Medication adherence in patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is notoriously low and is associated with suboptimal therapeutic outcomes. To intervene effectively, family physicians need to assess medication adherence efficiently and accurately. Otherwise, failure to detect nonadherence may further reduce patient disease control and result in unnecessary treatment escalation that can increase the risk of adverse events and lead to more complex and costly drug regimens. The overarching goal of this thesis was to investigate how the use of secondary healthcare data can be leveraged to optimize medication adherence in clinical practice. Methodological considerations to facilitate our understanding of treatment escalation in asthma using secondary healthcare data were also examined. In the first part of my doctoral research program, I led a project which aimed at developing e-MEDRESP, a novel web-based tool built from pharmacy claims data that provides to family physicians with objective and easily interpretable information on patient adherence to asthma/COPD medications. This tool was developed in collaboration with family physicians and patients using a framework inspired by user-centered design principles. As part of a feasibility study, e-MEDRESP was subsequently implemented in electronic medical records across several family medicine clinics in Quebec (346 patients, 19 physicians). Findings showed that its integration within physician workflow was feasible. Physicians reported that the tool helped to: 1) better evaluate their patients’ medication adherence; and 2) adjust prescribed therapies, with mean ± sd ratings (5-point Likert scale) of 4.8±0.7 and 4.3±0.9, respectively. A pre-post analysis did not reveal improvement in adherence among patients whose physician consulted e-MEDRESP during a medical visit. However, significant improvements in adherence for inhaled corticosteroids (Proportion of days covered (PDC): 26.4% (95% CI: 14.3-39.3%)) and long-acting muscarinic agents (PDC: 26.4% (95% CI: 12.4-40.2%)) were observed among patients whose adherence level was less than 80% in the 6-month period prior to the medical visit. The second part of this research program consisted of two studies which laid the groundwork to estimate the association between medication adherence and treatment escalation in asthma using Canadian healthcare administrative data, a phenomenon that is currently under-explored in the literature. Prior to embarking in this study, it is important to ensure that healthcare administrative databases can be used to identify asthma patients and treatment escalations in an adequate manner. First, a systematic review was conducted to obtain an overview of the available evidence supporting the validity of algorithms to identify asthma patients in healthcare administrative databases. The algorithm developed by Gershon et al. (Canadian Respiratory Journal, 2009;16(6):183-188) comprising ≥2 ambulatory medical visits or ≥1 hospitalization for asthma over two years had the best trade-off between sensitivity (84 %) and specificity (77%). Second, an operational definition of treatment escalation was developed through a Delphi study that incorporated an expert consensus process. This definition includes 7 steps and was inspired by the 2020 Global for Initiative for Asthma treatment guidelines. I plan to integrate the definitions obtained from these two studies in a future cohort study which aims to examine the association between medication adherence and treatment escalation in asthma. My research provides compelling evidence on the importance of developing and evaluating the feasibility of implementing tools which can aid physicians in assessing medication adherence in clinical practice and extends the literature on treatment escalation in asthma. / L’adhésion aux médicaments chez les patients présentant un asthme ou une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) est reconnue pour être faible. Pour intervenir efficacement, les médecins de famille doivent évaluer de manière précise l’adhésion aux médicaments. Ne pas détecter la non-adhésion peut réduire davantage la maîtrise de la maladie, entraîner une intensification non-nécessaire du traitement, mener à des schémas pharmacologiques plus complexes et coûteux et par conséquent, augmenter le risque d’événements indésirables. La présente thèse vise à approfondir les connaissances sur l'usage secondaire des données médico-administratives afin d’optimiser l’adhésion et l’usage des médicaments chez les patients atteints de maladies respiratoires chronique, au moyen d’une approche méthodologique mixte de recherche. Plusieurs questions méthodologiques cruciales concernant l’étude de l’intensification du traitement en asthme ont également été abordées. Le premier axe porte sur le développement de l’outil e-MEDRESP, qui s’appuie sur les renouvellements d’ordonnances et qui est conçu pour donner rapidement accès aux médecins de famille à une mesure objective et facilement interprétable de l’adhésion aux médicaments utilisés dans le traitement de l’asthme et de la MPOC. L’outil a été développé en collaboration avec des médecins de famille et des patients à l’aide de groupes de discussion et d’entrevues individuelles. Dans le cadre d’une étude de faisabilité, l’outil