés d’une inflammation chronique. L’alimentation est un moyen efficace de moduler l’état inflammatoire d’un individu. L’objectif général de ce projet de doctorat est d’étudier le phénomène inflammatoire lié à l’obésité grâce à l’utilisation de diverses méthodes « OMIQUES ». Dans le cadre de cette thèse, un échantillon d’individus comprenant 65 personnes non-obèse et sans SMet, 83 personnes obèses sans SMet ainsi que de 46 personnes obèses avec le SMet a été sélectionné. Une analyse des métabolites plasmatiques a été réalisée. Les personnes obèses, indépendamment de la présence du SMet avaient un profil en métabolites différent des individus non-obèses. La présence du SMet semblait cependant empirer le profil métabolomique des patients obèses. Par la suite, nous avons entrepris de tester les effets des acides gras n-3 sur l’inflammation. L’action anti-inflammatoire des acides gras n-3 d’origine marine, l’acide éiocsapentaénoique (AEP) et l’acide docosahexaénoique (ADH), est reconnue. La consommation de ces derniers est associée à des effets bénéfiques sur les maladies inflammatoires chroniques. Cependant, les mécanismes moléculaires sous-jacents aux effets anti-inflammatoires de ces acides gras n-3 sont encore peu connus. Nous avons donc testé l’effet de différentes doses d’EPA et de DHA, sur l’expression de gènes inflammatoires, dans des macrophages de type THP-1. Globalement les résultats suggèrent que l’EPA et le DHA modulent l’expression des gènes de l’inflammation de manière spécifique et dose dépendante. / The metabolic syndrome (MetS) is a cluster of metabolic disorders, which are associated with an increased risk of type 2 diabetes and cardiovascular diseases. One of the MetS criterions is the presence of abdominal obesity. Since abdominal obesity is associated with MetS, it is important to understand the mechanisms that link these two conditions. A chronic inflammatory state is common among people suffering from obesity and MetS. Modulating the diet is an effective way of reducing this chronic inflammation. The overall global purpose of this PhD project was to study the inflammatory process using OMICs. The sample of participants was composed of 65 subjects of normal weight (NW) without MetS, 83 overweight/obese (Ov/Ob) subjects without MetS and 46 subjects of Ov/Ob with MetS. An analysis of plasma metabolites was done for each participant. Ov/Ob participants, independently of their MetS status had a different metabolite profile from NW participants. The MetS seems to worsen metabolite profiles.Then, we tested the effects of n-3 fatty acids (FAs) on inflammation. The anti-inflammatory action of n-3 FAs eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA) are well known. However, their mechanism of action is not fully understood. We tested the effect of different doses of EPA and DHA on the expression of genes involved in inflammation in THP-1 macrophages. The results suggest that EPA and DHA regulate the expression of genes involved in inflammation in a dose and FAs n-3 dependant manner.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2013-2014. / Le syndrome métabolique (SMet) est un ensemble de perturbations métaboliques qui prédisposent au développement des maladies cardiovasculaires (MCV). De plus en plus d’évidences suggèrent que l’adhésion à la diète méditerranéenne (DietMed) améliore plusieurs composantes du SMet et diminue l’incidence des événements cardiovasculaires. Toutefois, on ne sait pas encore pourquoi la DietMed diminue le risque de MCV et quels en sont les mécanismes. De plus, l’adhésion à la DietMed dans les études est souvent associée à une perte de poids ce qui est un facteur confondant majeur. Jusqu’à présent, l’impact de la DietMed seule, c’est-à-dire sans perte de poids, sur les principales composantes du SMet