Introduction L'attitude défensive, un trait de personnalité, notamment caractérisé par une forte préoccupation liée à l'affiliation, a été associée à la morbidité ainsi qu'à la mortalité chez des patients cardiaques. L'attitude défensive pourrait avoir un effet sur les maladies cardiovasculaires par son influence sur le syndrome métabolique (SM = tension artérielle, triglycérides, HDL, glucose et tour de taille) ou par l'entremise d'une réactivité exagérée au stress, qui contribuent eux-mêmes à l'augmentation des risques cardiovasculaires. La majorité des études portant sur l'attitude défensive n'ont cependant regardé que la mesure de tension artérielle (TA), délaissant ainsi les autres paramètres importants du SM. Par ailleurs, la plupart des études portant sur la réactivité physiologique des individus défensifs ont surtout évalué la réactivité cardiovasculaire, et ce, lors de stresseurs cognitifs. Puisque les systèmes cardiovasculaires, autonomes et neuroendocriniens sont intimement reliés, il serait d'autant plus pertinent d'évaluer les réponses de chacun d'entre eux. De plus, les stresseurs interpersonnels, étant davantage associés au stress quotidien ainsi qu'aux craintes des individus défensifs, sont des situations plus appropriées pour étudier leurs réactions. Finalement, la majorité des études ont été menées sur des étudiants, souvent des hommes et ne permettent pas la généralisation des résultats à des populations plus hétérogènes. Des facteurs tels l'âge et le sexe pourraient modérer la relation entre l'attitude défensive et le SM et avoir un effet sur la réactivité au stress des individus défensifs. Objectifs Article 1 Évaluer la relation entre l'attitude défensive et le profil de risques cardiovasculaires (paramètres du syndrome métabolique) ainsi que l'effet modérateur du sexe et de l'âge de la personne. Article 2 Évaluer la relation entre l'attitude défensive et les réponses physiologiques au stress ainsi que l'effet modérateur du sexe et de l'âge de la personne. Méthode Quatre-vingt-un hommes et 118 femmes sur le marché du travail, âgés entre 18 et 65 ans, n'ayant aucun problème de santé connu ont été recrutés par l'entremise d'annonces dans les journaux et les centres communautaires. Les participants ont été convoqués à une séance en laboratoire durant laquelle des échantillons de sang ont été prélevés afin d'acquérir des informations sur le profil métabolique au repos. Les participants devaient ensuite accomplir quatre tâches de stress psychologique à l'aide d'un complice de même sexe; la lecture d'un texte neutre sur la géographie de l'Antarctique, deux jeux de rôles manipulant les comportements hostiles des participants et un débat non scénarisé sur l'avortement. Chaque tâche était précédée d'une période de relaxation, d'une phase de préparation et suivie par une phase de récupération. Des mesures de rythme cardiaque, tension artérielle, activité sympathique et parasympathique du système nerveux autonome ont été obtenues tout au long de la séance expérimentale. Des mesures de cortisol et d'affects ont également été recueillies. À la fin de la séance, les participants remplissaient différents questionnaires portant, entre autres, sur l'attitude défensive et le névrotisme. Statistiques Article 1 L'association entre l'attitude défensive et le fardeau métabolique a été examinée à l'aide de régressions linéaires hiérarchiques contrôlant l'effet des facteurs de risque cardiovasculaires traditionnels. Les analyses ont été menées séparément pour les deux sexes et ont été répétées pour chacun des critères individuels du SM. Lorsque les effets d'interaction étaient significatifs, des analyses de pentes individuelles sur les valeurs d'un écart type au-dessus et en dessous de la moyenne ont été menées. Article 2 L'association entre l'attitude défensive et l'activité physiologique de base a été examinée à l'aide de régressions linéaires hiérarchiques contrôlant l'effet des facteurs de risque cardiovasculaires traditionnels. Les analyses ont été menées séparément pour les deux sexes et ont été répétées pour les scores de changement de la réactivité/récupération, au stress ainsi que pour l'aire sous la courbe des divers prélèvements de cortisol. Lorsque les effets d'interaction étaient significatifs, des analyses de pentes individuelles sur les valeurs d'un écart type au-dessus ct en dessous de la moyenne ont été menées. Résultats Article 1 Chez les hommes, l'attitude défensive était inversement reliée au fardeau métabolique (Beta = -.288; P = .001) ainsi qu'aux mesures individuelles de TA systolique et diastolique, de glucose et de tour de taille CP < .05). Chez les femmes plus âgées, un niveau d'attitude défensive plus élevé était associé à un plus grand fardeau métabolique (p = .050) et à un niveau de glucose