Première partie: Synthèse totale des plakortones A, B et E Les plakortones A-G font partie d'une famille de lactones isolées en 1996, 1999 et 2001 des éponges de mer. Toutes les plakortones sont caractérisées par une chaîne latérale de 8 à 12 carbones. De plus, les plakortones A-F possèdent une structure nouvelle et originale composée d'un noyau tétrahydrofuryllactone bicyclique comprenant deux centres asymétriques quaternaires. Notons que la chaîne latérale des plakortones A et B est plus complexe que celle du plakortone D et que celle du plakortone E est la plus courte. En plus de leur structure intéressante, les plakortones A-D sont des activateurs de la pompe ATPase cardiaque SR-Ca21 et pourraient servir de composés guides pour le traitement de l'insuffisance cardiaque, la première cause de mortalité dans les pays industrialisés Les travaux initiaux effectués dans notre groupe de recherche ont mené à la synthèse du plus simple membre des plakortones A-F, le plakortone D, et ont permis d'en élucider la configuration relative et absolue. Des études de synthèse ainsi que des synthèse totales des plakortones D, E et G ont aussi été effectuées et publiées par d'autres groupes. Cependant, aucune synthèse des plakortones A et B n'ont été rapportée jusqu'à maintenant, tandis que le plakortone E n'a été synthétisé que sous forme racémique. De plus, notons que les synthèses des plakortones D et E sont non stéréosélectives. Cette thèse décrit la première synthèse totale asymétrique des plakortones A, B et E. Leur noyau bicyclique ainsi que chacune des chaînes latérales ont été construits de manière hautement stéréosélective. Pour ce faire, de nouvelles et efficaces méthodologies, ainsi que des améliorations à des méthodes existantes, ont été élaborées. Par exemple, une nouvelle méthode permettant la réduction chimio- et régiosélective des 2,3-époxy alcools a été développée spécifiquement pour la construction de la chaîne latérale du plakortone B. De plus, l'adaptation d'une méthode publiée récemment pour le transfert de chiralité 1,3 a permis la synthèse stéréosélective de la double liaison trisubstituée retrouvée dans la chaîne latérale du plakortone A. Finalement, ces travaux ont permis d'établir sans ambiguïté la stéréochimie relative et absolue des plakortones A, B et E. De plus, ils ont aussi permis la synthèse de quelques nouveaux analogues de ces produits naturels. Deuxième partie: Synthèse de peroxydes cycliques par la réaction de métathèse des oléfines Le nombre grandissant de produits naturels comprenant un peroxyde cyclique et possédant des propriétés biologiques utiles a rapidement capturé l'attention des chimistes travaillant dans le domaine de la synthèse et de la médecine. Cependant, dû à l'instabilité intrinsèque des peroxydes, la synthèse de ces produits demeure un défi de taille, spécialement lorsque le groupement peroxyde est partie prenante d'un cycle de moyenne taille. Au cours des dernières années, la métathèse des oléfines s'est révélée une méthode attrayante pour la synthèse de divers composés cycliques et, en raison de sa tolérance avec plusieurs groupements fonctionnels, a été employée de manière extensive pour la synthèse totale. Une nouvelle route permettant la synthèse de peroxydes cycliques via la réaction de métathèse des oléfines sera présentée. Tirant profit de cette méthode et du catalyseur au molybdène de Shrock, des peroxydes cycliques comprenant de 6 à 8 membres ont été synthétisés avec un rendement atteignant les 95%. Notons que cette méthode s'est avérée particulièrement efficace pour la construction de peroxydes cycliques à 8 membres et qu'une explication de ce phénomène via le mécanisme réactionnel de la métathèse a été fournie dans cette thèse. Finalement, une nouvelle et avantageuse procédure faisant appel à un agent de transfert de phase (Bu4NBr) pour l'allylation et l'alkylation en milieu basique des hydroperoxydes a été développée afin de faciliter l'accès aux précurseurs de la réaction de métathèse. Troisième partie: Synthèse stéréosélective du (+)-zérumin B, un diterpènoïde aux propriétés anticancéreuses La synthèse efficace du (+)-zérumin B, un agent anticancéreux, a été effectuée via l'addition stéréosélective d'un nouveau silyloxyfuryltitanium au y-bicyclohomofarnésal. Des travaux initialement effectués dans notre groupe ont établi la stéréochimie relative au carbone C-12 par une route modestement sélective ayant mené au 12-ép/-zérumin B et au zérumin B à partir du (-)-sclaréol. Le présent travail a résolu ce problème de stéréochimie et a permis d'obtenir l'isomère désiré avec une bonne stéréosélectivité. Une route alternative pour la synthèse rapide et efficace du y-bicyclohomofarnésal à partir du (+)- sclaréolide, un produit commercialement disponible, a aussi été élaborée. En plus de clarifier la stéréochimie du zérumin B, nous avons aussi réussi à corriger la structure d'un prétendu nouveau diterpènoïde isolé de la plante médicinale Renealmia alpinia. La nouvelle procédure expérimentale ayant permis l'addition stéréosélective du silyloxytitanium au y-bicyclohomofarnésal a aussi servi à améliorer l'efficacité globale de notre deuxième génération de la