e-MEDRESP a été par la suite implanté dans les dossiers médicaux électroniques de plusieurs cliniques de médecine familiale au Québec (346 patients, 19 médecins). Les résultats ont montré que l’intégration de d’e-MEDRESP dans le flux de travail des médecins était faisable. Les médecins ont indiqué que l’outil leur a permis de : 1) mieux évaluer l’adhésion aux médicaments de leurs patients (cote moyenne et écart-type sur une échelle de Likert à 5 points [perception d’accord] de 4,8±0,7); et 2) ajuster les traitements prescrits (4,8±0,7 et 4.3±0,9). Une analyse pré-post n’a pas révélé d’amélioration au niveau de l’adhésion aux médicaments chez les patients dont le médecin a consulté e-MEDRESP lors d’une visite médicale. Toutefois, une amélioration statistiquement significative a été observée chez les patients dont le niveau d’adhésion était inférieur à 80 % au cours de la période de six mois précédant la visite et qui étaient traités par des corticostéroïdes inhalés (Proportion of days covered (PDC) = 26,4 % (IC à 95 % : 14,3-39,3 %) ou des antagonistes muscariniques à action prolongée (PDC = 26,9 % (IC à 95 % : 12,4-40,2 %)). Le deuxième axe présente des travaux préparatoires à la conduite d’une cohorte qui sera réalisée à partir de bases de données médico-administratives et qui aura comme objectif d’estimer l’association entre l’adhésion aux médicaments et l’intensification du traitement de l’asthme, une question peu explorée à ce jour. Avant de débuter une telle étude, il est important de s’assurer que les bases de données médico-administratives peuvent être utilisées pour identifier de manière adéquate les patients asthmatiques et l’intensification du traitement. Dans un premier temps, une revue systématique a été effectuée pour identifier les données probantes disponibles concernant la validité des algorithmes permettant d’identifier les patients asthmatiques dans les bases de données médico-administratives. L’algorithme qui a été développé par Gershon et coll. (Revue canadienne de pneumologie, 2009; vol. 16, no 6, p. 183-188), qui comprenait deux visites médicales ambulatoires ou une hospitalisation pour asthme sur deux ans, présentait le meilleur compromis entre la sensibilité (84 %) et la spécificité (77 %). Dans un second temps, une définition opérationnelle de l’intensification du traitement a été élaborée dans le cadre d’une étude Delphi qui incorporait un processus consensuel d’experts. Cette définition comprend sept étapes et s’inspire des lignes directrices 2020 de l'initiative mondiale de lutte contre l'asthme. Les définitions obtenues à partir de ces deux études seront intégrées dans l’étude de cohorte. Les études constituant cette thèse démontrent l’importance de développer des outils qui permettent aux médecins d’évaluer l’adhésion aux médicaments dans leur pratique clinique, en plus d’enrichir la littérature scientifique médicale sur l’intensification du traitement chez les patients asthmatiques.

La présente thèse poursuit l'objectif général de mieux comprendre l'expérience de la transplantation d'organe de la perspective de dyades comprenant un donneur et un receveur d'une donation vivante de rein. Pour ce faire, nous proposons une exploration en profondeur de la trajectoire de transplantation et des enjeux relationnels des donneurs et des receveurs. Un second objectif, qui s'est développé au cours de la recherche, est de contribuer à une meilleure compréhension des enjeux entourant la recherche qualitative impliquant des dyades. Cette thèse est présentée sous la forme de trois articles. Le premier article vise, par le biais de la méthode du méta-résumé, à dresser un portrait le plus complet possible du processus de donation tel qu'il avait été examiné à ce jour par les écrits empiriques qualitatifs disponibles, et à mettre en lumière les aspects qui avaient encore peu été appréhendés par les chercheurs, notamment l'importance de considérer conjointement au sein d'une même recherche des donneurs et des receveurs d'une donation vivante de rein. Le deuxième article a pour but d'explorer en profondeur l'expérience vécue pour des dyades de donneurs et de receveurs en contexte de donation vivante de rein, et en particulier la trajectoire de transplantation ainsi que les enjeux relationnels. Des entrevues qualitatives ont été menées auprès de cinq dyades (donc cinq donneurs et cinq receveurs). L'analyse phénoménologique interprétative des données recueillies propose un portrait de la trajectoire de transplantation, soit (a) l'expérience de la maladie du receveur, (b) l'expérience d'offrir et d'accepter un rein, (c) la période des tests, (d) la transplantation d'organe à proprement parler et finalement (e) la période post-transplantation. Un apport particulièrement significatif de l'analyse et de l'interprétation de nos données est la mise en relief que le processus de transplantation est mieux compris lorsque l'on considère le contexte social et interpersonnel plus large dans lequel évolue chaque dyade donneur-receveur, et en ce sens, la décision de donner ou d'accepter un rein peut être appréhendée comme un prolongement du rôle social auquel la personne adhère par rapport à autrui dans sa vie quotidienne. Le troisième article, qui a émergé des leçons acquises en réalisant la recherche effectuée dans l'article précédent, vise à décrire