demeure inconnu. Cette thèse présente les résultats d’une étude dont l’objectif était d’étudier les mécanismes par lesquels la DietMed, avec et sans perte de poids, diminue le risque de MCV chez des hommes avec le SMet. Plusieurs composantes du métabolisme ont été étudiées afin d’être en mesure de déterminer les mécanismes responsables des effets de la DietMed. Dans l’ensemble, les résultats de cette étude ont révélé que la DietMed, même en absence de perte de poids, module de façon favorable le métabolisme des lipides mis à part celui des HDL (high-density lipoprotein) chez les hommes avec le SMet. La DietMed a mené à une diminution des concentrations plasmatiques de LDL-apoB (low-density lipoprotein-apolipoproteinB), laquelle était attribuable à une augmentation de la clairance des particules de LDL. La DietMed sans perte de poids a également permis de diminuer la proportion des LDL petites et denses et les concentrations plasmatiques de la protéine C-réactive. Toutefois, la DietMed sans perte de poids n’a pas eu d’effet bénéfique sur les adipokines et les cytokines pro-inflammatoires originant du tissu adipeux, de même que sur les molécules d’adhésion cellulaire ; la perte de poids est nécessaire pour améliorer ces composantes. Donc, l’effet bénéfique de la DietMed sur le risque de MCV est surtout attribuable à une amélioration du métabolisme de l’apoB et de l’inflammation systémique et ce, indépendamment de la perte de poids. De façon générale, la perte de poids entraîne peu d’effets additionnels sur le métabolisme des lipides à part celui des HDL. / Metabolic syndrome (MetS) is a cluster of metabolic perturbations that predisposes to the development of cardiovascular disease (CVD). Scientific evidence increasingly suggests that adherence to the Mediterranean diet (MedDiet) improves several components of MetS and decreases the incidence of cardiovascular events. However, it is unclear why the MedDiet reduces the risk of CVD and what are the mechanisms underlying this beneficial effect. Moreover, studies have shown that adherence to the MedDiet is associated with weight loss which is a major confounding factor. So far, the impact of the MedDiet per se, i.e. without weight loss, on the main components of MetS is unknown. This thesis presents study results for which the main objective was to investigate the mechanisms by which the MedDiet, with and without weight loss, reduces the risk of CVD in men with MetS. Several components of the metabolism were studied in order to determine the mechanisms underlying the favorable impact of the MedDiet on features of MetS. The extent to which body weight reduction maximizes the impact of the MedDiet on these CVD risk factors was also studied. Altogether, data from this study revealed that consumption of the MedDiet, even without weight loss, beneficially modified lipid metabolism except for HDL (high-density lipoprotein) in men with MetS. The MedDiet led to a reduction in plasma LDL-apoB (low-density lipoprotein-apolipoprotein B) concentrations, which was mainly attributable to an increase in the clearance rate of LDL particles. The MedDiet without weight loss was also associated with reductions in the proportion of small, dense LDL particles and plasma concentrations of C-reactive protein. However, the MedDiet without weight loss had no beneficial effect on adipokines and pro-inflammatory cytokines derived from adipose tissue as well as concentrations of cell adhesion molecules; weight loss is required to improve these components of MetS. Thus, the beneficial effect of the MedDiet, irrespective of weight loss, on CVD risk is mainly due to an improvement in apoB metabolism and a lower systemic inflammation. Overall, weight loss has little additional impact on lipid metabolism except that of HDL particles.