synthèse totale du dysidiolide. Finalement, la première synthèse totale du produit naturel villosin a été accomplie en deux étapes à partir du y-bicyclohomofarnésal par l'aldolisation régiosélective d'un 2-furanolate de bore généré in situ, suivi d'une élimination p. Notons que cette synthèse a été effectuée dans le contexte d'investigations parallèles ayant pour but l'assemblage stéréocontrôlé du zérumin B. / Part One: Total Synthesis of Plakortones A, B and E Plakortones A-G are a family of bioactive lactones isolated from marine sponges in 1996, 1999 and 2001. Ail plakortones feature an 8 to 12-carbon side chain, while plakortones A-F share a novel bicyclic tetrahydrofuryllactone core containing two quaternary stereocenters. Plakortones A and B possess more complex side-chains than plakortone D, while plakortone E has a shorter side chain than the others. Significantly, plakortones A-D are potent activators of cardiac SR-Ca2+-pumping ATPase, and may thus represent new leads for the treatment of heart failure which is the leading cause of death in most industrialized countries. Previous work in our group led to the total synthesis of plakortone D which is the simplest member among plakortones A—F. This synthesis allowed the complete elucidation of the stereostructure (absolute and relative configuration) of plakortone D. Model studies and total syntheses of plakortones D, E and G have been published by other groups. However, no total synthesis of plakortones A or B has been reported thus far, while plakortone E has only been synthesized in racemic form. Moreover, the published syntheses of plakortones D and E are non-stereoselective. This thesis describes the first enantioselective total synthesis of plakortones A, B and E. Both the bicyclic core and individual side-chains are constructed in highly enantioselective fashion. Powerful new methodologies along with some improvements over previous methods are described. For example, a new method for chemo- and regioselective reduction of the 2,3-epoxy alcohol moiety was developed specifically for constructing the plakortone B side-chain. Moreover, adaptation of a recently published method for 1,3-chirality transfer allowed the stereocontrolled elaboration of the E-disposed trisubstituted double bond found in the side-chain of plakortone A. The present work unambiguously established the relative and absolute stereochemistry of plakortones A, B and E. It also made available some new analogues of the natural products. Part Two: Synthesis of Cyclic Peroxides by Ring Closing Metathesis The growing inventory of naturally occurring cyclic peroxides with potentially useful biological properties has captured the attention of synthetic and medicinal chemists. Due to the inherent instability of the peroxide group, the synthesis of such compounds is a challenging undertaking, especially when the peroxide moiety is part of a medium-sized ring. Ring closing metathesis (RCM) has emerged in recent years as an attractive avenue to various types of cyclic compounds, and is finding extensive applications in total synthesis due to the tolerance of many functional groups. A new pathway to cyclic peroxides based on RCM is described. Using Shrock's Mo based catalyst, a number of 6 to 8-membered cyclic peroxides were synthesized in yields of up to 95%. This method proved especially efficient for constructing 8-membered cyclic peroxides. A mechanistic rationale for this is provided in the thesis. A new, advantageous procedure for the allylation/alkylation of hydroperoxides under basic conditions, that makes use of a phase transfer catalyst (Bu4NBr), was developed in order to facilitate access to the requisite RCM-precursors. Part Three: Synthesis and Stereochemistry of (+)-Zerumin B & Beyond An efficient synthesis of the antitumor diterpenoid (+)-Zerumin B was achieved through the stereoselective addition of a new silyloxyfuryltitanium reagent to y-bicyclohomofarnesal. Previous work in our group established the relative stereochemistry at C-12 by a modestly stereoselective route to 12-ep/-zerumin B and zerumin B, starting from (-)- sclareol. The present work solved the stereochemical problem, allowing stereocontrol in the desired direction, and further established an alternative, highly efficient route to the penultimate intermediate (y-bicyclohomofarnesal) from commercially available (+)- sclareolide. In addition to clarifying the stereostructure of zerumin B, we were also able to correct the proposed structure of a purportedly new, unnamed diterpenoid from the medicinal plant Renealmia alpinia. The new expérimental procedure developed for attaining stereoselectivity in the silyloxyfuryltitanium addition to y-bicyclohomofarnesal, also served to improve the overall efficiency of our second generation total synthesis of dysidiolide. Finally, the first synthesis of the natural product villosin was achieved in only two steps from y-bicyclohomofarnesal by regiocontrolled aldolization with an in situ generated boron 2-furanolate, and p-elimination. This particular synthesis was carried out in the context of parallel investigations toward the stereocontrolled assembly of zerumin B.

