Esta tesis doctoral resume el trabajo realizado en el Departamento de Electrónica de la Facultad de Física, en la Universidad de Barcelona. El objetivo de la misma se centra en el diseño y fabricación de un microsistema óptico basado en la integración híbrida de componentes comerciales y procesos de micromecanizado en silicio, destinado a la detección óptica de micropartículas en chips de microfluídica. Todo ello teniendo como principales metas la miniaturización y la integración de todos los componentes para obtener un sistema robusto, portátil, orientado a aplicaciones “Point of care”. El sistema de detección óptica de partículas incluye dos elementos comerciales. Por una parte, las fuentes de luz escogidas, láseres VCSEL en formato “die” de la empresa ULM Photonics, y por otra, una matriz de microlentes fabricada por SUSS microOptics. La matriz de microlentes se adapta al pitch que existe entre láseres es de 250 micras, cosa que la hace totalmente compatible en términos de alineación óptica. Para determinar las posiciones óptimas de estos componentes, se realiza el estudio de dos escenarios mediante el uso de un simulador de trazado de rayos (ZEMAX Radiance ®): el primero, basado en la obtención de haces de luz colimados; el segundo, basado en la obtención de haces de luz focalizados. Los componentes comerciales se ensamblan en una estructura robusta, formada por dos piezas de silicio (base y separador óptico), y con alienación pasiva de las microlentes. Las piezas de silicio se fabrican en obleas siguiendo procesos de Sala Blanca. Mediante técnicas de soft lithography se diseñan y fabrican diversos chips para el bloque de microfluídica: canales con focalización pasiva del flujo y canales con sistemas de focalización activa. Dichos chips contienen los canales de microfluídica por donde circularán las partículas que se pretende detectar, en suspensión líquida. El sistema de detección óptica de partículas requiere de un sensor óptico encargado de detectar las variaciones en los niveles de intensidad luminosa causadas por la circulación de partículas. En esta tesis se plantea un sensor de imagen basado en tecnología CMOS, con un diseño full-custom. El sensor contiene una estructura en doble array lineal con 256 pixels. Para validar la funcionalidad del sistema fabricado, se realizó una batería de pruebas. Se prepararon diversas suspensiones acuosas en agua desionizada e isopropanol con partículas de diferentes tamaños (diámetros), materiales y fabricantes en un rango de 10 a 90micras de diámetro. Los resultados fueron satisfactorios en todos los casos. / This thesis summarizes the work developed in the Department of Electronics, Faculty of Physics, at the University of Barcelona. This work is focused on the design and fabrication of an optical microsystem based on hybrid integration of commercial components and silicon micromachining processes, in order to the optical detection of microparticles in microfluidic chips. Main goals are the miniaturization and integration of all components to obtain a robust system, portable, and oriented to "Point of care" applications. The optical detection system includes two commercial components. First, the chosen light sources, VCSEL lasers in "die " format from ULM Photonics, and second, an array of microlenses manufactured by SUSS microoptics. The microlens array fits the existing pitch between lasers (250 microns), therefore it is fully compatible in terms of optical alignment. To determine the optimal positions of these components, two scenarios are analyzed by using a ray tracing simulator (ZEMAX Radiance ®): the first, based on collimated light beams, the second based on obtaining focused light beams. The commercial components are assembled in a robust structure, consisting of two pieces of silicon (base and optical spacer), and passive alignment of the microlenses. The pieces of silicon are fabricated in wafers at the clean room of the IBM-CNM, according to the defined processes. Using soft lithography techniques, various chips for the microfluidic block are designed and fabricated: passive focusing channels and channels with hydrodynamic focusing. These chips contain microfluidic channels where particles to be detected will flow in liquid suspension. The optical detection system requires an optical sensor to detect the variations in the levels of light intensity caused by the particles circulation. In this thesis, an image sensor based on CMOS technology and a full-custom design is presented. The sensor includes a double linear array structure with 256 pixels and other electronics. To validate the functionality of the proposed system, we performed a battery of tests. Several aqueous suspensions were prepared in deionized water and isopropanol with particles of different sizes (diameters) materials and manufacturers in the range of 10 to 90micras diameter. The results were satisfactory in all cases.