La sténose valvulaire aortique (SA) est la maladie valvulaire la plus fréquente. Elle est aussi l'atteinte cardiovasculaire la plus fréquente après la maladie coronarienne et l'hypertension artérielle dans les pays développés. À ce jour, il n'existe aucun traitement pharmacologique pour ralentir la progression de cette maladie et le seul traitement efficace est le remplacement valvulaire aortique (RVA). Les études et publications récentes sur le sujet ont démontré que la SA n'est pas une conséquence directe et inévitable du vieillissement, mais plutôt un processus actif présentant certaines similitudes avec l'athérosclérose vasculaire. À cet effet, notre groupe a démontré que les altérations métaboliques associées à l'obésité viscérale, souvent désignée sous le terme de syndrome métabolique (SMet), sont associées avec une progression plus rapide de la sténose valvulaire. L'hypothèse principale à l'origine de ce travail de maîtrise était que le SMet prédispose au développement de l'hypertrophie et la dysfonction ventriculaire gauche chez des patients avec SA. L'objectif principal de cette étude était donc d'examiner la relation entre le SMet et la géométrie et la fonction ventriculaire gauche chez des patients atteints de SA asymptomatique. Pour cette étude, nous avons utilisé les données de l'essai clinique ASTRONOMER. Parmi les 268 patients randomisés dans cet essai clinique, aucun ne présentait d'hypercholestérolémie, de diabète ou de maladie coronarienne. Cependant, 57% des patients avaient de l'hypertension artérielle systémique et 27% avaient le SMet. Les résultats ont montré que le SMet est indépendamment associé avec une hypertrophie ventriculaire gauche concentrique plus prononcée et une altération de la fonction diastolique et systolique du ventricule gauche (VG) chez les patients avec SA. Ces données suggèrent que les altérations métaboliques liées à l'obésité viscérale peuvent non seulement accélérer la progression de la sténose valvulaire mais peuvent aussi prédisposer à une détérioration plus rapide de la géométrie et de la fonction ventriculaire gauche. L'obésité viscérale devrait être considérée comme une nouvelle cible thérapeutique chez les patients avec SA. Avant-propos Qui aurait cru, il y a de cela à peine 10 ans, que l'Abitibienne en moi terminerait sa course d'étudiante avec des études supérieures en médecine? Ayant toujours été curieuse de nature, mon cheminement scolaire particulier m'a amené à toujours vouloir en savoir plus et me fixer des buts tous plus élevés les uns que les autres. Ce désir de performer s'est développé et amplifié dès mes premières années de CEGEP où j'ai eu la chance de côtoyer des professeurs extraordinaires, disponibles et impliqués, qui se sont investis avec moi et ont partagé mes réussites. Attirée par les sciences, j'ai dû quitter les êtres qui m'étaient le plus chers et la plus belle région éloignée du Québec pour venir parfaire mes connaissances à l'Université Laval. Après trois années d'études universitaires intensives, j'ai terminé avec fierté mon baccalauréat en biochimie. Ce tremplin m'a permis de nourrir de plus belle ma curiosité grandissante et mon désir de pouvoir expliquer les phénomènes de la vie au niveau cellulaire et moléculaire. Les expériences que j'avais pu vivre grâce à mon parcours étaient gratifiantes et non moins satisfaisantes, mais pas complètes. J'ai donc envisagé les études de deuxième cycle avec un but précis : faire de la recherche clinique! Ayant déjà expérimenté le travail de terrain dans le domaine de l'environnement et le travail de scientifique en laboratoire, le côté humain en milieu de santé m'attirait particulièrement. Mes recherches m'ont guidé vers le Dr Philippe Pibarot, DVM, PhD, FAHA, FACC qui est sans aucun doute, selon moi, le plus grand chercheur que j'ai eu la chance de rencontrer. Avec des centaines de publications à son actif et tout autant de participations à des congrès prestigieux partout à travers le monde, le Dr Pibarot n'en demeure pas moins un homme simple, humble et compréhensif. Toujours disponible malgré son horaire chargé à bloc, il a su être un mentor hors pair dans ma formation et chacune de nos rencontres n'auraient pu être plus formatrices qu'elles ne l'ont été de par ses milliers de choses à partager. L'équipe de travail multidisciplinaire du laboratoire en valvulopathies de l'Institut Universitaire de Cardiologie et de Pneumologie de Québec (IUCPQ) a aussi contribué grandement au succès de ma maîtrise.