Dans un monde où la fin du pétrole est prévisible, l’utilisation de ressources renouvelables, issues de la biomasse, pour la production de bio-carburants et de matières premières pour l’industrie chimique est un domaine de recherche intense. La transformation de dérivés d’acides gras a pu être réalisée par des réactions de métathèse croisée, catalysées au ruthénium. La synthèse de nitriles dits «courts» comme additifs pour le kérosène ainsi que de monomères pour l’industrie des polymères a été développée. La purification des ressources renouvelables a été étudiée. Un traitement thermique, simple à mettre en œuvre, a montré son efficacité pour la réalisation de réactions de métathèse toujours plus efficientes. Enfin, pour des réactions de catalyse toujours plus efficaces, la synthèse de nouveaux complexes de ruthénium à ligand indénylidène chélatant de seconde génération a été entreprise. / In the context of depletion of crude oil, the production of bio-fuels and raw materials from renewable resources for the chemical industry is a topic of tremendous research. The transformation of fatty acid derivatives was developed by using olefin metathesis, using ruthenium catalysts. Short nitriles as kerosene additives and monomers for the polymer industry were synthesized. Purification of the renewable feedstock was studied. A simple thermal treatment was found to promote an increased efficiency for cross-metathesis reactions with fatty acid derivatives. Finally, the synthesis of new second generation ruthenium complexes with a chelating indenylidene ligand was investigated for the development of active and robust catalysts for olefin metathesis reactions.

La thapsigargine, lactone sesquiterpénique de type guaïanolide d’origine naturelle, est un puissant inhibiteur des enzymes ubiquitaires SERCAs (Sarco-Endoplasmic Reticulum Ca2+-ATPases) et est actuellement en phase clinique pour le traitement du cancer de la prostate non-hormono dépendant. Au cours de cette thèse, nous avons développé une nouvelle approche pour la synthèse de cette molécule, suffisamment flexible pour permettre de préparer des analogues ayant un bon degré de diversité structurale. Cette voie met en jeu une métathèse cyclisante d’ényne pour former le squelette bicyclique [5-7] de cette molécule. La préparation du précurseur de métathèse a nécessité le développement de deux voies différentes. La première utilise le ditertbutylacétylène dicarboxylate comme matière de départ et met en jeu un procédé original Michael-Wittig en un pot. Malgré une étude approfondie de cette étape ayant permis d’optimiser les conditions opérationnelles avec un rendement de 65%, cette voie s’est finalement avérée non applicable pour la synthèse envisagée ceci en raison d’un manque de chimiosélectivité au niveau d’une étape décisive. Une deuxième voie a donc été développée. Elle utilise la 2-méthylcyclopentane-1,3-dione comme produit de départ et offre le précurseur de métathèse en série racémique en 10 étapes et un rendement de 8%. Les quatre centres stéréogènes C1, C3, C10 et C6 sont mis en place grâce à des réactions diastéréosélectives (d.r ≥ 80%). La dernière étape de cette voie est une réaction d’alkynylation d’un aldéhyde conjugué avec piégeage in-situ de l’alcool secondaire obtenu. La configuration relative du centre C-6 de ce précurseur de métathèse s’est avéré par la suite épimère de celui de la thapsigargine (nOe mesurés après RCEYM). Des essais de métathèse cyclisante ont ensuite été réalisés sur l’ényne obtenue dans différentes conditions incluant l’utilisation de catalyseurs originaux fournis par le Pr. Marc Mauduit (université de Rennes). Ces réactions se sont montrées concluantes, fournissant le squelette bicyclique [5,7] de la thapsigargine avec de bons rendements (de 61 à 89%).A la suite de cette étape, un ensemble de réactions a été réalisé afin de mettre en place les groupements fonctionnels nécessaires à la transformation de la plateforme bicyclique obtenue en thapsigargine. De nombreuses difficultés ont été rencontrées : les tentatives d’épimérisation du centre C-6, d'époxydation de l'adduit de cyclisation ou encore de formation de -lactone se sont révélées infructueuses ou ont conduit à des résultats inattendus. L’idée d’exploiter