supérieur (p = .005), alors que chez les jeunes femmes la relation était inverse (p < .05). Article 2 Chez les hommes plus âgés, un plus faible niveau d'attitude défensive était associé à une augmentation de la réactivité au stress au niveau de la TA systolique (p<.02), à un retard de récupération de la variabilité de la fréquence cardiaque (p<.02) ainsi qu'à une concentration plus élevée de cortisol salivaire (p<.02). Chez les femmes, des niveaux plus élevés d'attitude défensive étaient associés à une plus grande réactivité cardiovasculaire (TA et fréquence cardiaque) au stress (p<.05). Conclusion Les femmes défensives plus âgées présentent un profil de risque métabolique plus sévère. La plus grande réactivité cardiovasculaire au stress manifestée par les femmes défensives pourrait avoir contribué à l'augmentation de leur risque cardiovasculaire. Les hommes plus défensifs, quant à eux, présentent un meilleur profil métabolique ainsi qu'une plus faible réactivité cardiovasculaire, autonome et endocrinienne en réponse au stress, mais ce, plus particulièrement chez les plus âgés. Ainsi, des niveaux plus élevés d'attitude défensive chez les femmes suggèrent une augmentation des risques cardiovasculaires, mais semblent protecteurs pour les hommes. Des études longitudinales sont cependant nécessaires afin d'évaluer l'effet à long terme de l'attitude défensive sur le développement de la maladie ainsi que les profils de réponses de stress associés. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Attitude défensive, Syndrome métabolique, Tension artérielle, Glucose, Profile Lipidique, Réactivité au stress, Récupération au stress, Variabilité de la fréquence cardiaque, Cortisol, Sexe, Âge.

Le glucose, que l'on retrouve dans des glucides complexes tel le pain, est le carburant principal du cerveau et les réserves y sont limitées (Ferland, 2003). Les effets bénéfiques du glucose sur la cognition ont été étudiés dans une variété de populations (jeunes adultes, patients atteints de la maladie d'Alzheimer, personnes âgées, etc.), mais à ce jour très peu d'études se sont intéressées à ses effets sur le contrôle attentionnel. Or, ce dernier est précocement touché au cours du vieillissement normal et pathologique. De plus, les mécanismes du contrôle attentionnel sont sous-tendus par les régions frontales du cerveau, lesquelles sont particulièrement vulnérables au vieillissement comparativement à d'autres régions cérébrales (Raz, 2000). Ainsi, l'objectif de la première étude de cette thèse était de déterminer les effets du glucose sur les performances attentionnelles de personnes âgées à jeun. Dans un devis inter-sujets, 44 participants âgés de 60 ans et plus ont été assignés aléatoirement à une condition glucose (50g) ou à une condition placebo (saccharine). Suite au breuvage, les participants complétaient des épreuves neuropsychologiques et une tâche informatisée ciblant différents aspects du contrôle attentionnel. Les résultats de cette étude ont montré que les participants dans le groupe glucose étaient plus rapides et plus précis lors de l'exécution de la condition flexibilité du Stroop modifié comparativement aux participants ayant reçu le breuvage placebo. En plus, les participants du groupe glucose présentaient un moindre coût attentionnel lié à la coordination des tâches concurrentes dans la double-tâche informatisée. En somme, les résultats de cette étude suggèrent que le glucose améliore de manière transitoire les performances attentionnelles de personnes âges à jeun, en particulier les aspects liés à l'alternance et à la coordination de tâches. Toutefois, un facteur primordial à considérer dans ce type d'études est que la réponse au glucose varie d'un individu à l'autre. Ceci réfère à la régulation du glucose, mécanisme homéostatique par lequel le niveau de glucose sanguin augmente significativement après ingestion et retourne ensuite à son niveau de base (Riby et al, 2004). La régulation du glucose est particulièrement importante à considérer chez une population âgée puisque son efficacité diminue avec l'âge (Rhee et al., 2006). La relation entre la régulation du glucose et la cognition a été observée principalement chez des individus atteints de diabète de type 2, où l'on observe de moins bonnes performances dans plusieurs domaines cognitifs comparativement à des individus sains. Une relation similaire a aussi été observée même chez des personnes métaboliquement saines; les individus métabolisant le moins bien, tout en étant normaux, obtenaient de moins bonnes performances cognitives. Ici encore, peu d'études se sont intéressées au lien entre la régulation du glucose et le contrôle attentionnel. C'est sur cette relation qu'a porté la deuxième étude de cette thèse, étude imbriquée dans la précédente. Pour ce