et discuter des défis éthiques et des impacts des décisions méthodologiques dans le cadre de recherches qualitatives impliquant des dyades de personnes se connaissant. Sur la base de nos propres défis empiriques et des écrits scientifiques disponibles, des réflexions et recommandations sont suggérées à différents stades d'un processus typique de recherche qualitative, soit (a) le recrutement, (b) le consentement à participer, (c) la collecte de données, (d) la validation des transcriptions par les participants, (e) l'analyse de données, et (f) la dissémination des résultats. Une réflexion en amont des enjeux entourant ces étapes est susceptible de faciliter l'entreprise de recherches qualitatives impliquant des dyades. En conclusion, les résultats de notre analyse soulignent l'importance du rôle social et du contexte interpersonnel plus large dans lequel évoluent les donneurs et les receveurs dans la façon dont ils parviennent à donner une signification à leur expérience. Enfin, si la recherche qualitative impliquant des dyades est en émergence, des défis éthiques et des décisions méthodologiques rigoureuses doivent être considérés en amont. / The global objective of this thesis is to help develop a better understanding of how living kidney transplantation donors and recipients experience the donation process as an interactive dyad. To address this objective, we suggest an in-depth exploration of the transplant trajectory and of the relational issues at play between donors and recipients in the context of a living kidney donation. A secondary objective, which developed along the way, is to contribute to a better understanding of how to conduct qualitative research with dyads. This thesis is comprised of three articles. The first article is a meta-summary that aimed at aggregating results pertaining to both donors and recipients of a living kidney donation to offer a complete picture of the donation process and to highlight avenues that warrant further research, namely looking at both donors and recipients as an interactive dyad within the same study. The objective of the second article was to provide a better understanding of how living kidney transplantation donors and recipients experience the donation process as an interactive dyad, and in particular the transplant trajectory and the relational issues involved. In-depth qualitative interviews were conducted with five dyads (five donors and five recipients). An interpretative phenomenological analysis of the data suggests that the transplant process can be naturally broken down into five phases of the transplant process: (a) the experience of the disease, (b) the experience of offering and accepting a kidney, (c) the screening period, (d) the surgery, and (e) the post-transplantation period. We found that for each donor-recipient dyad, the transplantation process reflects the unique larger social and interpersonal context within which the dyad evolves, and in this sense, the decision to donate or accept a kidney becomes a reflection of the social role one adheres to with respect to another being in everyday life. The third article emerged from the lessons we learned in conducting the research described in the second article and describes both the ethical challenges and methodological decisions involved in conducting qualitative research with dyads who have shared a common experience. Based on our experience and on the available literature, we offer reflections and recommendations that follow the typical chronology of the research process: (a) recruitment, (b) consent to participation, (c) data collection, (d) transcript validation by participants, (e) data analysis, and (f) result dissemination. Reflecting ahead upon issues at each of these stages is likely to be beneficial in conducting rigorous qualitative research involving dyads. In conclusion, our results underline the importance of the unique larger social and interpersonal context within which dyads evolve and achieve a sense of meaning with respect to their own experience of the donation process. Last, as qualitative research involving dyads continues to evolve, ethical challenges and rigorous methodological decisions should be reflected upon ahead of time.

La RMN est une méthode de choix pour la détermination de la structure tridimensionnelle des protéines et des acides nucléiques en solution. Cependant, la taille des systèmes que l'on peut étudier actuellement par RMN est limitée. Dans la première partie de ce travail, la structure du répresseur BlaI de la beta-lactamase de B. licheniformis 749/I et son interaction avec l'ADN ont été étudiées par RMN avec des méthodes classiques. Ces résultats ont permis de mieux caractériser la répression des gènes de plusieurs mécanismes de résistance aux antibiotiques, incluant la résistance à la méthicilline de la souche pathogène S. aureus. Le deuxième volet de ce travail concerne l'implémentation de filtres Hadamard qui augmentent la résolution des spectres dans certaines expériences de RMN multidimensionnelle. Ces filtres permettent de séparer les pics de corrélation des protéines et des acides nucléiques selon le type d'acide aminé et le type de base, respectivement. Ces développements ouvrent de nouveaux horizons vers l'étude de macromolécules biologiques de plus grosse taille par RMN.

