Les chimiokines sont des protéines appartenant à la famille des cytokines. A l'origine, ces molécules ont été étudiées pour leur implication dans la régulation du trafic leucocytaire. Depuis une dizaine d'années, de nombreuses études ont cependant démontré que les chimiokines sont aussi impliquées dans les différentes étapes de la cancérogénèse : inhibition de l'immunité anti-tumorale, rôle de facteur de croissance des cellules tumorales, régulation de l'angiogénèse et particulièrement induction de la migration des métastases. En effet, les chimiokines sont capables de guider les cellules métastatiques de la tumeur primaire vers leur lieu d'implantation. Ce guidage passe par la liaison de la chimiokine à son récepteur, ce qui conduit à l'activation de différentes cascades signalétiques intracellulaires qui aboutiront in fine à la migration et le guidage des cellules le long du gradient de chimiokine, et ce jusqu'au lieu d'implantation où une tumeur secondaire pourra alors se former.C'est la compréhension du rôle des chimiokines dans la migration des métastases qui a conduit à l'étude de l'expression de leurs récepteurs dans le cancer. Après avoir étudié dans un premier temps les outils nécessaires à l'obtention de résultats fiables notamment en PCR quantitative, le profil d'expression de différents récepteurs aux chimiokines a été analysé chez des patients atteints d'un cancer colorectal. Les résultats montrent que seules les expressions des récepteurs CCR10 et CXCR4 diminuent chez les patients ayant développé des métastases. De plus cette baisse est corrélée à un mauvais pronostique. Cependant, des études in vitro démontrent que les lignées coliques métastatiques surexpriment ces récepteurs, et que la migration de celles-ci est sensible à un gradient de CCL27, le ligand du récepteur CCR10.Ces résultats a priori paradoxaux prennent tout leur sens lorsqu'on rapproche le concept métastatique du concept de cellule souche. Dans les deux cas, ces types cellulaires aux capacités phénotypiques communes (migration, survie, prolifération) peuvent donner une population cellulaire hétérogène. La mise au point d'une méthode permettant de faire passer les cellules tumorales (prolifératives) en cellules métastatiques (migratoires) et vice versa nous a conduit à un concept syncrétique dans lequel les notions de cellules tumorales, de métastases et de cellules souches se confondent. Dans celui-ci, les cellules tumorales, qu'elles soient ou non issues de cellules souches saines, sont capables de changer réversiblement de phénotype pour former des métastases (équivalent de la transition épithélio-mésenchymateuse). La notion de réversibilité est ici essentielle car elle permet d'expliquer comment une cellule métastatique, une fois implantée, peut s'activer et redonner une population cellulaire tumorale proliférative. Cela implique aussi que les métastases, capables de rester plusieurs mois en dormance, partagent les mêmes mécanismes que les cellules souches.Enfin, l'étude en parallèle de nouvelles voies de régulation de l'angiogénèse - qui fournit aux métastases le moyen de quitter la tumeur primaire - faisant intervenir le récepteur à la thrombine PAR1 d'une part et la chimiokine CXCL4, plus communément appelée PF4 d'autre part, pourrait aboutir à l'élaboration de nouvelles molécules à visée thérapeutique. / Chimiokines are proteins belonging to the cytokines' family. In the beginning, chemokines were studied for their implication in the leucocytic trafic regulation. Since ten years, many studies however show that chemokines are also implied in all of carcinogenesis steps: antitumor immunity inhibition, role of growth factor of tumoral cells, angiogenesis regulation and especially metastases migration induction. Indeed, chemokines are able to guide metastatic cells from the primary tumour towards their secondary site thanks to chemokine / chemokine receptors interactions which lead to metastases migration along a chemokine gradient until their secondary site. Then, metastases activation will lead to the development of a secondary tumour.It is the understanding of chemokines' role in metastases migration that led to the study of their receptors expression in cancer. After having initially studied the tools that were necessary to obtain reliable results in particular in quantitative PCR, expression profile of several chemokine receptors was established on patients developing a colorectal cancer. Results show that only CCR10 and CXCR4 expressions significantly decrease in patients who develop metastases. Moreover this decrease is correlated with poor prognostic. However, in vitro studies show that metastatic colon cell lines overexpress the both receptors, and that migration of those cells is sensitive to a CCL27 gradient, the CCR10 ligand.These paradoxical results may however be easily explained if the metastatic concept is compared to the stem cell one. In both cases, these cellular types share phenotypical properties (migration, survival, proliferation) and are able to give a heterogeneous cellular population. The development of a protocol that turns proliferative tumoral cells into migratory metastatic ones (and vice versa) led us to a syncretic concept in which tumoral cells, metastases and stem cells notions are merging. In this concept, tumoral cells (which result or not from healthy stem cells), are able to reversibly change their phenotype to form metastases (‘epithelial-mesenchymal transition' equivalent). Reversibility is actually an essential concept because it may explain how a metastatic cell, once established, can be activated again and become a proliferative tumoral cell. That also implies that metastases, able to remain several months in dormancy, share the same mechanisms as stem cells ones.Lastly, the study of new angiogenesis regulation pathways - which provides to metastases the means of leaving the primary tumour - involving on the one hand PAR1 thrombin receptor, and on the other hand chemokine CXCL4 (also called PF4), may lead to the development of new therapeutic molecules.