la présence du centre stéréogène C-6 de configuration non naturelle pour installer le centre C-8 crucial pour l’activité biologique de la thapsigargine, via un réarrangement sigmatropique [1,3] de type suprafacial catalysé à l’or (catalyseur de Nolan), a été également testée. De manière inattendue, le produit de réarrangement est obtenu avec inversion faciale, indiquant le passage probable par un cation allylique.Ainsi, au cours de ce travail, deux composés bicycliques [5,7] oxygénées en C8, précurseurs raisonnables de la thapsigargine et analogues, ont été synthétisés par deux voies qui diffèrent au niveau du réarrangement final des produits de cyclisation hydroxylés en C6obtenu après métathèse cyclisante. A partir de de la 2-méthylcyclopentan-1,3-dione commerciale l’un est obtenu en 13 étapes avec 3% de rendement et l’autre en 12 étapes avec 5% de rendement. L’ensemble des essais de réactions effectuées sur les adduits de métathèse permettent de mieux cerner leur réactivité. / Thapsigargin, a guaianolide sesquiterpene lactone of natural origin is a potent inhibitor of ubiquitous SERCA enzymes (Sarco-Endoplasmic Reticulum Ca2+-ATPase) and is currently in clinical trial phase 1 for the treatment of non-hormono dependent prostate cancer. In this work a new approach for the synthesis of thapsigargin has been developed, flexible enough to allow the elaboration of analogues with a high degree of structural diversity. The strategy developed involves an enyne metathesis cyclization reaction (RCEYM) to form the bicyclic [5,7] scaffold of these molecules. For the synthesis of the required precursor of RCEYM, two successive routes have been explored. The first one uses tert-butylacetylene dicarboxylate as starting material and involves a one-pot Michael-intramolecular Wittig reaction. Conditions have been found to allow an efficient synthesis of trisubstituted cyclopentenones. Unfortunately this route has proved difficult to use for the programmed synthesis because of the lack of chemoselectivity at a decisive strategic level. A second approach was developed starting from commercial 2-methyl-cyclopentane-1,3-dione, providing the required racemic precursor of the metathesis reaction in 10 steps and 8% yield. The four C1, C3, C6 and C10 stereogenic centers are set up through diastereoselective reactions (dr ≥ 80%). The final step of the synthesis of this precursor involves an alkynylation reaction of an aldehyde combined with in-situ trapping of the secondary alcohol obtained. The relative configuration of center C6 was shown to be the inverse of that of thapsigargin. Metathesis cyclization assays were then carried out on this intermediate enyne under different conditions, including the use of original catalysts provided by Prof. Marc Mauduit (University of Rennes). These reactions provided the expected [5,7] bicyclic core of thapsigargin with good yields (61 to 89%). In the third part of the thesis, a set of reactions have been attempted to put in place the necessary functional groups for the achievement of the synthesis of thapsigargin. Many difficulties were encountered: attempted epimerization of the C6 center, epoxidation of the RCEYM cyclization adduct or attempts to form a  -lactone either were unsuccessful or led to unexpected results. The idea of using the presence of the stereogenic center of unnatural configuration at C6 to install the hydroxyl group at C8, crucial for the biological activity of thapsigargin, via a gold-catalyzed (Nolan catalyst) suprafacial sigmatropic [1,3] rearrangement was experimented. Unexpectedly, the rearranged acetate adduct was obtained with facial inversion, indicating a probable allyl cation intermediate. Thus, in this work, two [5,7] bicyclic oxygenated compounds at C8 have been synthesized from commercial 2-methylcyclopentane-1,3-dione through two pathways that differ in the conditions leading to the final rearrangement of the cyclic C6-hydroxylated RCEYM adducts. One of them is obtained in 13 steps with 3% yield and the second in 12 steps with 5% yield. Both compounds appear to be suitable intermediates for the syntesis of thapsigargin and its analogues. All tests performed on the adducts, obtained after RCEYM, helps us to identify their reactivity.