Les profils métabolomiques d’acides aminés (AA) sanguins d’individus obèses présentent des niveaux élevés d’acides aminés à chaîne ramifiée (AACR) possiblement en lien avec une altération des enzymes de leur catabolisme dans le tissu adipeux. Nous avons étudié les profils d’AA sanguins associés à l’obésité viscérale et aux facteurs de risque cardiométabolique ainsi que l’expression des gènes et l’abondance protéique des enzymes du catabolisme des AACR dans les tissus adipeux d’un échantillon de femmes ayant divers degrés d’adiposité. Nous avons démontré que les femmes obèses présentaient des niveaux d’AACR, de glutamate et de tyrosine augmentés. De plus, les taux circulants d’AACR étaient associés positivement aux marqueurs d’homéostasie du glucose et d’adiposité totale et sous-cutanée tandis que le glutamate et l’acylcarnitine C3 étaient associés positivement à l’aire de tissu adipeux viscéral et aux niveaux de triglycérides sanguins. L’expression et l’abondance protéique des enzymes du catabolisme des AACR étaient abaissées dans le tissu adipeux omental des femmes obèses. Les résultats de cette étude suggèrent que les concentrations sanguines d’AACR, de tyrosine et de glutamate sont plus élevées chez les individus obèses. Cette élévation des taux plasmatiques pourrait être associée à une diminution de l’expression et de l’abondance protéique des enzymes responsables du catabolisme des AACR, principalement observée dans les tissus adipeux omentaux des individus obèses. / Metabolomic profiling of obese individuals revealed high blood levels of branched-chain amino acids (BCAA) possibly linked to altered adipose tissue BCAA catabolism. We examined plasmatic AA profiling linked with visceral obesity and cardiometabolic risk factors as well as gene expression and protein abundance of BCAA-catabolizing enzymes in adipose tissue of lean-to-obese women. We showed that obese women had significantly higher circulating BCAA, glutamate and tyrosine levels. Moreover, circulating BCAA levels were positively related to glucose homeostasis variables in addition to total and subcutaneous adiposity markers while glutamate and C3 acylcarnitine levels were positively associated with visceral adipose tissue area and triglycerides. Obese women had lower expression and protein levels of BCAA-catabolizing enzymes in visceral adipose tissue specifically. The results of this study suggest that plasma concentrations of BCAA, tyrosine and glutamate are elevated in obese individuals. This could be associated with a reduction in expression and protein abundance of BCAA-catabolizing enzymes mainly observed in omental adipose tissue of obese individuals.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2007-2008. / L'amélioration des habitudes de vie se situe au coeur des stratégies préventives visant la prise en charge du syndrome métabolique. Toutefois, il n'existe pas de consensus précis quant aux meilleures recommandations nutritionnelles pour traiter le syndrome métabolique. Dans cette thèse, les mécanismes par lesquels un régime faible en gras et un régime riche en gras monoinsaturés affectent différents facteurs de risque de maladies cardiovasculaires associés au syndrome métabolique ont été étudiés. Les analyses de la cinétique in vivo de diverses apolipoprotéines (apo) ont révélé que la diminution des concentrations plasmatiques de cholestérol-HDL entraînée par la consommation du régime faible en gras était attribuable à une diminution de la production de l'apoA-I. Toutefois, lorsqu'associé à une perte de poids modeste, le régime faible en gras a entraîné une diminution parallèle du catabolisme de l'apoA-I, évoquant ainsi la possibilité d'un mécanisme de compensation bénéfique permettant de ralentir la diminution des concentrations de cholestérol-HDL. L'analyse de la cinétique in vivo de l'apoCIII plasmatique et de l'apoB-100 des lipoprotéines de très faible densité, deux déterminants des concentrations plasmatiques de triglycérides, a montré que la variation des taux de production de ces apolipoprotéines entraînée par la consommation du régime riche en gras monoinsaturés pourrait être responsable, en partie, de l'effet hypotriglycéridémiant de ce régime. Aucun des deux régimes expérimentaux n'a entraîné de changements significatifs dans les concentrations plasmatiques de protéine C-réactive (CRP). Cependant, les valeurs basâtes de CRP des sujets prédisaient leur réponse lipidique et lipoprotéique à chacun des régimes expérimentaux de sorte que les individus ayant des concentrations plasmatiques de CRP plus élevées au départ avaient une réponse moins favorable aux régimes. Finalement, les deux