Le cancer du sein triple négatif (TNBC) représente entre 15-20% des cancers du sein et est l'un des types les plus agressifs. De plus, un sous-groupe de ces patientes est résistant à la radiothérapie (RT) et développe fréquemment une récidive hâtive de la maladie. Des études précédentes ont démontré que l’inflammation induite par la RT accélère la progression du cancer et le développement des métastases. Cette hypothèse a donc été validée dans un modèle pré-clinique de TNBC en implantant les cellules de carcinome de souris triple négatives D2A1 dans les glandes mammaires de la souris Balb/c. Premièrement, la tumeur primaire à été irradiée à une dose sous-curative une semaine post-implantation des cellules. En deuxième lieu, le tissu mammaire de la souris a été pré-irradié avant d'implanter les cellules cancéreuses afin de bien discerner l'effet du microenvironnement irradié sur celles-ci. Ces deux modèles ont mené à une augmentation significative des cellules tumorales circulantes ainsi que du nombre de métastases pulmonaires. Plusieurs molécules inflammatoires dont l'interleukine-1 bêta (IL-1β), l'interleukine-6 (IL-6) ou encore la cyclooxygénase 2 (COX-2) ont été identifiées comme facteurs clés impliqués dans la migration radio-induite des cellules cancéreuses du sein. Conséquemment, un inhibiteur large-spectre comme la chloroquine (CQ), entre autres utilisé comme traitement anti-malarien et anti-inflammatoire, a su prévenir ces effets secondaires associés à la RT. Étant donné que l'action de la CQ est peu sélective, une répression de l'expression de l'ARNm de la métalloprotéinase (MMP) de membrane de type 1 (MT1-MMP), une MMP de surface impliquée notamment dans la migration cellulaire, l'invasion tumorale et l'angiogenèse, a été réalisée afin d'éclaircir le mécanisme d'inhibition des métastases radio-induites. Cette répression de la MT1-MMP prévient la formation des métastases pulmonaires radio-induites, démontrant ainsi un des mécanisme important de l'invasion radio-induite. Ce résultat confirme donc l'importance de la MT1-MMP dans ce phénomène et son potentiel comme biomarqueur de prédiction de l'efficacité des traitements de RT, particulièrement chez les patientes atteintes de TNBC.