Résumé<p><p>Cette thèse est le rassemblement, par blocs homogènes, de notes d’orientation, de présentations orales, de textes variés, rédigés pour des revues scientifiques, comme chapitres de livres, pour des colloques ou des congrès, pour divers décideurs politiques, des années 80 à ce jour. <p>Son but est de montrer leur cohérence avec un fil conducteur commun :le développement d’outils conceptuels et méthodologiques utiles pour la pratique de la médecine générale en particulier, pour le système de dispensation des soins plus globalement. L’impact espéré est une amélioration de la qualité des soins dispensés, à l’échelle individuelle (relation soignant/soigné) ou à l’échelle collective (système de santé).<p>Les différents blocs se succèdent dans l’ordre suivant :<p>q\ / Doctorat en Sciences de la santé publique / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les personnes âgées représentent de nos jours une proportion importante de la population, proportion qui augmentera encore dans les futures années. Face aux défis que soulève le vieillissement de la population en termes de santé publique, nous avons abordé dans ce travail trois thématiques de recherche :1. la perception que les personnes âgées ont de leur santé (santé subjective); 2. la problématique des chutes; 3. les aspects méthodologiques et les spécificités qui peuvent être liés à la réalisation d’études chez les personnes âgées. Dans le cadre de ce travail, nous avons réalisé d’une part une étude de synthèse de la littérature biomédicale (concernant les facteurs influençant la santé subjective globale des personnes âgées) et d’autre part une analyse des données issues de deux études :l’enquête « Qualité de vie après 65 ans » (Belgique - 1994 à 1997) et l’enquête « Chutes chez les personnes âgées à Fontaine l’Evêque » [Fontaine l’Evêque (ville belge wallonne semi-rurale) – 2006]. Nous nous sommes intéressés aux personnes âgées de 65 ans et plus, vivant à domicile et ne souffrant pas de certains problèmes ou pathologies en particulier. Nous avons privilégié une approche positive de la santé qui prenait en compte des facteurs reliés à différents domaines, et non pas uniquement des facteurs reliés aux aspects fonctionnels et de morbidité. <p><p>Notre premier objectif général était de décrire et d’identifier quels facteurs influencent la santé subjective des personnes âgées non-institutionnalisées. Il est tout d’abord intéressant de noter qu’une proportion importante de personnes âgées non-institutionnalisées (entre 50 à près de 80% selon les études) évalue sa santé de manière positive, alors qu’une part non négligeable des études s’intéresse plutôt à ce qui est associé à une mauvaise santé perçue. Ensuite, les facteurs influençant la santé subjective, facteurs mesurés de manières diverses selon les auteurs, sont nombreux. La morbidité et le statut fonctionnel jouent un rôle. D’autres facteurs, hors du champ biomédical, interviennent également. On peut citer certaines caractéristiques sociodémographiques, comme l’âge, le sexe, le niveau socio-économique (en particulier le niveau d’instruction), le statut marital, les conditions de résidence ou l’origine ethnique. Certaines variables relatives à la santé mentale ont aussi une influence, de même que certains aspects du support social. D’autres types de facteurs, comme les difficultés de vision ou d’audition, l’indice de masse corporelle, ou certains comportements tels que le tabagisme ou la consommation d’alcool, doivent aussi être considérés. Ainsi, par rapport à la perception que les personnes âgées ont de leur santé, si certains éléments comme l’âge ou le sexe ne sont pas modifiables, il y a néanmoins des éléments sur lesquels on peut agir pour améliorer cette perception. Il est par exemple important d’être attentif à la présentation par les personnes âgées de symptômes de types dépressifs, et de sensibiliser les professionnels de la santé à les rechercher, les prendre en charge et à en identifier les causes. Encourager la pratique d’une activité physique adaptée ou le développement d’activités sociales répondant aux envies des personnes âgées et se déroulant dans des lieux sûrs et accessibles peut aussi être utile, de même que lutter contre l’isolement des personnes. Corriger d’éventuelles difficultés de vision ou d’audition peut aussi être bénéfique. Réfléchir et garantir l’accessibilité à ce type de soins pour les personnes âgées est donc essentiel. <p><p>Notre deuxième objectif général était d’analyser, d’un point de vue épidémiologique, la problématique des chutes chez les personnes âgées vivant à domicile. Celles-ci touchent au moins un tiers des personnes âgées de 65 ans et plus chaque année. Elles relèvent de multiples facteurs de risque, qui peuvent être regroupés en quatre catégories :1. des facteurs biologiques, médicaux, psychologiques, fonctionnels, reliés à la mobilité et sensoriels, 2. des facteurs comportementaux, 3. des facteurs environnementaux, et 4. des facteurs socio-économiques. Les chutes se passent le plus fréquemment dans l’environnement domiciliaire des personnes, lors d’activités fréquentes et habituelles de la vie quotidienne. Le plus souvent, elles sont liées à des glissades ou des trébuchements. Elles peuvent avoir des conséquences importantes, dont des lésions corporelles, souvent mineures, mais parfois graves également. Un recours aux soins peut aussi suivre la chute, celui-ci pouvant engendrer des coûts considérables. Les