régimes expérimentaux ont entraîné une diminution significative des concentrations plasmatiques d'adiponectine, laquelle semble s'expliquer, entre autres, par les changements lipidiques et lipoprotéiques survenus en réponse aux régimes. Les résultats de cette thèse ne permettent pas d'identifier le régime optimal pour traiter le syndrome métabolique. Toutefois, les connaissances nouvelles engendrées ont permis de soulever des pistes intéressantes concernant les mécanismes d'action de deux régimes préconisés pour améliorer le profil de risque cardiovasculaire. / Lifestyle modifications, which include the adoption of a healthy diet, are at the heart of the preventive strategies aiming to effectively manage the metabolic syndrome and its associated risk factors. However, there is no consensus regarding the optimal dietary recommendations for that purpose. In the present thesis, the mechanisms whereby the cardiovascular risk factors of the metabolic syndrome are affected by a low fat diet and a high monounsaturated fatty acid diet were studied. Analyses of the in vivo kinetics of several apolipoproteins (apo) revealed that the reduction of HDL-cholesterol induced by the consumption of the low fat diet was attributable to a reduction in plasma apoA-I production rate. However, when associated with a modest reduction in body weight, the low fat diet also induced a reduction in plasma apoA-I catabolism, suggesting a compensatory mechanism to prevent further reduction of HDL-cholesterol. In vivo kinetics of plasma apoC-III and very low density lipoprotein-apoB-100, two determinants of plasma triglyceride concentrations, showed that variations in the production rate of these two apolipoproteins induced by the consumption of the high monounsaturated fat diet may have been responsible for the hypotriglyceridemic effect of that diet. None of the experimental diets affected plasma C-reactive protein (CRP) levels. However, subjects' baseline plasma CRP levels modified their lipid and lipoprotein responses to both diets so that those with high plasma CRP levels at study onset had a less favorable response to the dietary interventions. Finally, both diets induced a reduction in plasma adiponectin levels which appeared to be related, at least in part, to diet-induced variations in lipids and lipoproteins. Overall, results of the present thesis could not single out the best diet to treat features of the metabolic syndrome. However, they represent original and valuable information regarding the mechanisms by which two of the most widely advocated heart-healthy diets may favorably alter cardiovascular risk factors associated with the metabolic syndrome.

Les associations entre l’indice et la charge glycémique (IG, CG) de l’alimentation et l’obésité et le syndrome métabolique (SM) demeurant controversées, celles-ci ont été explorées au sein des participants de l’étude des familles de Québec. Des associations positives significatives ont été observées entre l’IG, la CG et l’obésité, de même qu’entre les changements de CG et les changements d’adiposité avec le temps chez les femmes seulement. Cependant, certaines associations n’étaient plus significatives après exclusion des participants ayant fait des déclarations alimentaires improbables. Les associations entre l’IG, la CG et le SM ou ses facteurs de risque n’étaient généralement pas significatives. Ces résultats suggèrent que les femmes ayant une alimentation à IG et CG élevés sont plus à risque d’obésité et qu’une augmentation de la CG de leur alimentation est associée à des gains d’adiposité. Ils illustrent aussi l’importance de considérer la déclaration improbable de l’apport énergétique dans ce type d’études. / Many high-carbohydrate foods common to Western diets have been shown to produce a high glycemic response, which may favor weight gain and metabolic syndrome (MetS), but associations between glycemic index (GI), glycemic load (GL) and obesity and MetS remain inconsistent. These associations were examined in the Quebec Family Study. GI and GL were positively associated with obesity, and an increase in GL over time was associated with gains in adiposity in women only. However, some associations were no longer significant when subjects with implausible reported energy intake (rEI) were excluded. GI and GL were generally not associated with MetS or its risk factors. Results suggest that GI and GL are associated with obesity in women, and that an increase in the GL of their diet is associated with gains in adiposity over time. They also reinforce the importance of considering implausible rEI in dietary surveys in relation to metabolic disease.