faire, nous avons séparé les 22 participants de la première étude ayant pris part à la condition glucose en deux groupes : les meilleurs et les moins bons régulateurs. Ces groupes étaient constitués en effectuant un split-médian des aires sous la courbe de glycémie, calculées à partir des valeurs de glucose sanguin prélevées à 5 reprises pendant la session. En comparant les performances des deux groupes, il a été trouvé que les meilleurs régulateurs commettaient moins d'erreurs dans la condition flexibilité du Stroop modifié et qu'ils tendaient à faire moins d'erreurs dans les essais d'attention partagée de la double-tâche informatisée. En somme, la régulation du glucose semble influencer, ici encore, les aspects des tâches nécessitant d'alterner ou de gérer deux tâches concurrentes. Enfin, les phénomènes neuronaux sous-jacents aux effets cognitifs du glucose sont eux aussi méconnus. Seules quelques études à ce jour se sont intéressées aux effets du glucose sur l'activation cérébrale, mais la manière dont le glucose influence l'activité cérébrale des aînés pendant qu'ils complètent une tâche attentionnelle reste à investiguer. L'objectif de cette 3e étude de thèse était donc d'examiner les corrélats neuronaux sous-tendant les effets du glucose sur le contrôle attention, à l'aide d'une technique de neuroimagerie émergente, l'imagerie optique. Dans un devis intra-sujets contrebalancé, 20 participants âgés (60 ans et plus) ont pris part à une session glucose (50g), ainsi qu'à une session placebo (saccharine). Lors des deux sessions, les participants exécutaient une double-tâche informatisée événementielle pendant laquelle leur activation préfrontale était enregistrée. Sur le plan comportemental, les résultats de l'étude ont montré que lorsque les participants étaient dans la condition glucose, ils coordonnaient plus efficacement les deux tâches concurrentes. Quant aux données d'activation cérébrale, les résultats ont révélé que lorsque les participants étaient dans la condition glucose, ils présentaient davantage d'activation dans les régions préfrontales ventro-latérales de l'hémisphère droit. Ici encore, la régulation du glucose modulait les effets du glucose sur les données comportementales et d'activation. Ainsi, le glucose non seulement améliore les capacités de personnes à jeun à gérer deux tâches concurrentes, comme c'était le cas dans la 1ère étude, mais en plus, le glucose exerce une influence sur l'activité préfrontale. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Vieillissement cognitif, contrôle attentionnel, attention partagée, alternance, glucose, régulation du glucose, imagerie optique

Contexte: Il n'y a pas de consensus concernant la meilleure activité physique pour réduire le risque cardio-vasculaire (RCV) résultant de l'accumulation du tissu adipeux viscéral dans le syndrome métabolique (SMet). Objectif: analyser les effets de l'activité physique sur le tissu adipeux viscéral et sur le RCV chez des patients SMet. Méthodes: 100 adultes, 50-70 ans, ont été randomisés en trois groupes d'activité physique: mixte (endurance et résistance) résistance modérée + endurance modérée (re), Résistance intense + endurance modérée (Re), résistance modérée + Endurance intense (rE). Une cure de trois semaines (J0 à J20), en institution, a précédé un suivi à domicile d'une année (M12). Nous avons suivi le tissu adipeux viscéral et la composition corporelle par DXA, les paramètres du SMet, les performances en force et en endurance, et le RCV en utilisant le score de Framingham et l'épaisseur intima-média carotidienne. L'observance a été évaluée entre D20 et M12. Résultats: 78 participants (78%) ont terminé l'étude. À J20, la perte de graisse viscérale était la plus élevée pour Re (-18%, p<.0001) et plus élevée pour rE que re (-12% vs 7%, p<.0001). De même, à partir de M3, la graisse viscérale a plus pour Re et rE (p<.05) pour atteindre à M12 une perte de graisse viscérale de -21,5% (Re) et -21,1% (rE) > -13,0% (re) (p<.001). Le RCV, le SMet et les performances physiques ont été améliorées dans tous les groupes. Les principales améliorations ont été obtenues durant la cure et ont ensuite évolué en fonction de l'observance. Particulièrement entre M6 et M12, les non-observants dégradent leurs améliorations alors que les observants restent stables. La perte de tissu adipeux viscéral est corrélée aux améliorations des paramètres du SM. Conclusions: Les 3 modalités d'activité physique induisent une perte de graisse viscérale et améliorent le RCV et le SMet, mais une haute intensité en résistance entraîne une amélioration plus rapide. Une cure avec un encadrement quotidien est indispensable pour aider les patients à atteindre leurs objectifs. L'observance semble être le principal défi dans le succès du traitement du SM.