Le travail présenté dans ce manuscrit consiste à développer une voie de synthèse originale visant les alcaloïdes de type Lycorine, composés naturels isolés de plantes de la famille des Amaryllidaceae, possédant des activités anticancéreuses prometteuses. La réaction clé de métathèse tandem ène-yne-ène a été explorée avec succès, permettant un accès rapide au cœur hexahydroindole des Lycorines. Le développement de nouvelles méthodes synthétiques autour de composés de type N-sulfinylthioimidate a été réalisé ; leur synthèse efficace en trois étapes, leur fonctionnalisation en position α par des halogénures d'alkyles ou des aldéhydes, ainsi que leur réduction ménagée en aldimines α-chirales hautement fonctionnalisées ont été étudiés. Ces aldimines représentent des intermédiaires clés avancés pour la synthèse de divers membres de la famille des Lycorines : la synthèse totale des α et γ-Lycorane a donc été réalisée ; la synthèse de composés mono-hydroxylés tels que la Fortucine et la Kirkine est en cours d'étude. / The work reported in this manuscript concerns the development of an original synthetic strategy towards Lycorine-type alkaloids, natural products isolated from the plants of the Amaryllidaceae family, owning promising antitumoral activities. The tandem metathesis key step ene-yne-ene was explored with success, offering a quick access to the Lycorine hexahydroindole core. The development of new synthetic methods around N-sulfinylthioimidates was performed: the settings up of their efficient synthesis in three steps, their α-functionalization with halide alkyles or aldehydes, as well as their reduction in α-chiral aldimines highly functionalised were studied. These aldimines represent advanced key intermediates for the synthesis of several members of the Lycorine family: we achieved the total synthesis of α and γ-Lycorane; the synthesis of mono-hydroxylated compounds such as Fortucine and Kirkine is on going.

Dans le contexte de la recherche de molécules actives agissant spécifiquement sur des microorganismes pathogènes tels que les mycobactéries, la biosynthèse du galactofuranose (Galf) constitue une cible chimiothérapeutique intéressante. Notre approche consiste à concevoir et synthétiser des iminosucres originaux comme inhibiteurs potentiels et/ou sondes mécanistiques des enzymes mises en jeu : l'UDP-Galp mutase (UGM) et les Galf transférases (GlfT). Pour cela nous avons développé deux approches stéréodivergentes conduisant à des imino-C-galactosides originaux.<br>Nous avons mis au point une méthodologie performante basée sur l'addition de nucléophiles silylés, assistée par acide de Lewis, sur une N-glucosylamine protégée qui a permis la synthèse d'une petite librairie de dérivés alpha-1,4-didésoxy-1,4-imino-D-galactitols substitués en position C-1. L'utilisation de séquences synthétiques convergentes, notamment une métathèse croisée, nous a ensuite conduits à des analogues de l'UDP-Galf possédant un squelette iminosucre diversement lié à l'UridineMonoPhosphate.<br>D'autre part, la cycloaddition 1,3-dipolaire entre un phosphonate fonctionnalisé et une nitrone cyclique de configuration D-galacto a conduit régio- et stéréosélectivement à l'isoxazolidine, analogue de l'UDP-Galf et précurseur d'UMP-beta-1,4-iminogalactitol. Cette approche concise et efficace permet également l'obtention d'analogues disaccharidiques du Galf. En effet, nous avons constaté qu'une nitrone polyhydroxylée non protégée réagit facilement, dans l'eau, avec des oléfines de sucre pour conduire au cycloadduit correspondant, précurseur d'imino-disaccharide.<br>L'évaluation biologique de ces composés comme inhibiteurs de l'UGM et de GlfT2 a montré qu'un analogue de l'UDP-Galf présente une activité intéressante de GlfT2.

