Le mycothiazole-4,19-diol, découvert en 2006, est une molécule naturelle isolée de l'éponge marine cacospongia mycofijiensis, dont il n'existe à ce jour aucune synthèse. La structure originale, combinée à la faible abondance naturelle et à une activité biologique potentielle du mycothiazole-4,19-diol font de cette molécule une cible synthétique attractive pour le chimiste organicien et constitue l'objectif de ces travaux de thèse. Le principal enjeu de cette synthèse est la construction du motif diol-1,2 allylique. Au total, quatre déconnections ont été étudiées. Pour chacune d'entre elles, plusieurs approches ont été effectuées afin de construire de manière efficace et élégante le mycothiazole-4,19-diol. Une étude sur l'utilisation du palladium en synthèse organique a également été effectuée au cours cette thèse. Parmi les nombreux systèmes catalytiques dans lesquels ce métal intervient, nous nous sommes intéressés à l'oxydation aérobique des alcools en leurs dérivés carbonylés. Nous avons élaboré un nouveau système permettant l'oxydation sélective des alcools allyliques. Les résultats obtenus sur la haute chimiosélectivité intramoléculaire font de cette méthode un outil puissant et efficace et a été mis à profit dans le cadre des approches du mycothiazole-4,19-diol. Une étude supplémentaire réalisée sur l'utilisation du palladium en réactions séquentielles a également été menée avec l'élaboration d'un processus oxydation aérobique-formation de liaison C-C par couplage de Heck. L'originalité de la méthodologie développée est que le catalyseur intervient dans deux réactions totalement différentes permettant ainsi la synthèse rapide de molécules relativement complexes à partir de substrats simples.

Le taxol est un composé découvert en 1965 à partir d'un extrait d'if du Pacifique (Taxus Brevifolia Nutt.). Son mode d'action original et inconnu au moment de sa découverte a fait de cette molécule une référence en matière de traitement anti-cancéreux. La présence de nombreuses fonctionnalités oxygénées, le nombre élevé de centres asymétriques et surtout sa structure tétracyclique comportant de plus un cycle à huit chaînons ont suscité l'intérêt des chercheurs depuis sa publication. Découverte dans les années 1970, la réaction de métathèse cyclisante des oléfines est un outil synthétique extrêmement puissant permettant la préparation de cycles de diverses tailles. Cette étude envisage l'utilisation de cette réaction pour préparer le cycle à huit chaînons du taxol. La première rétrosynthèse étudiée se fonde sur la fermeture du cycle B à huit chaînons par une réaction de métathèse cyclisante entre les carbones C9 et C10. La première étape de ce travail est consacrée à la préparation des précurseurs de métathèse. Un travail d'optimisation des conditions ne nous a cependant pas permis d'obtenir les diènes souhaités, par réaction de Shapiro ou de Nozaki-Hiyama-Kishi. Une nouvelle stratégie est ensuite étudiée: la fermeture du cycle B s'envisage cette fois-ci entre les carbones C10 et C11. Le diène souhaité serait obtenu par une réaction d'addition nucléophile entre le précurseur linéaire du cycle A et le cycle C. Ces deux précurseurs sont tout d'abord préparés par des méthodes rapides, simples et efficaces, donnant accès à des composés énantiomériquement purs. Les réactions d'additions nucléophiles sont ensuite étudiées. Une optimisation des paramètres permet d'obtenir le composé souhaité sous la forme d'un mélange 1:1 de deux diastéréoisomères, qui sont séparés à l'étape suivante. L'étude des figures de diffraction aux rayons X de ces deux composés permet d'attribuer la configuration relative de chaque centre asymétrique. Les composés obtenus sont ensuite transformés en quelques étapes en précurseurs de métathèse. Le diastéréoisomère comportant la mauvaise stéréochimie pour la sythèse du taxol se dégrade en présence du catalyseur de métathèse. En revanche, le diastéréoisomère comportant la bonne stéréochimie pour la sythèse du taxol cyclise en quelques heures en présence de catalyseur de Grubbs II pour donner le cyclooctène cis. De plus, en présence de catalyseur de Grubbs I, l'obtention d'un mélange des cyclooctènes cis et trans est mise en évidence. Enfin, une étude menée en annexe démontre la possibilité d'introduire la fonctionnalité oxygénée manquante sur le cycle C en utilisant comme produit de départ la cétone de Wieland-Miescher.