L’obésité est une épidémie mondiale qui progresse sans cesse. Les personnes qui souffrnt d’obésité ont un risque accru de mortalité et de maladies cardio-métaboliques tout en ayant une détérioration de leur qualité de vie. Des études de grande envergure ont démontré les bénéfices à court et à long terme d’une prise en charge basée sur les changements des habitudes de vie pour perdre du poids mais aussi pour améliorer les paramètres métaboliques. Cependant, ces interventions, bien qu’efficaces, font appel à un type de prise en charge qui mobilise d’importants moyens humains et matériels. Ceci n'est pas adapté à la réalité quotidienne du manque de ressources dans le système de santé. Le but de nos travaux est de démontrer que notre modèle de prise en charge intégrée de l’obésité, basé sur le recalibrage des habitudes de vie, est efficace et supérieur au traitement conventionnel pour améliorer la perte de poids, pour contrôler les paramètres métaboliques et enfin, améliorer la qualité de vie. De plus, ce modèle est applicable dans la vie courante et à des coûts acceptables pour notre système de santé. Pour cela, nous avons démontré rétrospectivement puis confirmé prospectivement sur 1 an que notre intervention induit une perte de poids respectivement de 6,6 ± 0,8 kg chez les patients obèses sévères et de 4,9 kg (IC à 95% :-7,3,-2,4 kg) chez des patients moins obèses avec une intolérance au glucose. La perte de poids est également évaluée après 1 an de suivi prospectif à -7,7 ± 12,5 kg dans une population obèse avec un syndrome métabolique. Nous avons aussi démontré prospectivement une amélioration du profil métabolique, avec diminution du tour de taille de 5 cm (IC à 95% entre -7 et -3 cm), diminution de la pression artérielle systolique - 6 mmHg (IC à 95% :-13, 0 mmHg) et amélioration de la sensibilité à l’insuline mesurée par le HOMA-S (Homeostasis Model Assessment of insulin Sensitivity). De plus, nous avons montré une amélioration significative de la qualité de vie après 6 mois d’intervention en utilisant le questionnaire de qualité de vie IWQOL (Impact of Weight on Quality of Life), questionnaire le plus spécifique pour une population sévèrement obèse. Enfin, le ratio coût-utilité de notre intervention évalué par le ratio coût / QALY (Quality Adjusted Life Years) de l’intervention est de $ 11,852.67 (CAD) après 6 mois d’intervention, ce qui est très favorable selon les critères canadiens. Nos résultats sont donc en accord avec ceux des études de référence pour ce qui est de la perte de poids et de l’amélioration des paramètres métaboliques, ceci de manière coût-efficace pour une intervention de 6 mois.