Les cucurbiturils (CBn) sont des molécules-cages synthétiques constituées d'un nombre n d'unités glycoluril et dont les applications en chimie, en biologie et en physique ont commencé à être exploitées au début des années 2000. Ces composés trouvent leur importance dans un grand nombre de domaines incluant la chimie en phase solide, le piégeage des contaminants en solution, la catalyse ou encore l'encapsulation de principes actifs pour des applications pharmaceutiques futures. Ces récentes molécules-cages rejoignent le large groupe des récepteurs synthétiques comprenant les cyclodextrines, les calixarènes, les cryptophanes, les carcérands et hémicarcérands. L'encapsulation des gaz dans ce type de structures est encore mal connue à l'heure actuelle et, dans ces travaux de thèse, notre intérêt s'est porté sur la complexation de gaz, notamment de xénon, dans les cucurbiturils. Ces travaux ont débuté par la synthèse de nouveaux cucurbiturils hydrosolubles dans le but d'étudier leur capacité d'encapsulation des gaz rares et de petits alcanes comme le méthane et l'éthane, notre objectif final étant de définir de nouvelles règles régissant l'encapsulation des gaz par les cucurbiturils. Les gaz rares allant de l'hélium au krypton ont été étudiés. Parmi ces gaz, le xénon hyperpolarisé a particulièrement retenu notre attention du fait de son intérêt dans la conception de biosondes pour le développement de nouvelles méthodes de diagnostic en IRM. Dans ce mémoire, la synthèse de nouveaux cyclohexylcucurbiturils mixtes hydrosolubles et leurs études en présence de xénon sont rapportées. Un nouveau cucurbituril mixte constitué de cinq unités glycoluril et d'une unité glycoluril à six chaînons a également été synthétisé. Les deux premiers chapitres constituent une introduction au phénomène d'encapsulation des gaz ainsi que des généralités sur la famille des cucurbiturils. Le troisième chapitre est consacré aux résultats obtenus au laboratoire sur la synthèse de nouveaux composés. Dans un quatrième chapitre, nous avons développé une méthode permettant la préparation de précurseurs d'analogues acycliques de cucurbiturils. Pour cela, la réaction de métathèse par ouverture de cycle associée à la métathèse croisée (ROM-CM) a été utilisée pour mener à bien cette synthèse. Enfin, un cinquième chapitre est consacré aux résultats concernant l'étude de l'encapsulation de gaz dans les nouveaux cucurbiturils synthétisés, étude effectuée en collaboration avec le Laboratoire de Structure et Dynamique par Résonance Magnétique du CEA de Saclay.

L'éthylène représente l'une des molécules plateforme les plus importantes de l'industrie de la chimie avec une capacité de production de l'ordre de 140 millions de tonnes par an. La recherche réalisée dans cette thèse porte sur le développement de nouveaux catalyseurs hétérogènes, ainsi que des procédés pour l'oligomérisation et la métathèse de l'éthylène. Les catalyseurs sont des matériaux mésoporeux (topologie SBA-15 ou SiO2 commerciale) au Ni (pour l'oligomérisation) et au Mo (pour la métathèse). Les catalyseurs Ni-AlSBA-15 (~ 2,6% Ni, Si/Al ~ 7) ont été préparés par alumination post-synthèse de la silice SBA-15 avec de l'aluminate de sodium, suivie d'un échange d'ions avec du nickel. D'une manière similaire ont été préparés les catalyseurs Ni-AlSiO2. Les techniques de caractérisation, telles que diffraction des rayons X, sorption d'azote, MET, RMN de 27Al et 29Si ont prouvé le système de pores parfaite des solides SBA-15, avec de l'aluminium coordonnée principalement en mode tétraédrique dans le réseau de silice. Ni-AlSBA-15 et Ni-AlSiO2 présentent des comportements catalytiques exceptionnels dans la réaction d'oligomérisation de l'éthylène. A 150 ° C et 3,5 MPa, à la fois en mode discontinu et en flux, les catalyseurs sont très actifs (jusqu'à 175 g d'oligomères par gramme de catalyseur et par heure), sélectifs (oléfines en C4, C6, C8 et C10, aucun des produits de craquage) et stable (taux de conversion élevé pendant 80 h de réaction). Ces performances sont supérieures à celles présentées par d'autres catalyseurs hétérogènes à base de Ni, sans utiliser cocatalyseurs alkylaluminium. Un mécanisme impliquant des ntermédiaires metallocycliques est soutenu par nos résultats expérimentaux. Nous avons aussi développé un procédé original pour convertir directement l'éthylène en propylène, à travers des réactions en cascade, d'oligomérisation, d'isomérisation et de métathèse, avec deux catalyseurs hétérogènes solides très actifs. Dans un seul réacteur à flux et dans des conditions identiques, l'éthylène a été dimérisé/isomérisé sélectivement sur Ni-AlSBA-15 pour former le 2-butène, qui réagit avec l'excès d'éthylène dans une deuxième étape, sur un catalyseur au MoO3 pour produire du propylène. A 80 ° C et 3 MPa, des activités spécifiques allant jusqu'à 