Objectif: Malgré l'intensification du régime de chimiothérapies, la survie de 5 ans des patients atteints d'ostéosarcome métastatique ou récidivant (OsA) reste faible. Le facteur netrin 1 (NTN1) est surexprimé dans de nombreux cancers humains en tant que facteur de survie. Nous avons étudié ici le rôle de l'anticorprs anti NTN1 (Ac aNTN1) dans l'ostéosarcome.Design expérimental : L'expression NTN1 a été quantifiée par RT qPCR à partir d'une cohorte OsA humaine (n = 22). L'efficacité antitumoral et anti-métastatique de l’Ac aNTN1 seul ou combiné à la doxorubicine a été analysée selon un modèle d'OsA de rat orthotopique et métastatique récidivant. Les effets du traitement sur le microenvironnement tumoral ont été effectués par des analyses immuno-histologiques.Résultats: L'ARNm de la NTN1 est fortement exprimé dans les échantillons OsA humains et dans le modèle OsA de rat. Le traitement combiné (Dox + Ac aNTN1) a été capable de réduire la progression de la tumeur, prévient la dissémination tumorale et retarde la rechute d'OsA. La Dox + Ac aNTN1 diminue l'infiltration des LT effecteurs et inhibe la migration des macrophages M2 au centre de l'OsA de rat.Conclusion: Le blocage de la NTN1 potentialise l'efficacité de la chimiothérapie chez les modèles OsA de rat par des modifications dans le microenvironnement tumoral / Purpose: Despite the intensification of chemotherapies regimen, 5 years survival for patients with metastatic or relapsed osteosarcoma (OsA) remains poor. The secreted factor netrin 1 (NTN1) is overexpressed in many human cancers as a survival factor. We investigated here the role of anti NTN1 Ab in osteosarcoma. Experimental design: NTN1 expression was quantified by RT qPCR from human OsA cohort (n = 22). Anti-tumoral and anti-metastatic efficiency of anti NTN1 antibody alone or combined with doxorubicin was analyzed on a progressive and on a relapsed orthotopic and metastatic rat OsA model. Treatment effects on tumor microenvironment were performed by immuno-histological analyzes.Results: NTN1 mRNA is highly expressed in human OsA samples and in rat OsA model. Combined treatment (Dox + aNTN1 Ab) was found able to synergistically to down tumor progression, prevents tumor dissemination, and delays OsA relapse. Dox + aNTN1 Ab decreased T effetors infiltration and inhibited M2 macrophages migration in the center of rat OsA.Conclusion: NTN1 blockade potentiates chemotherapy efficacy in rat OsA models by modifications in tumor microenvironment

Les tétraspanines sont des glycoprotéines membranaires impliquées dans une variété de processus physiologiques et pathologiques. En cancérologie, de nombreuses études cliniques et expérimentales ont établi un lien entre le niveau d’expression de certaines tétraspanines et la formation de métastases. Ce travail porte sur la tétraspanine Co-029/tpan8 et son rôle dans le processus métastatique dans le cancer du côlon. Afin d’appréhender ce rôle, un modèle cellulaire a été développé dans le laboratoire à partir de la lignée Isreco1 où nous avons surexprimé de manière stable le Co-029/tspan8. Sur ce modèle nous avons étudié dans un premier temps la migration cellulaire, élément capital participant à la genèse des métastases. Nous avons montré que le Co-029/tspan8 coordonne la motilité cellulaire en fonction de plusieurs signaux issus de la membrane (intégrines, complexe E-cadhérine/p120ctn, EGFR, MET). Par ailleurs, nous avons montré dans une première étude clinique que l'expression de Co-029/tspan8 dans la tumeur serait de pronostic péjoratif. Nous avons également montré que l’anticorps anti-Co029 (Ts29.2) produit dans notre laboratoire induit une réduction significative de la croissance tumorale in vivo dans la souris nude. Nos travaux suggèrent que Co-029/tspan8 serait à la fois un marqueur de pronostic et une cible potentielle pour l'utilisation thérapeutique des anticorps monoclonaux dans le cancer du côlon. / Tetraspanins are membrane glycoproteins involved in a variety of physiological and pathological processes. In cancerology, many clinical and experimental studies have established a link between expression’s level of some tetraspanins and metastasis. This work focuses on the tetraspanin Co-029/tspan8 and its implication in the metastatic process in colon carcinoma. We developed a cellular model from primary colon carcinoma cell line Isreco1 in which we stably overexpressed Co-029/tspan8. In this model we studied, first, cell migration, an essential process for metastasis formation. We have shown that Co-029/tspan8 coordinates cell motility according to several signals from the membrane (integrins, E-cadherin/p120ctn complex, EGFR, MET). Moreover, in a first clinical study the Co-029/tspan8 expression in primary tumors seems to correlate with poor prognosis. We also showed that the antibody anti-Co029 (Ts29.2) produced in our laboratory induced a significant inhibition of tumor growth in nude mice. Our study suggests Co-029/tspan8 as a marker of prognosis and a potential target for monoclonal antibody therapy in colon cancer.