La partie oligosaccharidique des glycoconjugués, présents à la surface des cellules eucaryotes, intervient dans de nombreux processus biologiques de reconnaissance et d'adhésion cellulaire. L'essor de la glycobiologie au cours des vingt dernières années a permis de définir, à partir de l'implication de ces structures glycaniques, de nombreuses applications thérapeutiques potentielles. Cependant la fabrication de nouveaux médicaments à partir d'oligosaccharidiques requiert leur disponibilité en grande quantité mais leurs obtentions par purification ou par méthode de synthèse chimique et enzymatique restent difficiles et couteuses et donnent un rendement faible. Le laboratoire CERMAV a récemment développé une technologie cellulaire, non polluante, capable de produire rapidement et en grande quantité un certain nombre d'oligosaccharides d'intérêt biologique. Le procédé baptisé " usine cellulaire " repose sur la co-expression de glycosyltransférases recombinantes chez la bactérie Escherichia coli. La sulfatation des glycanes est un élément important de leurs propriétés biologiques. Celle-ci dépend de l'activité de sulfotransférases, dont l'activité chez Escherichia coli a été peu étudiée. Par contre, ces enzymes utilisent des accepteurs oligosaccharidiques dont la synthèse est maîtrisée par le procédé d'usine cellulaire. Nous avons exprimé des gènes de sulfotransférases afin de permettre in vivo la sulfatation d'accepteurs oligosaccharidiques endogènes produits dans la bactérie. Les familles de molécules synthétisées dériveront des motifs GlcAlac, Lacto-N-néotétraose, et LewisX dont la synthèse in vivo est maîtrisée. Nous avons également réalisé une synthèse combinée chimio-enzymatique d'une néoglycoprotéine porteuse d'un analogue de l'épitope HNK-1, déterminant sulfaté impliqué notamment dans la régénération des motoneurones. Finalement nous avons entrepris une étude préliminaire d'adaptation du procédé d'" usine cellulaire " à la synthèse de glycanes sulfatés chez Saccharomyces cerevisiae.

La mûre tropicale de montagne (Rubus adenotrichos Schltdl.) est largement cultivée et consommée au Costa Rica. Cependant, il existe peu de recherches scientifiques sur ce fruit. Par conséquent, nos travaux ont pour but de valoriser la mûre au travers de l’étude de ses activités biologiques sur le syndrome métabolique. Le jus microfiltré de mûre a démontré être riche en polyphénols (377,5 équivalents d’AG/100g), spécialement en ellagitanins (90,39-141,89 équivalents d’AE/100g) et anthocyanes (56,93-73,31 équivalents de cyanidine-3-glucoside/100g). Le pouvoir antioxydant du jus de mûre a été déterminé par les méthodes ORAC (4253,53 µmol ET/100g), FRAP (4703,84 µmol ET/100g), ABTS (1,075 μmol ET/100g) et LPO (15,88 µM de hydroperoxyde) et par des mesures de la capacité antioxydante des enzymes superoxyde dismutase (767,33 U/ml) et catalaseCAT (70,33 nmol/min/ml). Le jus de mûre a inhibé la production du NO induite par LPS+IFNγ lorsqu'il a été utilisé comme prétraitement sur les cellules J774A.1. L’inhibition a été de 51,95% pour le jus de mûre à 1000 g/ml, sans affecter ni la viabilité cellulaire ni la concentration de protéines dans les cellules. Cette activité antiinflammatoire a été confirmée par la diminution du taux de la synthase inductible de l'oxyde nitrique dans ces mêmes cellules par une analyse Western Blot. Cette étude a utilisé un modèle in vivo pour évaluer l'effet de la consommation du jus de mûre chez des rats insulino-résistants. L'apport en mûre a provoqué une diminution des triglycérides sériques (-50,2%), du cholestérol total (-15,6%), du cholestérol LDL (-48,2%) et de la pression artérielle systolique des rats par rapport aux témoins, sans influencer les concentrations de cholestérol HDL ni la glycémie. L’effet hypotenseur du jus a été confirmé par une réduction de la pression artérielle diastolique de 54,2% lors de la mesure de la pression artérielle après l’injection du jus de mûre chez le rat anesthésié. L’effet du jus de mûre chez homme a été évalué lors d’un essai clinique avec des patients dislypidémiques, après lequel on a observé une réduction significative du tour de taille, du glucose, de la pression artérielle diastolique et des triglycérides (-20,3%) chez les patients qui ont consommé du jus de mûre à 40% v/v durant 6 semaines. En outre, lors de la fermentation du jus de mûre costaricienne avec des levures du type Saccharomyces cerevisiae, la teneur en sucres (glucose, fructose et saccharose) a été réduite presque totalement au bout de 10 jours et le séchage par atomisation d’un jus fermenté avec 10% de maltodextrine 6DE et 1% de Aerosil, à un débit de pulvérisation de 3 ml/min et avec un débit d’air chaud (150°C) de 650 L/h garantit l’obtention d’une poudre avec un rendement élevé de séchage. Enfin, cette étude suggère que la mûre Rubus adenotrichos présente un bénéfice potentiel sur