chutes peuvent de plus causer des détériorations fonctionnelles parfois sérieuses, et de là altérer l’autonomie des personnes, leur qualité de vie, et entraîner leur institutionnalisation. Des répercussions ou difficultés psychologiques peuvent aussi survenir, dont la peur de tomber et la restriction d’activités par peur de tomber. La peur de tomber et la restriction d’activités par peur de tomber sont fréquentes, touchant jusqu’à 60% des personnes âgées pour la peur de tomber et autour de 40% des personnes âgées pour la restriction d’activités. Elles concernent des activités importantes du quotidien et touchent les chuteurs mais aussi les non-chuteurs. Il est donc important de sensibiliser les personnes âgées à la problématique des chutes et à sa prévention, ce avant même la survenue de la première chute ou d’une chute aux conséquences sérieuses. Il est aussi nécessaire d’attirer l’attention des professionnels de la santé travaillant avec des personnes âgées sur cette problématique, sur le fait qu’un certain nombre de chutes ne sont pas rapportées, et sur l’importance de la peur de tomber et de la restriction d’activités conséquente. Il nous semble par ailleurs utile d’aborder directement avec les personnes âgées l’existence éventuelle de cette peur ou de cette restriction d’activités, sachant qu’un certain nombre de celles-ci peuvent être réticentes à les évoquer spontanément. La multifactorialité des chutes souligne par ailleurs l’implication nécessaire, pour sa prévention et sa prise en charge, de professionnels de différents domaines, que ce soient des médecins, des kinésithérapeutes ou des architectes par exemple. <p><p>Notre troisième objectif général était d’examiner les questions et aspects méthodologiques pouvant être reliés à la réalisation d’études auprès de personnes âgées. Tout d’abord, les personnes âgées peuvent présenter différents types de troubles (troubles cognitifs, visuels, auditifs, physiques ou fonctionnels) qui peuvent interférer à divers niveaux de la réalisation des études. Nous avons examiné les éventuelles différences dans les facteurs influençant la bonne santé subjective selon que l’on excluait ou non les personnes présentant des troubles cognitifs. Nous n’avons pas observé de différence importante dans ces facteurs. Comme recommandé par certains auteurs, nous pensons cependant qu’il est important d’évaluer le statut cognitif des personnes, même si cela ne constitue pas l’objectif premier des études menées. Nous ne préconisons pas d’exclure d’office des études les personnes présentant ce type de troubles mais bien de tenir compte du statut cognitif des personnes et de l’influence que celui-ci peut avoir sur les résultats observés. Ensuite, dans un certain nombre de cas lors d’études auprès de personnes âgées, il peut être nécessaire de recourir à l’assistance de proxies, c’est-à-dire de personnes répondant à la place d’une autre personne. Nous avons dans notre travail observé que le fait qu’une personne se fasse aider pour répondre à un questionnaire était associé à une fréquence rapportée plus élevée de la restriction d’activités par peur de tomber, et cela même après prise en compte de possibles co-variables. Ainsi, si le recours à un proxy s’avère nécessaire, il est important d’en tenir compte dans l’interprétation des résultats sachant que, pour pouvoir examiner l’influence des proxies sur les résultats observés, il est nécessaire de recueillir un certain nombre d’informations (caractéristiques des proxies, caractéristiques des personnes concernées, …). Il faut également garder à l’esprit que l’influence des proxies peut se marquer même si ceux-ci interviennent uniquement en fournissant une aide ponctuelle ou minime pour remplir les questionnaires. Les non-réponses, les valeurs manquantes et les déperditions de personnes lors d’études longitudinales peuvent également constituer un problème non négligeable dans la population âgée. La question de la fiabilité des informations données par les personnes âgées peut aussi être posée. D’autres aspects méthodologiques doivent être considérés, que ce soient des aspects en lien avec la construction des questionnaires, la manière dont le recrutement des personnes est effectué, le consentement informé recueilli, ou les préoccupations spécifiques que les comités d’éthique peuvent avoir par rapport à la population âgée. De plus, la réalisation d’études auprès de personnes âgées en maison de repos ou en hôpital présente également certaines spécificités. Enfin, il semble utile de former les enquêteurs aux caractéristiques liées à la réalisation d’enquêtes dans la population âgée. Un certain nombre de considérations et spécificités méthodologiques doivent donc être prises en compte lors de l’élaboration, la planification et la mise en œuvre d’études auprès de personnes âgées, études dont le nombre sera fort probablement amené à augmenter dans les futures années. En outre, nous avons noté, au fil de notre travail, une grande hétérogénéité dans les données collectées et/ou la manière de les catégoriser, ce qui rend la comparaison et la mise en commun des résultats parfois difficiles. Il nous semble donc important de veiller à une meilleure uniformité dans les données collectées, en tenant cependant compte des contextes et des spécificités culturelles, qui peuvent faire varier la manière dont on mesure un même élément ou un même concept. <p><p>Pour conclure, que nos résultats concernent la santé subjective ou