48 mmoles de propylene par gramme de catalyseur et par heure ont été obtenues. La désactivation et la régénération des catalyseurs ont été étudiées. Un mécanisme, en trois étapes (dimérisation/isomérisation/métahèse), sur trois sites différents (Ni+, H+ et respectivement Mo6+) a été proposé. MOTS CLES : éthylène ; propylène ; oligomérisation ; métathèse ; catalyse hétérogène ; Ni-AlSBA-15 ; MoO3 / Ethylene is one of the most important platform molecules of the chemical industry with a production capacity of around 140 million tons per year. The research conducted in this thesis focuses on the development of new heterogeneous catalysts and processes for the oligomerization and metathesis of ethylene. The catalysts are mesoporous materials (SBA-15 topology or commercial SiO2) with Ni (for the oligomerization) and with Mo (for metathesis). Ni-AlSBA-15 oligomerization catalysts (2.6 wt% Ni, Si/Al = 7) were prepared by post-synthesis alumination of SBA-15 silica with sodium aluminate, followed by ion exchange with nickel. In a similar manner was prepared the catalyst Ni-AlSiO2. Characterization techniques, including powder X-ray diffraction, N2 sorption, TEM, 27Al and 29Si MAS NMR proved the perfect pore system of the SBA-15 materials, with aluminum tetrahedrally mainly coordinated in the silica framework. Ni-AlSBA-15 and Ni-AlSiO2 exhibited outstanding catalytic behaviour in the oligomerization reaction of ethylene. At 150 °C and 3.5 MPa, in both batch and flow mode, the catalyst was highly active (up to 175 g of oligomers per gram of catalyst per hour), selective (C4, C6, C8, and C10 olefins, no cracking products) and stable (high conversion during 80 h on-stream). These performances were superior than those exhibited by other Ni-based heterogeneous catalysts, without using alkylaluminum cocatalysts. A mechanistic pathway involving metallacyclic intermediates is supported by the experimental results. Additionally, an original process for converting ethylene to propylene, involving cascade oligomerization/isomerisation/metathesis reactions, over two robust and highly active heterogeneous catalysts has been proposed. In a single flow reactor and under identical conditions, ethylene was first selectively dimerized/isomérized over Ni-AlSBA-15 catalyst to form 2-butene, which reacted then with the excess of ethylene over MoO3–based catalyst, to produce propylene. At 80°C and 3 MPa, specific activities up to 48 mmol of propylene per gram of catalyst per hour were obtained.KEYWORDS : ethylene ; propylene ; oligomerization ; metathesis ; heterogeneous catalysis ; Ni-AlSBA-15; MoO3

Les substances naturelles ont toujours joué un rôle important dans la recherche de nouvelles molécules d’intérêt thérapeutique. Ces produits peuvent être aussi utilisés comme sondes dans l’étude de systèmes biologiques et améliorer notre compréhension de ces phénomènes. Toutefois, la grande majorité des librairies de molécules synthétisées en chimie médicinale dans l’industrie pharmaceutique ou dans la recherche académique sont composées de molécules possédant des squelettes hétérocycliques qui couvrent une faible partie de l’espace des molécules pouvant être potentiellement découvertes (estimation de 1060 molécules organiques sous les 500 Da). Dans ce mémoire, nous décrivons la synthèse de nouvelles librairies de molécules basées sur des squelettes de produits naturels. Ces entités possèdent un niveau de complexité et de diversité élevé. Différentes stratégies ont été développées durant cette thèse dans le but de synthétiser avec efficacité des librairies possédant ces caractéristiques: synthèse divergente de nouveaux squelettes polycycliques catalysée par des métaux de transition, synthèse de dérivés de produits naturels décorés de façon à moduler leur activité biologique et synthèse de librairies encodées avec des acides peptido-nucléiques. / Natural products have played a key role in the search for new drugs. These bioactive molecules can also be used as probes in biological studies and expand our knowledge of the mechanisms involved. Nevertheless, the large majority of chemical libraries currently synthesized in pharmaceutical companies or in academic research centers consist of heterocyclic scaffolds which cover a small part of the available chemical space (1060 molecules below 500 Da). In this dissertation, we describe the synthesis of new libraries based on natural product scaffolds. They present a high level of complexity and diversity. Creative strategies used to quickly generate these libraries have been developed during this PhD such as the divergent synthesis of new polycyclic scaffolds catalyzed by transition metals, the synthesis of terpene derivatives functionalized in order to modulate their biological activity, and the PNA encoded synthesis of small molecules libraries.