la santé, spécialement contre toutes les pathologies liées au syndrome métabolique. Mots clés: Rubus adenotrichos, mûre, jus microfiltré, syndrome métabolique, dyslipidémie, antioxydante, antiinflammatoire, hypotension / Tropical highland blackberry (Rubus adenotrichos Schltdl.) is widely cultivated and consumed in Costa Rica. However, there is little scientific research on this fruit. Therefore, our work aims to enhance blackberry importance through the study of its biological activity on the metabolic syndrome.Blackberry microfiltered juice has been shown to be rich in polyphenols (377.5 GA equivalents /100g), especially ellagitannins (from 90.39 to 141.89 EA equivalents/100g) and anthocyanins (from 56.93 to 73, 31 equivalents of cyanidin-3-glucoside/100g). The antioxidant power of blackberry juice was determined by the ORAC (4253.53 µmol TE/100g), FRAP (4703.84 µmol TE/ 100g), ABTS (1.075 µmol TE/100g) and LPO (15.88 µmol of hydroperoxide) methods and by measuring the antioxidant capacity of superoxide dismutase (767.33 U/ml) and catalase (70.33 nmol/min/ml) enzymes.Blackberry juice inhibited NO production induced by LPS+IFN gamma when used as a pretreatment on J774A.1 cells. Inhibition was 51.95% for the blackberry juice at 1000 µg/ml, without affecting neither cell viability nor the concentration of proteins in J774A.1 cells. The anti-inflammatory activity has been confirmed by the decrease in the rate of inducible nitric oxide synthase in these cells by Western blot analysis.This study used an in vivo model to assess the effect of blackberry juice consumption in insulin-resistant rats. The intake of blackberry caused a decrease in serum triglycerides (-50.2%), total cholesterol (-15.6%), LDL cholesterol (-48.2%) and in the systolic blood pressure of rats compared to controls, without affecting HDL cholesterol or blood sugar levels. The hypotensive effect of the juice has been confirmed by a reduction of 54.2% of the diastolic blood pressure in the measurement of blood pressure after injection of the blackberry juice in the anesthetized rat.The effect of blackberry juice on humans was evaluated in a clinical trial with patients suffering dyslipidemia, after which a significant reduction in waist circumference, glucose, diastolic blood pressure and triglycerides (-20,3%) was observed in patients who consumed 40% v/v blackberry juice for 6 weeks.Also, during fermentation of blackberry juice with yeasts of the Saccharomyces cerevisiae type, the sugar content (glucose, fructose and sucrose) was reduced almost totally after 10 days and the spray drying of the fermented juice with 10% maltodextrin 6DE and 1% Aerosil, at a spraying rate of 3 ml/min and with a flow of hot air (150°C) of 650 L/h ensures to obtain a powder and a high efficiency in drying.Finally, this study suggests that the blackberry specie Rubus adenotrichos presents a potential health benefit, especially against all diseases related to metabolic syndrome.Keywords: Rubus adenotrichos, blackberry, microfiltered juice, metabolic syndrome, dyslipidemia, antioxidant, anti-inflammatory, hypotension

La résistance à l’insuline (RI) est un processus biologique fondamental impliqué dans la plupart des maladies complexes avec un important impact dans la mortalité des populations humaines et qui reconnaît une composante génétique en interaction avec les facteurs nutritionnels. Les aminoacides ramifiés (BCAA) sont des composantes essentielles de notre diète et ont été reconnus comme de nouveaux acteurs dans la pathogénie de l’obésité et du diabète sucré soit comme des bio-marqueurs soit comme des régulateurs au niveau périphérique ou dans le système nerveux central. Ce travail a été proposé dans le cadre du projet Européen MEDIGENE (FP7-279171) visant le syndrome métabolique dans les populations Méditerranéennes. Dans ce contexte, nous avons utilisé une approche génétique combinant les SNP (single nucleotide polymorphism) et la cartographie dense des haplotypes. Nous avons mis en évidence de nouveaux gènes dans les phases tardives du catabolisme des BCAA, bien que le signal d’association ait été en relation complexe avec les taux plasmatiques de BCAA et la mesure in vivo de la RI. Dans une approche similaire, nous avons identifié sur le chromosome 4p14 un nouveau locus en relation avec la RI et le système de récompense cérébral impliquant le fibroblast growth factor (FGF) 21. Ces données ont soulevé l’intérêt pour une estimation rapide et efficace de l’apport en BCAA dans la diète nous emmenant à développer une nouvelle base de données du contenu des aliments en BCAA. Cette base est intégrée dans un nouveau logiciel pour le recueil des enquêtes alimentaires (rappels de 24h) et qui pourra être utilisée par des praticiens d’une manière sécurisée dans les pays de la Méditerranée, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives en nutrigénomique. / Insulin resistance (IR) is a fundamental biological process involved in majority of complex disorders with high impact on mortality of human populations and with a strong genetic component in interaction with nutritional factors. Branched chain amino acids (BCAA) are essential components of human diet and recognized as new actors in pathogenesis of obesity and diabetes mellitus either as biomarkers or regulators at the peripheral systemic and nervous system. This work was proposed in the frame of the European project MEDIGENE (FP7-279171) studying the metabolic syndrome in several Mediterranean populations. In this context, we have used a genetic approach combining SNP (single nucleotide polymorphism) and fine scale haplotype mapping. We identified new genes in the later steps of BCAA catabolism responsible for IR, albeit displaying a complex signal in relation with BCAA plasma levels and in vivo IR measured by minimal model. With a similar approach, we identified equally a new locus of Chromosome 4p14 for IR in cooperation with the cerebral rewarding system involving fibroblast growth factor (FGF) 21 regulation. These data roused particular interest in estimating BCAA intake leading to the development of a novel database of BCAA content in food. This database is embedded in a new computer program for collecting dietary records (24HDR) and can be used securely by practitioners around Mediterranean countries and opening new perspectives in the nutrigenomic field.

Submitted by Fabio Sobreira Campos da Costa (fabio.sobreira@ufpe.br) on 2016-10-20T12:15:15Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Thèse-Paula Honório de Melo Martimiano - para imprimir.pdf: 2048933 bytes, checksum: 7f54e2714049362a7394297a27060229 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-10-20T12:15:15Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Thèse-Paula Honório de Melo Martimiano - para imprimir.pdf: 2048933 bytes, checksum: 7f54e2714049362a7394297a27060229 (MD5) Previous issue date: 2016-03-26 / CAPES / COFECUB / La dénutrition périnatale prédispose le nouveau-né au développement des maladies métaboliques et des déficits cognitifs. Cependant, il existe très peu d'informations sur la relation cause-effet entre le manque d’un, ou de plusieurs nutriments, pendant les étapes critiques du développent et la susceptibilité pathologique à l’âge adulte. L’objectif de cette thèse a été d’étudier l’impact à court terme et à long terme de la dénutrition périnatale sur le métabolisme du tryptophane (Trp) cérébral. Le Trp est un acide aminé essentiel qui est métabolisé en sérotonine (5-HT) et, via la voie de la kynurénine (KYN), en de nombreux autres composés neuro-actifs dont l’acide kynurénique (KA) et l’acide xanthurénique (Xa). L'analyse quantitative par spectrométrie de masse des voies métaboliques du Trp, a montré que la restriction en apports protéiques chez la mère entraine une diminution importante de la concentration de Trp, de 5-HT et des métabolites du Trp issus de la KYN dans les cerveaux des embryons. En revanche, les rats adultes nés et allaités par des mères dénutries, présentent une augmentation de la concentration cérébrale de Trp, de 5-HT, de KYN et de Xa. Il n’y avait pas de modification des métabolites du Trp chez les animaux de deuxième génération. Ces résultats montrent que la dénutrition périnatale provoque des altérations à court terme et à long terme dans le métabolisme cérébral du Trp, mais qu’elles ne sont pas transmises à la deuxième génération. / A desnutrição perinatal predispõe o recém-nascido ao desenvolvimento de doenças metabólicas e défices cognitivos que podem ser transmitidas para a segunda geração. No entanto, há muito pouca informação sobre a relação causa-efeito entre a falta de um ou mais nutrientes durante estágios críticos de desenvolvimento e susceptibilidade à doença em curto e longo prazo. O objetivo dessa tese foi estudar o impacto a curto e longo prazo da desnutrição perinatal sobre o metabolismo do triptofano (Trp) cerebral. O Trp é um aminoácido essencial que é metabolizado em serotonina (5-HT) e através da via da quinurenina (KYN) em muitos outros compostos neuroativos como o ácido quinurênico (KA) e o ácido xanturênico (Xa). A análise quantitativa por espectrometria de massa das vias metabólicas de Trp mostrou que a restrição da ingestão de proteína na mãe resulta numa diminuição significativa na concentração de Trp, 5-HT e metabólitos da KYN em cérebros de embriões. Em contraste, ratos adultos nascidos e alimentados por mães desnutridas, exibem um aumento na concentração cerebral de Trp, 5-HT, KYN e Xa. Não houve modificação nos metabólitos do Trp nos animais de segunda geração. Estes resultados mostram que a desnutrição perinatal provoca alterações em curto e longo prazo no metabolismo cerebral do Trp, porém que não são transmitidas para a segunda geração.

