La formation de liaisons C-C constitue un sujet de recherche primordial en chimie organique. Parmitoutes les techniques existantes, la métathèse d’oléfines a constitué une véritable révolution, notamment grâceau développement de catalyseurs efficaces et tolérants vis-à-vis de bon nombre de groupements fonctionnels.Cette réaction a été envisagée ici sur trois cibles d’intérêt biologique : la diospongine A, la nhatrangine A et leberkeleyamide A.De nombreuses molécules naturelles bioactives appartiennent aux familles des 1,7-diarylheptanoïdes et1,9-diarylnonanoïdes. Issue de la première, la diospongine A a dévoilé des propriétés anti-ostéoporotiquesprometteuses. A l’inverse, aucun produit naturel 1,8-diaryloctanoïde n’a encore été rapporté. Désireux d’étudier lapotentielle activité de tels composés, plusieurs séries d’homologues de la diospongine A ont été synthétisées,impliquant la formation d’intermédiaires tétrahydropyraniques communs par cyclisation de Prins, suivi d’uneséquence métathèse croisée / oxydation de Wacker, permettant ainsi l’introduction de la diversité chimique.La nhatrangine A, récemment isolée de la cyanobactérie Lyngbya majuscula, a montré une potentielleactivité contre la lignée cancéreuse CoL-2. Aucune synthèse n’ayant encore été rapportée, quatre déconnectionsont ici été envisagées, impliquant respectivement une métathèse cyclisante, une métathèse croisée, une additionde Michael énantiosélective organocatalysée ou encore une alkylation diastéréosélective selon Myers commeétape clé. Toutes ces approches ont en commun l’utilisation d’une réaction de trans aldolisation. Un intermédiaireavancé a ainsi pu être synthétisé.Le berkeleyamide A, isolé du champignon Penicillium rubrum, est une molécule possédant une activitéinhibitrice micromolaire des enzymes MMP-3 et caspases-1, impliquées notamment dans la croissance descellules cancéreuses. Trois synthèses de ce composé sont déjà décrites dans la littérature, toutes démarrant dupool chiral. Deux approches « rétron » sont ici proposées, impliquant notamment une allylation diastéréosélectived’imine, une métathèse croisée et une cyclisation de type Heck. Le squelette carboné de la molécule a ainsi étéobtenu. / C-C bond formation constitutes a key research field of organic chemistry. Among all existing techniques, olefinmetathesis turned out to be a revolution, especially since efficient and functional groups tolerant catalysts havebeen developed. Herein, the application of this reaction has been considered to three targets of biological interest:diospongin A, nhatrangin A and berkeleyamide A.Numerous bioactive natural products belong to 1,7-diarylheptanoïd or 1,9-diarylnonanoïd families.Springing from the first one, diospongin A revealed promising anti-osteoporotic properties. Conversely, no naturalproduct from 1,8-diaryloctanoïds has been reported to date. Willing to study the potential activity of suchcompounds, several diospongin A homologues series have been synthesized, involving especially a Prinscyclisation for the formation of a common tetrahydropyran scaffold, followed by a cross metathesis / Wackeroxidation sequence, for the introduction of the chemical diversity.Nhatrangin A, recently isolated from the cyanobacteria Lyngbya majuscula, has showed a potentialactivity against the CoL-2 human cancer cell line. As no total synthesis of this molecule has been reported todate, four disconnections have been considered herein, respectively involving a ring closing metathesis, a crossmetathesis, an enantioselective organocatalysed Michael addition or a Myers diastereoselective alkylation as keystep. All these approaches have in common the use of a trans aldol reaction. An advanced intermediate has thusbeen obtained.Berkeleyamide A, isolated from the fungus Penicillium rubrum, possess a micromolar inhibitive activitytoward MMP-3 and caspases-1 enzymes, taking part in particular in cancer cells growth. Three total synthesis ofthis molecule have already been reported, all sharing to start from the chiral pool. Two “retron” approaches havebeen considered herein, involving especially an imine diastereoselective allylation, a cross metathesis and a Hecktype cyclisation. This led to the obtaining of the carbon backbone of the molecule.