Ce manuscrit présente les travaux effectués à l'Ecole Polytechnique (novembre 2001- septembre 2004) sous la direction du Dr. Joëlle Prunet dans le laboratoire de Synthèse Organique dirigé par le Pr. Samir Zard. Il détaille plusieurs approches de synthèse du tricycle ABC du FR182877, un nouvel agent antimitotique naturel découvert en 1998. Après avoir présenté le FR182877 ainsi que les différents approches de la littérature en vue de sa synthèse totale, la rétrosynthèse envisagée pour construire le système tricyclique ABC selon une stratégie impliquant une réaction de Diels-Alder intermoléculaire et une réaction de métathèse ène-yne sera détaillée (Chapitre I). La réaction de métathèse ène-yne fera ensuite l'objet d'une étude bibliographique (Chapitre II) puis sa mise en place dans le contexte d'une approche de synthèse du cycle A du FR182877 sera décrite (Chapitre III). Le chapitre suivant (Chapitre IV) concerne la seconde étape-clé du schéma rétrosynthétique : la réaction de Diels-Alder intermoléculaire et se concentre sur une étude méthodologique réalisée dans le but de comprendre l'origine d'une sélectivité inattendue dans l'étape de cycloaddition. Le chapitre V expose les résultats obtenus dans le contexte d'une seconde rétrosynthèse du FR182877 fondée sur une réaction d'addition conjuguée de Michael. Enfin, dans la continuité de ces travaux, un accès rapide et original à des systèmes tricycliques fonctionnalisés fondé sur une succession de réactions de métathèse en tandem a été développé et sera exposé dans le dernier chapitre (Chapitre VI). Les protocoles expérimentaux ainsi que la description des produits synthétisés seront présentés dans la partie expérimentale, rédigée en anglais.

Une série de peptides présentant un ou deux motifs hydroxamate a été synthétisée, l'étape clé étant la N-acylation sélective de N-hydroxy-dipeptides terminaux. L'atome d'oxygène du groupe hydroxyle peut servir de point d'ancrage pour une autre chaîne et donne ainsi accès à de nouveaux pseudopeptides. D'une part, l'acylation de N-hydroxy-peptides a été réalisée dans différentes conditions permettant l'introduction de groupements variés, en particulier des acides aminés. Il est possible d'allonger ces N-acyloxy-peptides dans toutes les directions, même si dans certains cas des réarrangements intéressants peuvent avoir lieu. D'autre part, une réaction d'alkylation dans les conditions de Mitsunobu a permis de greffer des groupements allyle et homoallyle sur des N-hydroxy-tripeptides, conduisant notamment à la préparation d'un hexapeptide bis insaturé qui peut être cyclisé via une réaction de métathèse.