Bien qu'il concerne que 10% des cancers de la peau, le mélanome cutané est à l'origine de 80% de la mortalité due à ce type de cancer. L'objectif de mon travail de thèse était de mesurer l'efficacité cytotoxique de nouveaux complexes de platine (les NHC-Pt) dans le mélanome cutané métastatique, mais également de décrire leurs mécanismes d'action. Ces complexes pouvant être radiomarqués, nous avons vérifié l'hypothèse selon laquelle les propriétés chimiotoxiques du platine peuvent être combinées aux propriétés radiotoxiques d'électrons de faible énergie émis par l'iode 123. Enfin, ce radiomarquage a permis une première approche de la biodistribution des composés NHC-Pt. J'ai montré que le composé NHC-Pt-I2, avait un effet cytotoxique important dans des lignées de mélanome métastatiques BRAF mutés et wild-type ainsi que dans des lignées de mélanome rendues résistantes au vemurafenib, un inhibiteur de BRAF. L'obtention de cet effet après une exposition très courte (1h) des cellules, témoigne de la rapidité de déclenchement des processus cytotoxiques cellulaires, contrairement à ce qui a été observé avec le cisplatine et la dacarbazine. Les études de pharmacocinétique ont permis de rapporter l'importance de l'effet cytotoxique obtenu avec un traitement d'1h sur les cellules à une accumulation cellulaire du composé NHC-Pt-I2 importante. Cette accumulation était supérieure (95 fois) à celle du cisplatine, et permettait une induction massive de dommages à l'ADN. Les études mécanistiques ont montré que les composés NHC-Pt induisaient l'apoptose des cellules d'une part via la voie Bcl-xL, et d'autre part via une autre voie dépendante des pan-caspases non identifiée à l'heure actuelle. Le radiomarquage par l'iode-123 du composé NHC-Pt-Br2 a permis d'étudier sa biodistribution in vivo chez la souris. Le composé NHC-Pt-Br-123I présente une distribution rapide et importante vers le compartiment sanguin, une accumulation très faible dans les principaux organes, et une légère accumulation tumorale. En revanche, l'étude de la synergie des effets cytotoxiques du Pt par l'effet des électrons de faible énergie émis par l'I123 a été limitée par le très faible rendement de marquage de composés radiomarqués obtenu. Les résultats obtenus durant ce projet de thèse ont permis de révéler le potentiel important des composés NHC-Pt comme outil thérapeutique du mélanome cutané métastatique / Although only 10% of skin cancers are due to cutaneous melanoma, but it’s still responsible for 80% of the mortality caused by this type of cancer. The aim of my thesis was evaluating the cytotoxicity of new platinum complexes (NHC-Pt) in metastatic cutaneous melanoma and investigating their mechanisms of action. These complexes can be radiolabeled. We studied if chemotoxicity of platinum combined by radiotoxicity of low energy electrons emitted by 123 Iodine (123I) can lead to a higher cytotoxicity. This radiolabelling also permitted us to study the biodistribution of the NHC-Pt compounds. We have shown that the compound NHC-Pt-I2, not only had a significant cytotoxic effect on mutated and wild-type BRAF metastatic melanoma cell lines but also on melanoma cell lines resistant to vemurafenib which is a BRAF inhibitor. Getting results in a very short cell exposure time (1h), showed a rapid onset of cellular cytotoxicity, and it’s contrary to what was observed in cisplatin and dacarbazine. We also showed that cytotoxic effect obtained by 1h treatment of cells was due to higher cellular accumulation of the NHC-Pt-I2. This higher accumulation was about 95 times more than that of cisplatin and allowed much more DNA damage induction. Our Mechanistic studies showed that NHC-Pt compounds induce cell apoptosis via the Bcl-xL pathway and also there is another