Après avoir exposé les enjeux de ce travail en présentant dans le chapitre 1 les produits naturels possédant le motif tétrahydroisoquinoléinique, leurs intérêts pharmacologiques et leur unique voie d'accès via la réaction de Pictet Spengler, nous avons présenté la synthèse énantiosélective de tétrahydroisoquinoléine 1,3-disubstituées et différentes tentatives d'obtention des motifs pentacycliques de différents alcaloïdes d'intérêt biologique. La synthèse énantiosélective de tétrahydroisoquinoléines 1,3-disubstituées a été effectuée en 6 étapes utilisant deux étapes clés. Une alkylation catalysée par transfert de phase permet de créer un centre asymétrique et une cyclisation pallado-catalysée permet d'accéder au motif tétrahydroisoquinoléinique. Dans la suite, les différentes voies d'accès testées permettant d'accéder au motif pentacyclique n'ont pas été couronnées de succès. Dans un second temps ont été exposées les différentes sources de composés possédant un motif spirocétalique, leurs propriétés électroniques et conformationnelles. Les différentes voies de synthèse de spirocétals ont été présentées. Les différentes voies de synthèse d'a-hétérofuranes ont été introduites en se concentrant sur les dérivés soufrés, azotés et oxygénés. L'utilisation des a­ alcoxyfuranes en réaction de cycloaddition a ensuite été présentée ainsi que l'utilisation des adduits. Enfin la réaction de RRM a été étudiée en se focalisant sur les réactifs à forte tension de cycle. Différentes voies de synthèse des a-alcoxyfuranes ont été exposées. Une voie d'accès générale a été développée par réaction d'addition/élimination sur le 2,5-diméthoxy-2,5-dihydro-2-furanoate de méthyle. La séquence cycloaddition [4+2] ou [4+3]1 RRM a été ensuite présentée permettant d'accéder aux spirocétals (5,6) et (6,6). L'application de cette méthodologie à la synthèse des aculéatines et des aculéatols, est étudiée. / Alkaloids from the family of the tetrahydroisoquinolins exhibit powerful antitumor and antibiotic activities. For 25 years, numerous laboratories led their efforts to synthesize these functionalized polycyclic molecules. Usually the strategy used to prepare these is based on a Pictet-Spengler reaction allowing the first ring system of the tetrahydroisoquinoline moiety to be installed. The main drawback of this reaction is the need of an electron rich aromatic ring to attack the iminium intermediate. The main purpose of this thesis is the synthesis of compounds of this family of natural substances without the limited step to access to new analogs. The total synthesis of the Jorumycine is based on a key step of a ring closing metathesis, a reaction developed by R. Grubbs, R. Shrock and Y. Chauvin who obtained the Nobel prize of Chemistry in 2005. This reaction has been successfully done on a corresponding substrate in the laboratory but the next steps involving a ring contraction and a transannular cyclization seemed to be problematic. This strategy includes an enantioselective synthesis of 1,3-disubstitued tetrahydroisoquinoline that have been done for the first time to our knowledge. In the same time, we tried to synthesize the tetracyclic structure of the Lemonomycine through a nitroso Diels-Alder strategy. This molecule has already been prepared in other groups but the methods didn’t allowed the scale up nor the synthesis of analogs. The strategy was focused on the synthesis of a dihydropinoisoquinolinone moiety that has never yet been prepared via a ring closing metathesis reaction. Spiroketal compounds are widely present in nature as pheromones of insects, steroids of the family of the saponins and in a lot of natural products isolated from marine organisms. A lot of natural substances are bearing the spiroketalic moiety in the non-anomeric configuration meaning that at least one oxygen atom is in the axial conformation despite the stabilization by anomeric effect. To our knowledge, there are only two published strategies to prepare contrathermodynamic non-anomeric spiroketals but these methods are neither general nor rationalized. The Ring Rearrangement Metathesis reaction allows access to these structures from alpha-alkoxyfuran derivatives. Although the alpha-alkoxyfuran derivatives are relatively simple structures, there are no efficient and general synthetic methods to prepare them. We developed a simple access that will be presented along with their use in a [4+2] cycloaddition/RRM sequence.