The objective of this thesis is to present a proposal for the analogue signal processing chain needed for the LHCb calorimeter upgrade improving the design used originally. The design contains several novelties: the system was designed with low noise in mind from the beginning, it is made to have good immunity to interferences stressing the fact that the board will be shared with large digital circuits, differential operational amplifiers are used in a non-standard way as a mean to obtain opposite polarity signals for the signal treatment and a way to increase the available signal in the front end electronics is proposed. The thesis starts with a brief introduction to the detector and its environment. This is followed by an explanation of the use of shapers in high energy physics detectors and the constraints that the shaper must address in the LHCb calorimeter. This leads to a chapter where the circuit design is explained starting from the analysis of the original circuit and its flaws. Once the original circuit and the restrictions are understood the different parts of the circuit are explained showing the key points of each one. The explanation always starts as theoretic calculations, followed by practical problems and its solution until a fine tuning is obtained. Once the functional circuit is designed a chapter of electromagnetic considerations explains all the measures taken during the PCB design to prevent noise from leaking into the system. Stability and noise issues are discussed in depth in the last theoretic chapters. After that the different measurement procedures and results are exposed followed by the conclusions. / La presente tesis doctoral versa sobre una propuesta para la actualización del sistema de tratamiento analógico de la señal procedente del calorímetro de LHCb. El esquema propuesto incluye diversos elementos diferenciadores: ha sido diseñado específicamente para minimizar el ruido electrónico y coexistir en la misma placa de circuito impreso que la lógica digital minimizando la contaminación por el ruido que esta genera; utiliza amplificadores operacionales de un modo no convencional para conseguir señales de polaridades opuestas con gran precisión y propone un método para maximizar la carga entregada a la electrónica en el caso particular del calorímetro de LHCb. El documento arranca con una introducción al experimento, los denominados shapers y su utilización el física de altas energías para luego describir en detalle las fases de diseño, prototipado y medición de resultados haciendo especial hincapié en la compatibilidad electromagnética, la integridad de señal y la minimización del ruido.

Este estudio analiza el desarrollo postnatal del femur y la tibia de una muestra de individuos vivos de principios del siglo XXI de Barcelona. El material utilizado han sido 1140 telemetrias (radiografías de la extremidad inferior) de 570 chicos y 570 chicas cedidas por el Hospital Sant Joan de Deu de Barcelona. Las edades de estos 1140 individuos estan comprendidas entre los 0 y los 18 años. Se ha analizado la muestra mediante diferentes técnicas con el objetivo de: 1) analizar el desarrollo postnatal de fémur y tibia, tanto en individuos masculinos como femeninos, desde el nacimiento hasta el final del brote puberal; 2) estudiar los patrones diferenciales de los cambios en forma y tamaño entre chicos y chicas mediante morfometría geométrica; 3) aportar información del fémur y la tibia para la estimación de la edad de individuos actuales vivos de la población mediterránea, especialmente de la población española; 4) comprobar la utilidad de las técnicas de morfometría geométrica para el estudio de los cambios de forma durante el crecimiento de un hueso largo como es el fémur, mediante la aplicación de hitos (landmarks) en determinadas regiones del hueso. Primero se analizó el desarrollo del fémur durante el brote puberal tanto en niños como en niñas mediante morfometría geométrica. Para ello se han utilizado un total de 22 hitos (landmarks) ubicados en la totalidad del femur para observar su desarrollo. En el caso de las niñas se ha estudiado la franja de edad comprendida entre los 9 y los 14 años, con un total de 184 individuos. En el caso de los niños se ha analizado un total de 240 individuos comprendidos entre los 9 y los 16 años. Estas franjas se han seleccionado por ser las edades en las que esta comprendido el brote puberal para cada sexo. Se observaron en ambos sexos importantes cambios tanto en tamaño como en forma relacionados con la edad. Se observa tanto un aumento de la robustez (más marcada en chicos) como cambios en ambas epífisis. Durante el crecimiento del femur se da el fenómeno de la remodelación angular de este elemento esquelético, que implica la variación del ángulo cuello-diafisario así como del ángulo bicondilar. Este fenómeno de angulación se da como respuesta a la adaptación de la locomoción. Además, en las chicas también esta relacionado con el ensanchamiento de la pelvis, y por eso la angulación del fémur es más marcado en ellas, presentando una disminución mayor del ángulo cuello—diafisario así como un aumento mayor del ángulo bicondilar respecto a los chicos. Estos cambios se dan en chicas hasta los 13 años y hasta los 16 en chicos, coincidiendo con el fin del brote puberal en ambos sexos. También