pathway dependent on pancaspases which is still unidentified. The radiolabelling with 123I of the NHC-Pt-Br2 enabled the in vivo study of its biodistribution in mice. The NHC-Pt-Br-123I compound had a fast and important distribution to the blood compartment, and a very slight accumulation in the main organs, and also in tumors. On the other hand, the study of amplification of Pt cytotoxicity by the effect of 123I was limited by very low labelling efficiency of radiolabelled compounds. The reason of this low efficacy may be the special commercial saline solutions of 123I that we used. The results achieved during this thesis project revealed the important potential of NHC-Pt compounds as a therapeutic tool for metastatic cutaneous melanoma

La formation de métastases est un processus comportant de multiples étapes, présentées par le paradigme actuel comme devant être franchies séquentiellement par une (des) cellule(s) possédant l'ensemble des capacités génétiques et phénotypiques requises par ce processus sélectif. Les déterminants génétiques responsables de l'acquisition du phénotype métastatique restent cependant incomplètement déterminés à ce jour. Une première approche, dans un modèle in vivo de cancer colo-rectal humain, démontre qu'il existe une coopération entre cellules tumorales métastatiques et non métastatiques. Nous rapportons l'existence d'une colonisation spécifique des métastases (établies par des cellules caractérisées par leur potentiel métastatique) par des cellules tumorales incapables de métastaser seules. Cette colonisation des métastases n'est pas due à l'existence d'embols tumoraux mixtes (qui seraient faits de cellules métastatiques et non métastatiques), ni à l'induction d'un switch métastatique pérenne au sein des cellules tumorales non métastatiques. Cette observation remet fortement en cause le modèle actuel selon lequel les métastases ne seraient formées que par un sous-clone précis de la tumeur primitive et introduit la notion nouvelle de coopération intercellulaire. Une deuxième approche conerne les cellules tumorales disséminées (DTC) dans la moelle hématopoiétique (micrométastases médullaires) dans une cohorte de plus de 800 patientes présentant un cancer du sein. L'existence des DTC, génétiquement hétérogènes et ne donnant pas obligatoirement lieu à une croissance tumorale secondaire, reste en effet inexpliquée par la théorie prévalente de la « sélection clonale ». En situation adjuvante (n=621), nous rapportons que les DTC ont un impact pronostique fort et indépendant sur la survie sans métastase et la survie globale, mais aussi sur la survie sans récidive loco-régionale. Une analyse complémentaire des récidives loco-régionales suggère que l'existence de DTC est associée à une dissémination ganglionnaire nécessitant un traitement par radiothérapie étendu aux aires ganglionnaires susclaviculaires et mammaires internes. En situation métastatique (n=138), nous montrons que les DTC n'ont plus d'impact pronostique, au contraire des cellules tumorales circulantes. Nous rapportons par ailleurs que l'existence de ces cellules disséminées (et potentiellement dormantes) sont associées à un temps jusqu'à la rechute métastatique plus long, suggérant l'existence d'un processus alternatif à la dissémination/dormance, potentiellement plus rapide. Nos travaux montrent donc les limites de la théorie de la sélection clonale et suggérent l'existence d'une coopération intercellulaire ainsi que de possibles voies alternatives de dissémination micrométastique. Les progrès futurs nécessiteront probablement l'analyse intégrée des différentes étapes du processus métastatique qui sont devenues récemment accessibles : tumeur primitive, cellules tumorales circulantes, DTC et macrométastases finales.