CES TRAVAUX DE THESE ONT INITIALEMENT EU POUR OBJET LA SYNTHESE TOTALE DE LA PAULITINE. LES RESULTATS OBTENUS NOUS ONT AMENES A MENER UNE ETUDE CONCERNANT LE MECANISME DE LA METATHESE ENE-YNE VERS LA FORMATION DU BICYCLE A-B DE LA MOLECULE CIBLE. CETTE ETUDE A ALORS PERMIS DE METTRE EN EVIDENCE QUE, LORS DE LA RCM D'ENYNES COMPORTANT UN ALCYNE VRAI ET UN ATOME D'OXYGENE EN ALPHA DE LA TRIPLE LIAISON, LE CARBENE DU RUTHENIUM ATTAQUE L'ALCYNE EN PREMIER. L'ENCOMBREMENT STERIQUE EN POSITION PROPARGYLIQUE SEMBLE FORTEMENT INFLUENCER LE RENDEMENT DE LA METATHESE: LA CYCLISATION EST PLUS EFFICACE LORSQUE CELUI-CI DIMINUE. UN PRECURSEUR DESMETHYLE DU BICYCLE CIBLE A ALORS PU ETRE SYNTHETISE AVEC UN RENDEMENT DE SEPT POURCENTS SUR HUIT ETAPES. LA SYNTHESE ASYMETRIQUE DU BICYLE AINSI QUE LA FORMATION DE MOTIFS ALPHA-METHYLENE-GAMMA-BUTYROLACTONES PRESENTS DANS LA PAULITINE ONT ENSUITE ETE ETUDIEES.PARALLELEMENT A CE TRAVAIL DE SYNTHESE, UNE NOUVELLE METHODOLOGIE A ETE DEVELOPPEE POUR LES METATHESES DE COMPOSES AZOTES ALLYLIQUES, HABITUELLEMENT DELICATES. L'UTILISATION DE BORANES, EN TANT QU'ACIDE DE LEWIS, OFFRE DE NOUVELLES CONDITIONS, PERMETTANT D'OBTENIR PROPREMENT DES PRODUITS DE COUPLAGE. CETTE NOUVELLE METHODE DONNE ACCES A DES OLEFINES DIVERSEMENT FONCTIONNALISEES PAR UN GROUPE AZOTE AVEC DE BONS RENDEMENTS, LORSQUE LA REACTION EST EFFECTUEE AU REFLUX DU TOLUENE, PENDANT DOUZE HEURES, EN PRESENCE DE CINQ POURCENTS DE CATALYSEUR D'HOVEYDA-BLECHERT ET D'UN SEUL EQUIVALENT DE PARTENAIRE DE METATHESE.

Aucun !

La thapsigargine, lactone sesquiterpénique de type guaïanolide d'origine naturelle, est un puissant inhibiteur des enzymes ubiquitaires SERCAs (Sarco-Endoplasmic Reticulum Ca2+-ATPases) et est actuellement en phase clinique pour le traitement du cancer de la prostate non-hormono dépendant. Au cours de cette thèse, nous avons développé une nouvelle approche pour la synthèse de cette molécule, suffisamment flexible pour permettre de préparer des analogues ayant un bon degré de diversité structurale. Cette voie met en jeu une métathèse cyclisante d'ényne pour former le squelette bicyclique [5-7] de cette molécule. La préparation du précurseur de métathèse a nécessité le développement de deux voies différentes. La première utilise le ditertbutylacétylène dicarboxylate comme matière de départ et met en jeu un procédé original Michael-Wittig en un pot. Malgré une étude approfondie de cette étape ayant permis d'optimiser les conditions opérationnelles avec un rendement de 65%, cette voie s'est finalement avérée non applicable pour la synthèse envisagée ceci en raison d'un manque de chimiosélectivité au niveau d'une étape décisive. Une deuxième voie a donc été développée. Elle utilise la 2-méthylcyclopentane-1,3-dione comme produit de départ et offre le précurseur de métathèse en série racémique en 10 étapes et un rendement de 8%. Les quatre centres stéréogènes C1, C3, C10 et C6 sont mis en place grâce à des réactions diastéréosélectives (d.r ≥ 80%). La dernière étape de cette voie est une réaction d'alkynylation d'un aldéhyde conjugué avec piégeage in-situ de l'alcool secondaire obtenu. La configuration relative du centre C-6 de ce précurseur de métathèse s'est avéré par la suite épimère de celui de la thapsigargine (nOe mesurés après RCEYM). Des essais de métathèse cyclisante ont ensuite été réalisés sur l'ényne obtenue dans différentes conditions incluant l'utilisation de catalyseurs originaux fournis par le Pr. Marc Mauduit (université de Rennes). Ces réactions se sont montrées concluantes, fournissant le squelette bicyclique [5,7] de la thapsigargine avec de bons rendements (de 61 à 89%).A la suite de cette étape, un ensemble de réactions a été