se ha estudiado en el total de la muestra (1140 individuos) el desarrollo de 6 variables métricas del fémur, 4 de la tibia así como el proceso de fusión de las epífisis de ambos huesos para estudiar la importancia y la capacidad de dichas variables para la determinación de la edad y el sexo en individuos tanto vivos como muertos de población de la Península. El crecimiento del fémur es más complejo mostrando algunas de las variables un estancamiento justo antes del brote puberal, en cambio la tibia presenta un desarrollo mucho más lineal tanto en la niñez como durante la pubertad. La fusión de las epífisis de ambos huesos parece adelantarse un año respecto a poblaciones de la península de mediados de siglo, lo que podría estar mostrando un efecto secular en la población actual. Los resultados así como las fórmulas obtenidas a partir de las variables analizadas son herramientas útiles para el diagnóstico de edad y sexo en el campo de la antropología forense, cuando se tenga que aplicar en población de la Península. / A sample of live individuals from the beginning of the 21st century from the Iberian Peninsula from Hospital Sant Joan de Deu has been studied through the database created for this thesis based on a total of 1140 telemetries (x-rays of the lower limb), 570 boys and 570 girls aged between 0 and 18, using geometric morphometric techniques and the analysis of metrical and qualitative variables. The objectives were: 1) To test the usefulness of geometric morphometric techniques for the study of shape changes during femoral development and developing specific landmarks for this type of studies; 2) to analyse the postnatal development of the femur and tibia, in males and females, from birth until the end of puberty and 3) provide information on the femur and tibia to estimate the age of current living individuals in the Mediterranean population, especially the Spanish population. Results showed that geometric morphometrics has proved to be very useful for the study of postnatal development. Our observations indicate. that femur varies widely in size and shape during growth, with a significant increase in the robustness especially in male individuals. The phenomenon of angular remodeling that involves the neck-shaft angle and the bicondylar angle take place until the end of puberty (13 years in girls, 16 years boys), with a decreasing neck-shaft angle and an increasing bicondylar angle, more relyable in girls due to the widening of the pelvis. Furthermore the development of the femur and tibia from birth until the end of growth shows a differential pattern between the two bones. The tibia shows a more lineal growth behaviour than femur when metrical measurements are analysed. In the femur, sex differences appear because of the male growth spurt. Contrarily, tibial sex differences are mainly due to the female cesation growth at 13 years of age and the fact that boys continue growing until 17 years of age..The study provides useful tools and formulae for diagnosis of age and sex in forensic tasks of remains and living individuals of Spanish origin.

Esta tesis trata de la identificación de matemáticas en una actividad práctica y se centra en la ornamentación arquitectónica del pueblo toraja, en la isla de Sulawesi (Indonesia). Sus objetivos son: elaborar un método para identificar matemáticas en una práctica y basar en él la identificación de matemáticas de la ornamentación arquitectónica toraja, revisar el concepto de práctica matemática y estudiar las implicaciones didácticas para la educación matemática. La Interpretación matemática situada (IMS) se construye sobre una estructuración de la práctica en obra-acabada (el producto), obra-en-curso (proceso de elaboración) y obra-explicada (propósito y justificaciones de los autores). Las interpretaciones matemáticas (IM) desarrolladas en cada nivel estructural deberán validarse (o refutarse y, en este caso, modificarse) en los demás. Solamente las matemáticas de las IM confirmadas en los tres niveles formarán parte de la IMS. Esta es una aproximación científica a la práctica en la que las IM crecen como modelos matemáticos mediante confirmaciones y refutaciones como si de teorías científicas se tratase.Esta metodología de análisis revela que cada grabado se hace sobre una retícula, por lo que los diseños toraja son geométricos. El trazado de esas retículas se basa en el método Kira-kira, una solución recurrente (no euclidiana) de la división de un segmento en partes iguales. Éste método resulta práctico y eficaz trabajando en planos verticales donde la solución euclidiana es impracticable.Entre las herramientas toraja no hay reglas ni calculadoras. Aunque asequibles a los artesanos, las rechazan. Prefieren el listón de bambú (sin divisiones) y el compás de bambú. A diferencia del compás estándar, éste no se colapsa, su radio es visible y se sostiene en planos verticales. El listón se usa para tomar longitudes y transportarlas. La IMS de la ornamentación toraja es la de una geometría euclidiana en cuanto a objetos y conceptos, pero no en cuanto a sus procedimientos. Más que de práctica matemática debe hablarse de situaciones matemáticas en una práctica. Lo que hace matemática una situación es el modo en que se resuelve. Se propone una clasificación de las soluciones matemáticas que depura la