La chimie des ions N-acyliminiums est un axe de recherche important dans le domaine de la chimie moderne. L’apport de la catalyse, avec l’utilisation de super acides de Lewis, a permis d’améliorer de nombreux processus synthétiques. Nous avons pu développer des réactions d’α-amidoalkylation catalytiques directes de cétones et d’aldéhydes. Ces réactions sont catalysées par des charges très faibles (0.5-2 mol%) du super acide de Lewis, le triflimidate d’étain IV Sn(NTf2)4 et donnent accès à une large gamme de structures carbonylées très intéressantes, avec de bons rendements. L’influence des différents paramètres gouvernant la réactivité et l’étendue de la méthode ont été étudiées. Par la suite, le potentiel synthétique des produits obtenus a été étudié. Deux stratégies de réactions intramoléculaires ont été testées à partir d’adduits alkylés judicieusement fonctionnalisés, en utilisant soit des catalyseurs à base d’or, soit des catalyseurs de métathèse, permettant d’atteindre quelques structures polycycliques. / AThe chemistry of N-acyliminiums ions is one important area of research in modern organic chemistry. Lewis superacid catalysis has contributed in the improvement of many synthetic processes. We have developed some direct α-amidoalkylation reactions starting from unmodified ketones and aldehydes. The reactions were catalyzed by the Lewis superacid tin IV triflimidate, Sn(NTf2)4, at a very low catalyst loading(0.5-2 mol%), providing access to a set of very interesting carbonylated structures in good yields. The influence of different parameters governing the reactivity and the scope of the reaction were studied. Thereafter, the synthetic potential of the obtained products was evaluated. Two intramolecular approaches from suitably functionalized alkylated products were tested using gold and metathesis catalysts, allowed access to some polycyclic structures.

Le myricanol est un [7,0]-métacyclophane naturel qui appartient à la famille des diarylheptanoïdes cycliques et qui possède des propriétés structurales et biologiques intéressantes (activité anti-Alzheimer ou anticancéreuse). L’objectif de ce travail de thèse est la préparation ambitieuse en voie racémique puis atropostéréosélective du myricanol, rendue délicate de part la tension de cycle existante. Pour se faire, deux nouvelles approches rétrosynthétiques ont été considérées. Une première route racémique a été envisagée et a permis de préparer le macrocycle par le biais d’une réaction de métathèse croisée suivie d’une réaction de Suzuki-Miyaura domino intramoléculaire avec un rendement de 2.55% en 11 étapes. Une autre voie racémique a également été explorée où la préparation du noyau biarylique du myricanol a été envisagé par une réaction de couplage intermoléculaire métallo-catalysée suivie d’une réaction de métathèse cyclisante. Des intermédiaires avancés ont également été préparés. / The myricanol, a natural [7.0]-meta-cyclophane which belongs to the family of strained and cyclic diarylheptanoids, possess an interesting structure and attractive biologically activities (anti Alzheimer and anti cancer properties). Actually only two synthesis of racemic (+/-)-myricanol have been reported in the literature. The goal of this research was to prepare this strained cyclophane in a racemic and then in an atropostereoselective route taking into account the challenging ring closure. Thus a linear diarylheptanoid was prepared using an efficient cross-metathesis reaction followed by an intramolecular Suzuki-Miyaura domino reaction giving rise to the desired cyclophane with 2.55% overall yield in 11 steps. On the other side, the biaryl core of myricanol was envisaged by an intermolecular metallo-catalysed coupling reaction between already highly functionalized fragments, followed by a ring closure metathesis. Two advanced intermediates were already attempted.