réalisé afin de mettre en place les groupements fonctionnels nécessaires à la transformation de la plateforme bicyclique obtenue en thapsigargine. De nombreuses difficultés ont été rencontrées : les tentatives d'épimérisation du centre C-6, d'époxydation de l'adduit de cyclisation ou encore de formation de -lactone se sont révélées infructueuses ou ont conduit à des résultats inattendus. L'idée d'exploiter la présence du centre stéréogène C-6 de configuration non naturelle pour installer le centre C-8 crucial pour l'activité biologique de la thapsigargine, via un réarrangement sigmatropique [1,3] de type suprafacial catalysé à l'or (catalyseur de Nolan), a été également testée. De manière inattendue, le produit de réarrangement est obtenu avec inversion faciale, indiquant le passage probable par un cation allylique.Ainsi, au cours de ce travail, deux composés bicycliques [5,7] oxygénées en C8, précurseurs raisonnables de la thapsigargine et analogues, ont été synthétisés par deux voies qui diffèrent au niveau du réarrangement final des produits de cyclisation hydroxylés en C6obtenu après métathèse cyclisante. A partir de de la 2-méthylcyclopentan-1,3-dione commerciale l'un est obtenu en 13 étapes avec 3% de rendement et l'autre en 12 étapes avec 5% de rendement. L'ensemble des essais de réactions effectuées sur les adduits de métathèse permettent de mieux cerner leur réactivité.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

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La formation de liaisons C-C constitue un sujet de recherche primordial en chimie organique. Parmitoutes les techniques existantes, la métathèse d'oléfines a constitué une véritable révolution, notamment grâceau développement de catalyseurs efficaces et tolérants vis-à-vis de bon nombre de groupements fonctionnels.Cette réaction a été envisagée ici sur trois cibles d'intérêt biologique : la diospongine A, la nhatrangine A et leberkeleyamide A.De nombreuses molécules naturelles bioactives appartiennent aux familles des 1,7-diarylheptanoïdes et1,9-diarylnonanoïdes. Issue de la première, la diospongine A a dévoilé des propriétés anti-ostéoporotiquesprometteuses. A l'inverse, aucun produit naturel 1,8-diaryloctanoïde n'a encore été rapporté. Désireux d'étudier lapotentielle activité de tels composés, plusieurs séries d'homologues de la diospongine A ont été synthétisées,impliquant la formation d'intermédiaires tétrahydropyraniques communs par cyclisation de Prins, suivi d'uneséquence métathèse croisée / oxydation de Wacker, permettant ainsi l'introduction de la diversité chimique.La nhatrangine A, récemment isolée de la cyanobactérie Lyngbya majuscula, a montré une potentielleactivité contre la lignée cancéreuse CoL-2. Aucune synthèse n'ayant encore été rapportée, quatre déconnectionsont ici été envisagées, impliquant respectivement une métathèse cyclisante, une métathèse croisée, une additionde Michael énantiosélective organocatalysée ou encore une alkylation diastéréosélective selon Myers commeétape clé. Toutes ces approches ont en commun l'utilisation d'une réaction de trans aldolisation. Un intermédiaireavancé a ainsi pu être synthétisé.Le berkeleyamide A, isolé du champignon Penicillium rubrum, est une molécule possédant une activitéinhibitrice micromolaire des enzymes MMP-3 et caspases-1, impliquées notamment dans la croissance descellules cancéreuses. Trois synthèses de ce composé sont déjà décrites dans la littérature, toutes démarrant dupool chiral. Deux approches " rétron " sont ici proposées, impliquant notamment une allylation diastéréosélectived'imine, une métathèse croisée et une cyclisation de type Heck. Le squelette carboné de la molécule a ainsi étéobtenu.