la problématique des chutes, ceux-ci montrent la nécessité d’approcher la personne âgée et sa santé de manière globale, sans se limiter aux aspects uniquement médicaux ou fonctionnels. Il est par ailleurs important d’aborder la santé de cette population de manière positive et de sortir de l’idée préconçue que les personnes âgées sont nécessairement et inévitablement des personnes malades ou en mauvaise santé. Une part non négligeable de celles-ci évaluent en effet leur santé de manière positive. De plus, des pistes existent, que ce soit pour améliorer la perception que les personnes âgées ont de leur santé ou pour prévenir les chutes par exemple. Par rapport à cette approche globale et positive de la santé de la population âgée, il est intéressant de s’interroger sur l’application de celle-ci dans la prise en charge au quotidien des personnes âgées et également d’en tenir compte dans l’élaboration des politiques qui leur sont destinées. Des pistes de recherche restent à explorer et la confrontation de certains de nos résultats à des données plus actuelles serait utile. De même, il serait intéressant d’élargir nos recherches au contexte des pays en développement, étant donné le vieillissement rapide de la population auquel ceux-ci devront faire face.<p> / Doctorat en Santé Publique / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Avec plus de 350 000 produits chimiques utilisés et de nouveaux arrivant sur le marché chaque année, des outils rapides et à coûts réduits sont nécessaires pour l'étude de ces produits. L’évaluation des risques pour ces produits est généralement faite à partir d’études animales, mais celles-ci présentent plusieurs limitations. Par exemple, évaluer le potentiel cancérogène d’une substance prendre jusqu'à trois ans et coûter six millions de dollars. En outre, il a été démontré que les modèles animaux n'ont qu'un faible pouvoir prédictif par rapport aux effets chez l’humain. Pour surmonter ces obstacles, on assiste actuellement à un mouvement mondial en faveur du développement et de l'acceptation de nouvelles approches méthodologiques (NAM) pour la priorisation des produits chimiques et l'évaluation des risques. Notre objectif était d’élaborer et d'évaluer une nouvelle approche d’extrapolation in vitro à in vivo (IVIVE) pour établir des niveaux d'exposition acceptables chez l'homme en combinant des des études in vitro et des outils de modélisation toxicologique. À cette fin, nous avons développé et évalué un outil informatique utilisé dans l'approche IVIVE et mené des études de cas sur deux produits chimiques pour lesquels étaient disponibles des données in vitro, des modèles d'exposition, et des études épidémiologiques associant l’exposition à des effets néfastes chez l’humain. Dans le premier article, nous avons développé et évalué un modèle de bilan de masse dynamique (IV-MBM DP v1.0) pour estimer les concentrations intracellulaires au cours d'expériences in vitro avec administration répétée, incluant une description du transport facilité. Pour évaluer la précision du modèle, nous avons paramétré et appliqué le modèle à des scénarios de dose unique et de doses répétées, et évalué les concentrations estimées aux données empiriques. En outre, nous avons simulé des scénarios de dosage répété pour des produits chimiques organiques représentant une diversité de caractéristiques physico-chimiques, et nous avons comparé leur dispersion dans le système au fil du temps. Dans l'ensemble, pour les scénarios de dosage unique et répété, la concordance entre les données simulées et expérimentales a illustré le pouvoir prédictif du modèle. i Dans les deuxième et troisième articles, nous nous sommes concentrés sur l'utilisation et l'évaluation de notre nouvelle approche IVIVE en faisant deux études de cas impliquant l'exposition placentaire et lactationnelle à des polluants organiques persistants. La première étape de notre méthodologie a été la sélection d'un point de départ à partir d'une étude in vitro utilisant des cellules humaines. Ensuite, nous avons appliqué la modélisation benchmark dose pour obtenir la concentration associée à un changement relatif de 5% de la réponse par rapport au contrôle. Nous avons ensuite appliqué la modélisation de de bilan de masse pour déterminer la concentration cellulaire pour un point de départ conduisant à un changement de réponse de 5%. Un modèle toxicocinétique pour le transfert placentaire et par l’allaitement a ensuite été utilisé pour calculer la dose équivalente administrée et la concentration plasmatique associée, et des facteurs d'incertitude (variabilité interindividuelle (10) et sous-chronique à chronique (10)) ont été appliqués pour calculer les apports quotidiens tolérables et les équivalents de biosurveillance. Les équivalents de biosurveillance ont été comparés aux concentrations dans le sang de la mère et du cordon ombilical mesurées dans les études épidémiologiques. Nos études de cas portaient sur la neurotoxicité développementale du 2,2',4,4'-tétrabromodiphényléther (BDE-47) et sur l'obésogénicité du dichlorodiphényldichloroéthylène (p,p'-DDE). Pour les deux études, les apports quotidiens tolérables calculés en tenant compte des facteurs d’incertitude étaient plus faibles que les valeurs toxicologiques de référence déterminées sur la base d’études animales. En outre, les deux études de cas ont produit des équivalents de biosurveillance se situant dans la gamme des concentrations maternelles et du cordon