Les macrocycles ont longtemps attiré l'attention des chimistes. Malgré cet intérêt, peu de méthodes générales et efficaces pour la construction de macrocycles ont été développés. Récemment, notre groupe a développé un programme de recherche visant à développer de nouvelles voies vers la synthèse de paracyclophanes et ce mémoire présente l pluspart des efforts les plus récents dans ce domaine. Traditionnellement, la synthèse de paracyclophanes rigides est facilitée par l'installation d'un groupe fonctionnel capable de contrôler la structure de la molécule en solution (ex un élément de contrôle de conformation (ECC)). Cependant, cette approche utilisant des auxiliaires exige que le ECC soit facilement installé avant macrocyclisation et facilement enlevé après la cyclisation. Le présent mémoire décrit une méthode alternative pour guider la macrocyclisations difficile à travers l'utilisation d'additifs comme ECC. Les additifs sont des hétérocycles aromatiques N-alkylé qui sont bon marché, faciles à préparer et peuvent être facilement ajoutés à un mélange de réaction et enlevés suite à la macrocyclisation par simple précipitation et de filtration. En outre, les ECCs sont recyclables. L'utilisation du nouveau ECC est démontré dans la synthèse des para-et métacyclophanes en utilisant soit la métathèse de fermeture de cycle (RCM) ou couplage de Glaser-Hay. / Macrocycles have long attracted the attention of chemists. Despite that interest, few general and efficient methods for the construction of macrocycles have been developed. Recently our group has developed a research program aimed at developing novel routes towards the synthesis of paracyclophanes and the present thesis details the most recent efforts in this area. Traditionally, the synthesis of rigid paracyclophanes is aided by the installation of functional groups capable of controlling the solution state structure of the molecules (ie. a conformational control element (CCE)). However, this auxiliary-like approach requires that the CCE be readily installed prior to macrocyclization and easily removed following the cyclization. In the present thesis describes an alternative method to guiding difficult macrocyclizations through the use of additives as CCEs is described. The additives are N-alkylated aromatic heterocycles that are cheap, easily prepared and can be easily added to a reaction mixture and removed following the macrocyclization through simple precipitation and filtration. In addition, the CCEs are recyclable. The use of the new CCEs is demonstrated in the synthesis of para- and metacyclophanes using either ring closing metathesis (RCM) or Glaser-Hay couplings.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Les nucléosides modifiés représentent aujourd'hui une famille incontournable dans la chimiothérapie antivirale. Leur développement progressif au cours de ces 50 dernières années a permis d'endiguer de nombreuses épidémies et d'apporter des traitements efficaces contre de nombreux virus tels que les herpès, les hépatites ou encore le VIH. Toutefois, les infections virales continuent de représenter un problème de santé publique majeur en raison de l'émergence de souches virales résistante aux traitements existants ainsi que l'apparition de nouveaux virus. A ce titre, le développement de nouveaux antiviraux plus actifs, plus sûrs et/ou possédant des modes d'action alternatifs reste plus que jamais d'actualité. Ce manuscrit, divisé en deux grandes parties, présente d'abord la synthèse métallo-catalysée de nouvelles familles de dérivés nucléosidiques (acycliques et osidiques) puis s'étend ensuite à la préparation de dérivés hétérocycliques à visée anti-VIH. Ainsi, dans une première partie, l'utilisation de réactions de métathèses croisées, catalysées au Ru et activées par les ultrasons, ainsi que l'emploi de lipases dans des réactions de protections/déprotections régiosélectives nous ont permis d'élaborer deux nouvelles familles de nucléosides acycliques alkényles. D'autre part, des réactions d'hétérocouplages acétyléniques catalysées au Ni/Cu ont été réalisés dans le cadre de la synthèse d'une bibliothèque de 2'-déoxyuridines portant un motif 1,3-diyne en position C5. Dans une deuxième partie, la réaction multicomposante de Biginelli a été utilisée dans le développement d'une série de dérivés de dihydropyrimidines β-dicétoacides à visée anti-VIH par inhibition de l'intégrase virale.

Les cages moléculaires covalentes ou de coordination sont des molécules particulièrement intéressantes lorsqu'elles présentent une cavité active en reconnaissance moléculaire ou en réactivité chimique. Le projet consiste en la synthèse et l'étude d'un nouveau type de cage moléculaire, constituée de deux porphyrines reliées par des liaisons covalentes mais flexibles et de huit ligands 3-pyridyles (L) permettant de contrôler la taille de la cavité par un stimulus externe. L'étape-clé de la synthèse de cette cage est la formation d'un dimère de porphyrine par effet template, de sorte à favoriser la fermeture de la cage. Des cations métalliques coordinés par les groupements L ou un ligand ditopique comme le DABCO coordiné entre les métallo-porphyrines ont été utilisés pour pré-assembler le dimère. Ce dernier ayant été obtenu, les chaînes polyéther ont été reliées deux par deux par métathèse des oléfines. Une structure cristallographique de la cage covalente complexant le DABCO a pu être obtenue. La cage synthétisée a, par la suite, été démétallée et le DABCO retiré, la conformation adoptée par cette dernière molécule varie par rapport à son précurseur.

Le développement de catalyseurs efficaces à base de ruthénium a contribué à l'essor de la métathèse des oléfines. Cette réaction catalysée par des complexes à base de tungstène, rhénium ou molybdène, était appliquée, jusqu'à présent, à des oléfines non fonctionnalisées. L'utilisation de précurseurs à base de ruthénium a permis d'élargir les domaines d'applications de la métathèse grâce à leur tolérance élevée à de nombreuses fonctions organiques. En effet, les esters méthyliques d'huiles végétales peuvent être valorisés en bases chimiques par la réaction de métathèse en présence de catalyseurs à base de ruthénium. Nous reportons, ici, l'étude de la réactivité des complexes de ruthénium en éthénolyse de l'oléate de méthyle ainsi que la conception et la caractérisation de nouveaux systèmes. Nous exposerons la synthèse de nouveaux catalyseurs de ruthénium contenant des ligands carbènes aminoalkyle cycliques et l'évaluation de leurs performances. Nous montrerons que ces précatalyseurs présentent des propriétés catalytiques intéressantes pour l'éthénolyse de l'oléate de méthyle. Ces ligands ont l'avantage d'être modulables, ce qui nous offrent de nombreuses possibilités en terme d'originalité, tout comme la fonctionnalisation du ligand isopropoxybenzylidène qui permet l'immobilisation des catalyseurs dans les liquides ioniques. Par ailleurs, des tentatives de coordination d'autres ligands, tels que le fluorénylidène et le silylène, susceptibles de conduire à des complexes de ruthénium efficaces seront abordées.