La prévalence de l’obésité a augmenté de façon significative chez les enfants et les adolescents. Ceci contribue ainsi à détériorer leur santé cardiovasculaire et augmente leurs risques de souffrir de diabète de type 2. L’objectif de ce présent mémoire était d’étudier les effets d’un programme de changement des habitudes de vie (alimentation et activité physique) sur le risque d’adolescents obèses. Au total, 33 adolescents obèses âgés en moyenne de 14 ans ont été recrutés afin de participer à cette étude. Chaque sujet était suivi pendant une période de 16 semaines par une équipe multidisciplinaire. Les résultats indiquent qu’une intervention multidisciplinaire incluant un programme d’activité physique peut améliorer de façon significative le profil cardiométabolique d’adolescents obèses. Cependant, l’intervention qui a été proposée rencontre des limites quant aux effets huit mois plus tard sur les paramètres anthropométriques et métaboliques. / Obese youth experience comorbidities such as type 2 diabetes, metabolic syndrome and cardiovascular disease. As the prevalence of childhood obesity increases, health care professionals are confronted to the challenge of properly treating this condition. The objective of the present study was to assess the impact of a 16-week multidisciplinary intervention program on cardiometabolic in obese adolescents. Thirty-three obese adolescents from 11 to 16 years of age were selected to participate in this study. Each participant was followed by a multidisciplinary team and trained three sessions par week for 16 weeks. Results suggest that a multidisciplinary intervention which include exercise training may significantly improve cardiometabolic risk profile in obese adolescents. However, we found that anthropometric variables and cardiometabolic risk factors were returned to baseline levels only 8 months after the 16-week intervention program.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2004-2005 / Le syndrome métabolique est caractérisé par un regroupement de facteurs de risque présents chez un même individu et augmentant ainsi ses chances de développer le diabète de type 2 et les maladies cardiovasculaires. Il est donc important de comprendre l’étiologie génétique de ce trait. Dans cette thèse, une multitude d’approches génétiques ont été utilisées afin d’apporter un brin de connaissance sur l’architecture génétique du syndrome métabolique et de ses composantes individuelles. Trois gènes candidats ont été testés incluant le récepteur activé par les proliférateurs de péroxisomes (PPAR) α et PPARγ ainsi que la protéine de transfert des phospholipides (PLTP). Les gènes PPARα et PLTP ont tous deux été associés significativement avec plusieurs variables d’adiposité. Des effets significatifs d’interaction entre les gènes PPARα et PPARγ ont été obtenus pour les paramètres de glucose et d’insuline. Il a aussi été démontré que le polymorphisme PPARα L162V influence les changements de cholestérol-HDL2 suite à un traitement au gemfibrozil. Par la suite, des criblages génomiques ont été effectués sur les concentrations de lipides et de lipoprotéines plasmatiques. Plusieurs régions chromosomiques ont été identifiées incluant 1q43, 11q13 q24, 15q26.1, et 19q13.32 pour le cholestérol-LDL, 12q14.1 pour le cholestérol-HDL, 2p14, 11p13, et 11q24.1 pour les triglycérides, 18q21.32 pour l’apolipoprotéine (apo) B-LDL, et 3p25.2 pour l’apoAI. La contribution génétique à la variation du diamètre principal des particules LDL (DP-LDL) a aussi été étudiée. Les résultats démontrent une forte ressemblance familiale avec des coefficients d’héritabilité de plus de 50%, la présence d’un gène à effet majeur, et une forte évidence de liaison sur le chromosome 17q. Le gène de l’apoH, localisé à cet endroit, a par la suite été significativement associé au DP-LDL, suggérant que ce gène est responsable du signal de liaison observé sur le chromosome 17. Finalement, une variable quantitative du syndrome métabolique a été construite à l’aide d’une analyse factorielle. Un criblage génomique effectué sur cette variable a démontré une évidence de liaison sur le chromosome 15q, suggérant la présence d’un gène à cet endroit contribuant au regroupement des facteurs de risques caractérisant le syndrome métabolique. Plusieurs de ces résultats devront être répliqués, alors que d’autres méritent d’être suivis. / The metabolic syndrome is a cluster of interrelated cardiovascular risk factors co-occurring in the same individual. People