ombilical mesurées dans les études épidémiologiques. Dans l'ensemble, l'évaluation de notre modèle de bilan de masse, ainsi que les valeurs conservatrices générées par l'approche IVIVE dans nos études de cas, renforcent la confiance dans les NAM, ce qui est essentiel pour leur adoption future par les organismes de réglementation. / With over 350,000 chemicals in use and more entering the market every year, cost-effective and time-efficient tools are necessary for the investigation of these products. Whole animal models are traditionally used and accepted by regulatory agencies; however, animal models carry multiple limitations. Specifically, animal models may take up to three years and six million dollars to investigate the carcinogenicity of a compound. Additionally, animal models have been shown to have poor predictive power for human safety. To overcome these obstacles, a global movement toward the development and acceptance of new alternative methods (NAMs) for chemical prioritization and risk assessment is taking place. Our objective was to develop and evaluate a novel in vitro to in vivo (IVIVE) approach to establish acceptable exposure levels in humans by combining novel in vitro and biological/computational modeling technologies for chemical safety assessment. To this end, we tested and evaluated a computational tool utilized in the IVIVE approach, and conducted proof-of-concept studies on two case chemicals with publicly available in vitro data, exposure models, and epidemiological studies demonstrating adverse health effects. In the first paper, we aimed to develop and evaluate a dynamic partitioning mass-balance model (IV-MBM DP v1.0) to estimate intracellular concentrations during in vitro experiments of repeat dosing, and incorporate facilitated transport into the model. To evaluate the model accuracy, we parametrized and applied the model to single dose and repeat dosing scenarios and assessed the output against empirical data. In addition, we simulated repeat dosing scenarios for organic chemicals with different properties and compared their dispersion within the system over time. Overall, for single and repeat dosing scenarios, concordance between simulated and experimental data illustrated the predictive power of the model. In the second and third papers, we focused on the use and evaluation of our novel IVIVE approach through case studies involving placental and lactational exposure to persistent organic pollutants. The first step of our methodology was the selection of a point of departure from an in vitro study utilizing human cells. Next, we applied benchmark dose modeling to obtain the nominal iv concentration at a 5% relative change in response from control. We subsequently applied mass- balance modeling to determine the cellular concentration for the POD leading to a 5% change in response. A toxicokinetic model for placental transfer and lactation was then used to calculate the administered equivalent dose and associated maternal and cord plasma concentration, and uncertainty factors (interindividual variability (10) and subchronic to chronic (10)) were applied to calculate tolerable daily intakes and biomonitoring equivalents. Biomonitoring equivalents were compared to concentrations in maternal and cord blood measured in epidemiological studies. Our case studies were on 2,2',4,4'-tetrabromodiphenyl ether (BDE-47) developmental neurotoxicity and dichlorodiphenyldichloroethylene (p,p’-DDE) obesogenicity. For both studies, calculated tolerable daily intakes accounting for uncertainty factors were more conservative than the reference doses determined through the use of whole animal models. Moreover, both case studies produced biomonitoring equivalents within the range of maternal and cord levels measured in epidemiological studies. Overall, assessment of our IV-MBM DP v1.0 mass-balance model, as well as the demonstrated protective quality of the IVIVE approach in our case studies, enhances confidence in NAMs, which is essential for their future adoption by regulatory agencies.

Submitted by Maike Costa (maiksebas@gmail.com) on 2016-07-20T11:32:37Z No. of bitstreams: 1 arquivo total.pdf: 17599967 bytes, checksum: cb2c0f5624933bb75b6adac7eb251e41 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-07-20T11:32:37Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivo total.pdf: 17599967 bytes, checksum: cb2c0f5624933bb75b6adac7eb251e41 (MD5) Previous issue date: 2015-08-28 / In order to building a spoken or written text, regardless of gender that it is being carried out, the speaker uses linguistic features such as semantic-argumentative strategies intending to guide the interlocutor to certain conclusions. The modalization and polyphony, accordingly, are phenomena that allow the speaker to leave printed his subjectivity in the content of the statements, while acting according to his interlocutor. Focusing in these discussions, this investigation aims to show that modalization and polyphony reveal, linguistically, subjectivity in the digest genre, acting therefore as argumentation features. It is a qualitative research, descriptive and interpretative, which adopts the theoretical and methodological principles of Argumentative Semantics. The corpus consists of ten digests collected in six editions of the Jornal de Resenhas, of the Discurso Editorial, ISSN 1984-6282, published in 2009, 2010 and 2012. The theoretical discussions concerning the Argumentation