Les métastases sont des conséquences dramatiques lors de la progression des cancers. Malgré les traitements actuels la médiane de survie de patients atteints de métastases osseuses n'est que de 24 mois. Donc l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques dans le traitement ou la prévention des métastases revêt un caractère crucial. L'objectif de ce travail de thèse est d'étudier le rôle de l'acide lysophosphatidique (LPA) et de l'autotaxine (ATX) dans la dissémination métastatique des cancers du sein. Notre laboratoire a montré que le LPA contrôle la croissance tumorale et la progression des métastases osseuses dans le contexte des cancers du sein. On sait depuis peu qu'en raison de son activité lysophospholipase D, ATX produit du LPA à partir de la lysophosphatidylcholine et contrôle les niveaux de LPA dans la circulation sanguine. ATX est une protéine sécrétée présentant des propriétés métastatiques. Les travaux présentés dans cette thèse montrent que l'expression d'ATX par les cellules tumorales contrôle les événements précoces de la dissémination métastatique des cancers du sein ainsi que le processus plus tardif de formation et de progression des métastases osseuses en agissant sur la fonction ostéoclastique. Il existe un grand nombre de récepteurs capables de transmettre l'activation cellulaire par le LPA (LPA1-6). Ce travail de thèse montre également que le niveau d'expression du récepteur LPA1 au niveau de la tumeur primaire est un facteur prédictif de la rechute métastatique chez les patientes ayant un cancer du sein. D'autre part dans un modèle animal préclinique, nous avons observé que le ciblage thérapeutique précoce de LPA1 par le DEBIO-0719 bloque efficacement la dissémination métastatique des cellules de cancer du sein. En conclusion, nos résultats montrent que le ciblage de l'axe ATX/LPA/LPA1 présente un haut potentiel thérapeutique chez des patientes atteintes d'un cancer du sein à fort risque métastatique

Mortality from breast cancer is primarily due to metastatic disease, which often appears years after treatment of the primary tumor. Radiation as well as bacterial infection induces inflammation, which by releasing cytokines can be implicated in metastatic processes. Using in vitro and in vivo models, the ability of radiation to awaken dormant lung metastases was assessed as well as the capacity of a bacterial infection to enhance metastatic progression in already proliferating lung metastases. As models, we used the D2.0R (dormant) and D2A1 (proliferative) cell lines, which are derived from spontaneous murine mammary tumors. The ability of radiation to awaken dormant D2.0R mammary cancer cells was assessed in a 3-dimension (3D) cell culture system, which resulted in the formation of microspheres of cancer cells. The addition of prostaglandin E 2 (PGE2 ; 100ng/m1) or conditioned media from irradiated (5 Gy) CALU-3 human bronchial epithelial cells stimulated the proliferation of the dormant D2.0R cells resulting in microspheres with a larger diameter compared to the untreated cells. Regarding the proliferative D2A1 microspheres, their rate of proliferation was not further increased by adding PGE2 or the conditioned media of irradiated CALU-3 cells. In Balb/c mice bearing dormant lung D2.0R micrometastases, our data showed that a fractionated radiation dose (5x7.5 Gy) to the mammary gland resulted in a significant increase in the development of metastases, as measured 42 days post-irradiation by bioluminescent reaction. We also evaluated whether a bacterial infection could stimulate the growth of D2A1 cancer cells. Gram-negative bacteria release the lipopolysaccharide (LPS) that induces an inflammatory response. In lungs of mice treated with LPS, a higher level of interleukin-1? (IL-1?) was measured supporting the induction of an inflammation. This was accompanied by an increase of cell adhesion molecules (VCAM-1 and ICAM-1) 5 hours after treatment. The ability of LPS mediated-inflammation to stimulate the quantity and size of the proliferating D2A1 lung metastases was also demonstrated by optical imaging. In aged mice, a significant increase in total surface area covered by the lung metastases was measured as well as a tendency to have more numerous metastases. Conversely, no difference in tumor size or quantity was observed in young mice, which nevertheless had increased expression in pro-inflammatory mediators and adhesion molecules. In conclusion, our study demonstrated that inflammation increases the awakening of dormant D2.0R microspheres in a 3D in vitro model, while in mice treated with LPS, an age-dependent stimulation of the proliferation and number of D2A1 lung metastases was measured.