with this syndrome are at increased risk for developing diabetes mellitus and cardiovascular diseases. Accordingly, it is important to elucidate the genetic aetiology governing this trait in order to better comprehend its pathogenesis. In the present thesis, heritability and complex segregation analyses as well as candidate gene and genome-wide scan approaches have been applied to shed some lights on the genetic architecture of the metabolic syndrome and its individual components. A total of three candidate genes have been investigated including peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) α and PPARγ as well as phospholipid transfer protein (PLTP). It has been shown that polymorphisms in both PPARα and PLTP genes are significantly associated with several indices of adiposity. In addition, significant gene-gene interactions have been observed between PPARα and PPARγ on glucose/insulin parameters. It has also been shown that the HDL2-cholesterol response to gemfibrozil therapy is modulated by the PPARα L162V polymorphism. Genome-wide linkage scans have been performed on lipid and lipoprotein concentrations. Many chromosome regions harbouring lipoprotein/lipid genes have been identified including 1q43, 11q13 q24, 15q26.1, and 19q13.32 for LDL-cholesterol, 12q14.1 for HDL-cholesterol, 2p14, 11p13, and 11q24.1 for triglycerides, 18q21.32 for LDL-apolipoprotein (apo) B, and 3p25.2 for apoAI. The genetic contribution of the variation in LDL peak particle diameter (LDL-PPD) has been also investigated. Overall, the results indicate: 1) that LDL-PPD strongly aggregates within families with heritability estimate above 50%; 2) the existence of a major gene effect affecting the phenotype; and 3) the presence of a major quantitative trait locus located on chromosome 17q. The apo H gene, a positional candidate gene, was then significantly associated with LDL-PPD, suggesting that this gene is responsible for the linkage signal observed on 17q. Finally, factor analyses have been used to construct a quantitative metabolic syndrome variable and a genome-wide linkage scan has been conducted to identify the genomic regions underlying this trait. A major quantitative trait locus has been observed on chromosome 15q suggesting a gene within this region contributing to the clustering of the metabolic syndrome-related phenotypes. Many of these findings must go through independent replication, while others produced new leads that deserve follow-up.

L'obésité viscérale est souvent associée à un profil métabolique détérioré, aussi défini comme un syndrome métabolique (SMet), et qui inclut une résistance à l'insuline, une dyslipidémie et une hypertension. Les individus obèses ne sont pas tous égaux face au développement du SMet et une dysfonction du tissu adipeux, de même qu'une susceptibilité génétique et épigénétique pourraient expliquer cette hétérogénéité. Une précédente analyse transcriptomique du tissu adipeux viscéral (TAV) a identifié plusieurs gènes différentiellement exprimés entre des hommes avec obésité sévère atteints (SMet+) ou non (SMet-) d'un SMet. Le principal objectif de cette thèse était d'identifier des variations génétiques et épigénétiques parmi des gènes différentiel lement exprimés dans le TAV entre des hommes SMet+ et SMet- et qui sont associées à une variabilité de l'expression génique et aux composantes du SMet chez des individus avec obésité sévère. Des associations significatives ont été observées entre une variation génétique des gènes interferon-gamma-inducible protein 30 (IFI30) et thymic stromal lymphopoietin (TSIP) avec l'hyperglycémie / diabète de type 2 et la pression artérielle, respectivement. Des niveaux plus faibles de méthylation globale de l'ADN du génome, en quantifiant la méthylation des éléments répétitifs du génome de type LINE-1, étaient associés avec un plus grand risque de SMet. Les pourcentages de méthylation près de l'exon 2 du gène dipeptidylpeptidase-4 (DPP4) étaient associés avec son expression génique dans le TAV et avec les concentrations de cholestérol-HDL, mais étaient semblables entre un plus grand groupe d'individus SMet+ et SMet- dans le TAV et les globules blancs périphériques. Finalement, une approche d'analyse in silico a été proposée afin de cibler des gènes candidats de l'obésité dont l'expression serait potentiellement régulée par la méthylation dans leur pomoteur. Cette dernière étude a été effectuée lors d'un stage à l'étranger et l'approche proposée serait applicable dans d'autres contextes pathologiques, dont le SMet. Cette thèse dresse donc un aperçu des connaissances actuelles sur la génétique et l'épigénétique du SMet et les résultats qui y sont présentés contribueront, à leur manière, à améliorer notre compréhension de la pathophysiologie du SMet, ainsi que la susceptibilité génétique et épigénétique à développer des complications métaboliques en présence d'obésité.