Theory of Language have based in Ducrot (1994, 1987, 1988), Espíndola (2004), Nascimento (2005, 2009), Koch (2006a, 2006b) and others arguing about the theory approach. The modalization is discussed under the postulates of Castilho and Castilho (1993), Koch (2006b), Cervoni (1989), Nascimento (2009), Neves (2011a), Palmer (2011) and García Negroni (2011). Besides, it was used as theoretical basis, Foucault (2011), Bakhtin (2010a, 2010b), Marcuschi (2008) and others to the formulations about the digest genre. The analysis reveals that digesters use modalization and the polyphony of speakers as phenomena that ultimately report the speakers‟ subjectivity in relation to the view of the voices of other speakers, that is, as a discursive strategy that guides the way the text of the digest should be read. Thus, the gender digest is defined as a place of interaction of voices and subjective impressions through which the speaker summarizes praises, criticizes and evaluates the most diverse academic intellectual productions. / Pour construire un texte parlé ou écrit, indépendamment du genre qui réalise, le locuteur utilise des fonctionnalités linguistiques comme les stratégies sémantiques argumentatif afin de guider les appelants à certaines conclusions. La modalisation et la polyphonie, en conséquence, sont des phénomènes qui permettent au locuteur laisser imprimé sa subjectivité dans le contenu des déclarations, tout en agissant en fonction de son interlocuteur. Avec l'accent dans ces discussions, cette recherche vise à ètidier les annonceurs de modalité et de la polyphonie, comme des phénomènes qui révèlent, linguistiquement, la subjectivité dans le genre compte-rendu, s‟agissant, de cette manière, comme des marques d'argumentation. Il est une recherche qualitative, descriptive et interprétative, qui adopte les principes théoriques et méthodologiques de la sémantique argumentative. Le corpus se compose de dix comptes-rendus dans six éditions du Jornal de Resenhas, imprimés par Discurso Editorial, ISSN 1984-6282, publiés en 2009, 2010 et 2012. Pour les discussions théoriques en concernant a la Théorie de L'argumentation de la Langue, nous fundamentons-nous en Ducrot (1994, 1987, 1988), Espíndola (2004), Nascimento (2005, 2009), Koch (2006a, 2006b) et d'autres qui discutent à propos de l'approche de la théorie. La modalisation est discuté sous les postulats de Castilho et Castilho (1993), Koch (2006b), Cervoni (1989), Nascimeto (2009), Neves (2011a), Palmer (2011) et García Negroni (2011). Et on utilise encore comme une base théorique, Foucault (2011), Bakhtin (2010a, 2010b), Marcuschi (2008) et d'autres pour les formulations sur la révision de genre. L'analyse révèle que les examinateurs utilisent la modalisation et la polyphonie des haut-parleurs comme des phénomènes qui relèvent finalement la subjectivité des intervenants des examens par rapport à la vue de la voix des autres orateurs, qui est, comme une stratégie qui guide discoursivement le chemin du texte de comme l'avis doit être lu. Le genre compte-rendu, dans cette recherche est considérée comme un lieu d'interaction des voix et impressions subjectives ainsi à travers laquelle l'orateur résume louanges, critique et évalue plus diverses productions intellectuelles academiques. / Ao construir um texto falado ou escrito, independente do gênero que o realize, o locutor se utiliza de recursos linguísticos como estratégias semântico-argumentativas com a finalidade de orientar o interlocutor para determinadas conclusões. A modalização e a polifonia, nesse sentido, são fenômenos que possibilitam ao locutor deixar impressa a sua subjetividade no conteúdo dos enunciados, ao mesmo tempo em que age em função de seu interlocutor. Com o foco nessa discussão, esta pesquisa objetiva investigar a modalização e a polifonia de locutores como fenômenos que revelam, linguisticamente, a subjetividade no gênero resenha acadêmico-científica, funcionando, portanto, como marcas de argumentação. Trata-se de uma investigação qualitativa, de caráter descritivo e interpretativista, que adota os princípios teórico-metodológicos da Semântica Argumentativa. O corpus é constituído de dez resenhas, coletadas em seis edições do Jornal de Resenhas, da Discurso Editorial, ISSN 1984-6282, publicadas nos anos de 2009, 2010 e 2012. Para as discussões teóricas concernentes à Teoria da Argumentação na Língua, embasamo-nos em Ducrot (1994, 1987, 1988), Espíndola (2004), Nascimento (2005, 2009), Koch (2006a, 2006b) entre outros que discutem a respeito da teoria em abordagem. A modalização é discutida sob os postulados de Castilho e Castilho (1993), Koch (2006b), Cervoni (1989), Nascimento (2009), Neves (2011a), Palmer (2011) e García Negroni (2011). Ainda servem de embasamento teórico, Foucault (2011), Bakhtin (2010a, 2010b), Marcuschi (2008) e outros, para as formulações acerca do gênero textual resenha. As análises revelam que os resenhistas utilizam a modalização e a polifonia de locutores como fenômenos que acabam por denunciar a subjetividade dos locutores das resenhas em relação ao ponto de vista das vozes de outros locutores, ou seja, como uma estratégia que orienta discursivamente a forma como o texto da resenha deve ser lido. O gênero resenha, nesta investigação, é visto como um lugar de interação de vozes e, portanto, de impressões subjetivas, através do qual o locutor resume, elogia, critica e avalia as mais diversas produções intelectuais acadêmicas.