L'étude des interactions non-covalentes et des relations structure-fonction est à la base de la compréhension des systèmes biologiques. La MS supramoléculaire est une technique de choix pour l'étude des interactions protéine/protéine ou protéine/ligand. Dans le cadre d'études qualitatives ou quantitatives, pour chaque système étudié, les conditions expérimentales et les paramètres instrumentaux ont été optimisés pour conserver le complexe en phase gazeuse (1). L'objectif principal de ce travail est de caractériser le site nucléotidique de hPEBP1 et de contribuer à la découverte de molécules anti-métastases. Sur le plan fonctionnel, une activité enzymatique de hPEBP1 n'a pas pu être mise en évidence. Pour ce projet, une méthode MS de détermination de KD de complexes à faible affinité, plus précise et ne nécessitant par l'utilisation d'un ligand de référence a été développée (2). Une recherche des déterminants structuraux d'un ligand optimal de hPEBP1 a été réalisée par criblage de composés issus d'une synthèse raisonnée basée sur la structure des nucléotides FMN et GTP et par la détermination de leur KD (3). Les criblages ont montré que les critères structuraux indispensables pour la liaison sont la présence d'un groupement chargé ou donneur d'électrons, d'une structure apparentée à une base azotée et d'un cycle additionnel. Une part importante de l'affinité est liée au caractère hydrophobe du ligand. Certains ligands de synthèse ont montré une activité inhibitrice de l'invasion des lignées tumorales.

En chirurgie reconstructive osseuse les biomatériaux remplacent le tissu osseux manquant et dans le cas de pathologies ils peuvent également délivrer des molécules actives. L’élément semi-métallique, gallium (Ga), est utilisé dans le traitement de différentes pathologies liées à la résorption accélérée de l’os dû à son effet inhibiteur sur les ostéoclastes (cellules résorbantes de l’os). Le Ga peut être incorporé dans la structure des biomatériaux osseux et nous nous sommes intéressés aux propriétés biologiques de ces derniers. In vitro, en présence de Ga nous avons mis en évidence une diminution de la différentiation des ostéoclastes, ainsi qu’une sur-expression de plusieurs marqueurs des ostéoblastes (cellules formatrices d’os). In vivo, le modèle murin de comblement du défaut osseux a montré une augmentation de la quantité de tissu osseux néoformé avec un biomatériau chargé en Ga vs. contrôle. Ces données démontrent que les biomatériaux chargés en Ga sont compatibles avec la survie et la prolifération des cellules osseuses et que le Ga peut améliorer la reconstruction osseuse. D’autre part, étant donné que des effets anti-tumoraux du Ga sont largement décrits, nous avons étudié ces effets sur une lignée cellulaire cancéreuse, choisie pour son affinité pour le tissu osseux. Nous avons montré que le Ga réduit la prolifération et probablement le potentiel tumoral de cette lignée, mais aussi la différentiation ostéoclastique induite par les cellules cancéreuses. Ces effets inhibiteurs observés dans un contexte tumoral indiquent que le Ga est un candidat intéressant pour le couplage avec des biomatériaux destinés au comblement osseux après une résection tumorale. / In bone reconstructive surgery biomaterials commonly replace the missing tissue and in case of pathologies can also serve as vectors for drug delivery. The semi-metallic element gallium (Ga) is used for the treatment of several disorders associated with accelerated bone resorption, due to its inhibitory action on bone-resorbing cells (osteoclasts). Since Ga can be incorporated into the structure of bone biomaterials, we embarked on characterising the biological properties of novel Ga-loaded materials. In vitro, we observed a decrease in osteoclast differentiation and the upregulated expression of several osteoblastic markers (bone-forming cells) in the presence of Ga-loaded biomaterial. In vivo, using a rat bone defect model, we showed an increase in newly formed bone tissue in implants filled with Ga-loaded biomaterial vs. control. Taken together, our data indicate that Ga-loaded biomaterials provide biocompatible substrates allowing bone cells survival and improved bone reconstruction in vivo. Taking into account antitumoral effects of Ga, largely described in literature, we also investigated its impact on a bone metastatic model. Using an aggressive human cancer cell line selected for its ability to invade bone tissue, we showed that Ga could reduce cancer cell proliferation and viability and reverse excessive osteoclastogenesis in bone metastatic environment. Moreover, we demonstrated that Ga modulated the expression of several marker genes hindering the tumour-propagating potential of cancer cells. Thus, due to its inhibitory action on cancer cells, Ga could represent an attractive additive to biomaterials used for tissue reconstruction after tumour resection.