La préparation efficace d’une nouvelle famille de sels de 1,3-bis(aryl)-4,5-dihydroimidazolium non symétriques comprenant un groupement encombrant hexafluoroisopropylmethoxy en position para- ou ortho- sur l’un des substituants N-aryle a été développée. De nouveaux sels d’imidazolium contenant un substituant fluoroalkyle en position ortho d’un des substituant aryle ont aussi été synthétisés. Ces sels sont d’excellents précurseurs de carbènes N-hétérocycliques qui ont permis l’accès efficace à une série de nouveaux complexes carbéniques du ruthénium à ligands NHC non symétriques. La méthode repose sur la génération in situ du carbène par traitement des sels d’imidazolium avec le potassium hexamethyldisilazide suivie d’un échange du ligand tricyclohexylphosphine à partir des complexes de Grubbs et Hoveyda de première génération. L’activité de ces nouveaux complexes a été étudiée sur des réactions modèles intra- et intermoléculaires de métathèse des oléfines. Il a été montré que la plupart des complexes synthétisés ont de bonnes activités catalytiques en fermeture de cycle à partir du diallylmalonate d’éthyle et en métathèse croisée de l’allylbenzène avec le 1,3-diacetoxybut-2-ene. Leurs performances sont comparables à celles des catalyseurs de Grubbs et Hoveyda de seconde génération, avec toutefois quelques différences dans les étapes d’initiation. Les effets structuraux et électroniques des ligands NHC non symétriques sur la réactivité des nouveaux complexes du ruthénium ont été étudiés. En particulier, il a été montré que les catalyseurs de type Hoveyda porteurs de ligands monosubstitués par un groupement fluoroalkyle en position ortho d’un des substituant N-aryle présentent une initiation très rapide dans les réactions de métathèse croisée. Au contraire, les complexes porteurs d’un groupement donneur alkyle ont montré une activité catalytique très faible, comme par exemple le complexe porteur d’un ligand (tert-butyl)NHC qui s’est révélé inerte à la fois en fermeture de cycle et métathèse croisée. Les complexes porteurs d’un ligand NHC symétrique avec deux groupes hexafluoroisopropylmethoxy ont des activités catalytiques nettement inférieures à leurs homologues non symétriques, révélant ainsi la forte influence de l’absence de symétrie du ligand carbène NHC dans l’activité catalytique des complexes. / An efficient approach to a new family of unsymmetrical 1,3-bis(aryl)-4,5-dihydroimidazolium salts comprising bulky hexafluoroisopropylmethoxy group in para- or ortho-position in one of the N-aryl substituents has been developed. New imidazolinium salts with fluoroalkyl-containing mono-ortho-aryl substituent at one of the nitrogen atom have also been synthesized. It was found that these imidazolinium salts are effective NHC precursors and provided an efficient access to a series of new ruthenium carbene complexes with unsymmetrical fluorinated NHC ligands. The method involves in situ generation of the carbene via treatment of the starting salts with potassium hexamethyldisilazide and subsequent ligand exchange reaction with PCy3-containing first generation Grubbs and Hoveyda complexes. The catalytic activity of the new complexes has been investigated on model reactions of intra- and intermolecular olefin metathesis. It was found that most of the synthesized complexes exhibited high activity in cyclization of diethyl diallylmalonate and in cross metathesis of allyl benzene with 1,3-diacetoxybut-2-ene. Their performance has proved to be comparable with commonly used second generation Grubbs and Hoveyda catalysts, with sometimes some differences in the initiation step. Structural and electronic impact of fluorinated unsymmetrical NHC on reactivity of new ruthenium complexes has been studied. In particular, it was revealed that Hoveyda type catalysts with mono-ortho-aryl substituted NHC ligands have demonstrated very high initiation rate in CM reactions. On the contrary, catalysts with more donating N-alkyl NHCs have displayed low activity; for instance, the N-tert-butyl substituted complex has proved to be absolutely inert both in RCM and CM reactions. Symmetrical ruthenium carbene complexes bearing NHC ligands with two hexafluoroisopropylmethoxy group in para-positions of N-aryl moieties are significantly inferior in reactivity with respect to their asymmetric counterparts showing the strong influence of the desymmetrization factor on catalytic activity.