Le travail présenté dans ce manuscrit concerne la synthèse et une évaluation biologique de 10 nouveaux iminosucres. Les iminosucres sont une classe importante d'inhibiteurs de glycosidases (enzymes catalysant l'hydrolyse d'oligosaccharides), et l'activité inhibitrice de nos produits a été évaluée vis-à-vis d'un panel de 7 glycosidases différentes.Notre laboratoire a récemment décrit la préparation de cétonitrones cycliques polyalcoxylées à partir de cétoses tels que le D-fructose ou le L-sorbose (des sucres naturels abondants). Nous avons imaginé utiliser ces cétonitrones comme intermédiaires clés pour la synthèse de nouveaux iminosucres de structure originale, comportant un centre quaternaire en alpha de leur atome d'azote. Une partie de ce travail de thèse a consisté à améliorer la synthèse de ces cétonitrones, puis à trouver des conditions de C-vinylation diastéréosélective afin d'accéder sélectivement et efficacement à quatre pipéridines diastéréoisomères après réduction de la fonction N-hydroxylamine formée. La N-allylation de ces dernières a permis l'accès à des bis-alcénylpipéridines qui ont pu être aisément transformées en N-propylpipéridines,alpha-gem-disubstituées tétrahydroxylées après hydrogénation (des deux chaînes insaturées) et débenzylation.Les bis-alcénylpipéridines ont également été employées pour une réaction de métathèse cyclisante qui conduit au squelette indolizidine avec une double liaison en C1-C2. L'hydrogénation ou la dihydroxylation de cette double liaison, suivie par une étape de débenzylation a permis la synthèse d'indolizidines polyhydroxylées (tétra- et hexahydroxylées) inédites, substituées en jonction de cycle (position 8a). Un des composés synthétisés (une indolizidine) s'est révélé être un inhibiteur puissant et sélectif d'-glucosidases avec une concentration inhibitrice médiane de 52 nM (sur alpha-glucosidase de riz) et un mode d'inhibition peu répandu dans cette famille de molécules (inhibition non compétitive mixte). / This manuscript describes the synthesis and bioevaluation of 10 new iminosugars. Iminosugars are an important class of compounds, which can inhibit the activity of glycosidases (enzymes which catalyze oligosaccharide hydrolysis). The inhibitory activity of our products was assessed towards a panel of 7 glycosidases.Our laboratory has recently succeeded in the preparation of polyalkoxylated cyclic ketonitrones from ketoses such as D-fructose or L-sorbose (abundant natural sugars). Herein, we envisaged their utilization as precursors of new, structurally original iminosugars, bearing a quaternary center in of their nitrogen atom. We firstly improved the synthesis of these ketonitrones, and then we optimized conditions for their diastereoselective C-vinylation, in order to access selectively and efficiently four diastereoisomeric piperidines after reduction of the formed N-hydroxylamine function. The N-allylation of these piperidines gave access to the corresponding bis-alkenylpiperidines, which were readily transformed into ,alpha-gem-disubstituted tetrahydroxylated N-propylpiperidines after hydrogenation (of both unsaturated chains) and debenzylation.The bis-alkenylpiperidines were also engaged in a ring closing metathesis reaction, providing the indolizidine skeleton with a double bond in C1-C2. Hydrogenation or dihydroxylation of the latter, followed by a debenzylation step, produced original polyhydroxylated indolizidines (tetra- and hexahydroxylated), which are substituted at their ring junction (8a position). One of the synthesized compounds (an indolizidine) was found to be a highly potent and selective inhibitor of -glucosidases with a median inhibitory concentration of 52 nM (rice alpha-glucosidase) and an uncommon mode of inhibition for this class of molecules (mixed non-competitive inhibition).