Cette thèse évalue l'hémodynamique artérielle et les marqueurs métaboliques du risque cardio-vasculaire associé dans une population HIV et Pygmée du Cameroun / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

L’arthrose, maladie articulaire la plus fréquente, se décline en plusieurs phénotypes selon les facteurs de risque : vieillissement, traumatisme et obésité. Dans l’arthrose liée à l’obésité il existe une origine mécanique mais aussi systémique faisant intervenir les adipokines. De plus, chez les sujets obèses, la présence d’un syndrome métabolique, et singulièrement un diabète de type 2 augmente fortement le risque d’arthrose. L’objectif de ce travail a été d’étudier les rôles d’une adipokine, la visfatine/Nampt (nicotinamide phosphoribosyltransférase), et de l’hyperglucidie dans l’arthrose. Ainsi, la visfatine est produite et libérée sous forme dimérique par l’ensemble des tissus articulaires, et son activité enzymatique Nampt est présente dans le tissu synovial. Elle induit un profil pro-inflammatoire des chondrocytes et des ostéoblastes murins caractérisé par la production de cytokines (IL-6, IL -8, MCP-1) qui implique en partie l’activité Nampt, démontré par utilisation de l’inhibiteur pharmacologique APO866. Sur chondrocytes murins, l’hyperglucidie potentialise l’effet de l’IL-1β sur l’activation pro-inflammatoire (IL-6, PGE2), sans stress osmotique. Cette potentialisation pro-inflammatoire passe par l’activation de la voie alternative des polyols, ainsi que par un stress oxydant, démontré par utilisation de l’inhibiteur de l’aldose réductase (epalrestat) et de deux antioxydants (Mitotempo et L-NAME). Chez l’Homme, le cartilage issu de patients arthrosiques diabétiques est plus sensible à l’IL-1β (libération d’IL-6 et de PGE2) et exprime plus l’AGE carboxyméthyllysine, que celui issu de patients non diabétiques de même âge et poids. / Osteoarthritis,the most frequent joint disease, can be declined in different phenotypes, depending on its risk factors: aging, trauma and obesity. In obesity-linked osteoarthritis, there is a mechanical stress but also a systemic stress involving adipokines. Moreover, in obese patients, a metabolic syndrome, and particularly a type 2 diabetes, increases the risk of developing osteoarthritis. The aims of the thesis were to study the roles of the adipokine visfatin/Nampt (nicotinamide phosphoribosyltransferase) et high glucose in osteoarthritis. Then, we demonstrate that visfatin is produced and released in an enzymatic dimeric form by all the articular tissues and that its enzymatic activity Nampt is present in synovium. Visfatin/Nampt induces a pro-inflammatory phenotype of murine chondrocytes and osteoblasts characterized by the production of cytokines (IL-6, IL-8, MCP-1), involving in part the enzymatic activity Nampt, demonstrated by using the pharmacological inhibitor APO866. On murine chondrocytes, high glucose potentiates the effect of IL-1β on pro-inflammatory activation (IL-6, PGE2), without inducing an osmotic stress. This potentiation involves the alternative polyol pathway and oxidative stress, demonstrated by using an inhibitor of aldose reductase (epalrestat) and two antioxidants (Mitotempo and L-NAME). In human, the cartilage from osteoarthritic diabetic patients is more sensitive to IL-1β (release of IL-6 and PGE2) and expresses more the AGE carboxymethyllysine than the one from non diabetic patients, of same age and weight.