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2015-2016 / La protéine de liaison aux facteurs de croissance analogues à l’insuline (IGFBP)-2 est une protéine circulante fortement associée à la résistance à l’insuline qui module les effets métaboliques d’IGF-I et IGF-II en s’y associant directement, et qui exerce aussi des actions IGF-indépendantes via sa liaison à la matrice extracellulaire et aux intégrines. Chez l’homme, de faibles niveaux d’IGFBP-2 sont associés à un profil lipidique délétère, ainsi qu'à une augmentation de la masse grasse et de la résistance à l’insuline. Les travaux décrits dans cette thèse montrent chez l’humain et la souris que les niveaux d’IGFBP-2 sont associés de manière indépendante aux composantes du risque cardiométabolique. Chez l’homme, de faibles niveaux d’IGFBP-2 sont associés à la dyslipidémie athérogène. Une valeur seuil d’IGFBP-2 de 221.5 ng/mL a permis de discriminer entre les sujets métaboliquement sains et ceux répondant aux critères du syndrome métabolique. En plus de son association avec la résistance à l’insuline et les composantes du profil lipidique, de faibles niveaux d’IGFBP-2 sont associés à une fonction cardiaque diminuée chez les patients atteints de sténose aortique, tel qu’évaluée par le volume d’éjection indexé, un indice de fonction global du ventricule gauche qui intègre la fonction pompe et le remodelage du tissu. Chez l’homme, des niveaux d’IGFBP-2 élevés sont associés à un tissu adipeux brun plus volumineux ainsi qu’à une activité métabolique plus importante de ce dernier. Ces observations, telles qu’évaluées par PET/CT, sont aussi validées chez les souris surexprimant la forme humaine d’IGFBP-2. Nos travaux démontrent que les niveaux d’IGFBP-2 sont fortement associés au métabolisme des lipoprotéines et des lipides, à la fonction cardiaque ainsi qu’à l’activité du tissu adipeux brun. L’influence des niveaux d’IGFBP-2 par différentes altérations métaboliques menant à l’augmentation du risque cardiométabolique pourrait faire de ce dernier un biomarqueur précoce et intégrateur. Les travaux exposés dans la présente thèse soulignent aussi un rôle mécanistique potentiel pour IGFBP-2 dans la protection contre certaines altérations du métabolisme. / Insulin-like growth factor binding protein (IGFBP)-2 is a circulating protein strongly associated with insulin resistance. IGFBP-2 modulates the metabolic actions of IGF-I and IGF-II by direct binding, but can also exert IGF-independent effects through extracellular matrix and integrin binding. In humans, lower IGFBP-2 levels are associated with a deleterious lipid profile, increased fat mass and decreased insulin sensitivity. Causal links between IGFBP-2 levels and surrogate markers of cardiometabolic risk and the potential of IGFBP-2 as a biomarker of metabolic alteration have been scarcely studied. The work presented herein shows in humans and mice that IGFBP-2 levels are independently associated with components of the metabolic syndrome. In men, low IGFBP-2 levels are associated with atherogenic dyslipidemia. A cut-off value for IGFBP-2 at 221.5 ng/mL allowed us to identify subjects with or without the metabolic syndrome. In addition to its association with insulin resistance and the components of the lipoprotein-lipid profile, low IGFBP-2 levels are linked to decreased cardiac function in aortic stenosis patients, as assessed by stroke volume index, a global marker of left ventricle function and remodeling. In men, high IGFBP-2 levels are associated with a more important volume of brown adipose tissue and an increased activity. These observations, as assessed by PET/CT, were also confirmed in mice overexpressing the human form of IGFBP-2. Our results show that IGFBP-2 levels are strongly associated to lipid metabolism, cardiac function and brown adipose tissue activity. The combined influence of different metabolic alterations on IGFBP-2 levels could make it an early and integrative biomarker. The work presented here highlights a potential mechanistic role for IGFBP-2 in the protection against certain metabolic alterations.