dicotomía entre analíticas o (formalizadas) y analógicas (no formalizadas). Entre las últimas se distinguen las deductivas (experimentales y senso-motrices) de las no deductivas.El estudio de las herramientas toraja muestra el papel mediador que tienen esos artefactos en la cognición matemática: el listón de bambú es un continuo de puntos, aunque de puntos racionales; en el compás de bambú la concepción de la circunferencia como conjunto de puntos equidistantes de otro es directa (radio visible) a diferencia de lo que sucede en el compás estándar (radio virtual).Los artesanos toraja no aprenden a resolver las situaciones a las que se enfrentan en la escuela, sino de sus antepasados y ancianos. Forman una comunidad de práctica de aprendizaje no académico que refuerza las teorías del desarrollo del conocimiento situado.Por lo que se refiere a las aplicaciones didácticas, se pone de manifiesto que el resultado y el proceso no bastan para evaluar el conocimiento de una persona. Es necesaria la interpelación. Sin ella se corre el riesgo de declarar como incompetente a quien no lo es. Por otra parte, la IMS resulta útil para evitar caer en proyecciones matemáticas al plantear actividades de enseñanza-aprendizaje en las que las matemáticas se relacionen con fenómenos reales.Por todo, la IMS se convierte en una excelente conductura para la investigación etnomatemática. / This thesis deals with the identification of mathematics in a practical activity and is focused on the architectural ornamentation of the Toraja of Sulawesi, in Indonesia. Its aims are: to develop a method to identify mathematics in a practice founding on it the identification of mathematics in the torajan architectural ornamentation, to revise the concept of mathematical practice and to study its implications concerning to mathematics education.The situated mathematical interpretation (SMI) is built on a practice structuration in finished-work (product), work-in-progress (making process) and explained-work (authors' purpose and justifications). Mathematical interpretations (MI) developed at every structural level must be validated (or refused and, in such a case, to be modified) in both other levels. Only those IM mathematics confirmed at three levels will become part of the SMI. This is a scientific approach to practice where MIs grow as mathematical models through confirmations and refutations, as it's common of scientific theories.Such a methodological analysis reveals that each carving is made on a grid, so that torajan designs are geometrical. Grid's layout is based on the Kira-kira method, a recursive and non Euclidean division of a segment into equal parts. This method is efficient and practical to work on vertical surfaces where the Euclidean solution is unusable.Amongst torajan tools there are not rulers or calculators either. Although available, woodcarvers avoid them. They prefer the bamboo stick (without divisions) and the bamboo compass. In contrast with the standard compass, the bamboo one it's not collapsible, its radius visible and sustainable on the vertical panels. Bamboo stick is used to take and move lengths. SIM of torajan ornamentation is an Euclidean geometry regarding to objects and concepts, but not regarding procedures.More than mathematical practice we must talk about mathematical situations of a practice. What makes a situation mathematical is the way it is solved. A classification of mathematical solutions is proposed to stress the dichotomy between analogical (non formalized) and analytical ones (formalized). Analogical solutions can be deductive (experimental or sensory-motor) or non deductive.Torajan tools analysis shows their mediating role in mathematical cognition: the bamboo stick is a continuum, although made of rational points; in bamboo compass the circumference conception as a set of points equidistant from another one is direct (visible radius) in contrast with the standard compass (virtual radius).Torajan woodcarvers don't learn at school how to solve the situations they face, but from their grandfathers and ancestors. They are a non academic learning community of practice which reinforce the situated knowledge development theories. Concerning to didactic implications, it's showed that the result and the process are not enough to evaluate a person knowledge. Interpellation it's necessary. Otherwise we take the risk to declare as incompetent somebody which is not. On the other hand, SMI becomes useful to prevent from mathematical projections when stating teaching-learning activities where mathematics are related to real phenomena. Overall, SMI becomes an excellent conductor for ethno mathematical research.

Degut a la necessitat d’estudis sistemàtics per a l’establiment de mètodes eficaços per a la determinació d’espècies de mercuri en matrius ambientals i biològiques complexes, que assegurin la inalterabilitat de les mateixes durant la seva manipulació, aspectes que són avui dia els punts més febles en l’especiació analítica, l’objectiu de la present Tesi es basa en l’optimització de mètodes analítics per a estudiar l’especiació de mercuri en mostres del medi aquàtic mitjançant la tècnica acoblada HPLC-UV-CV-AFS. Dins d’aquest marc, la Tesi aborda uns objectius específics que es descriuen a continuació: - Optimització de totes les condicions experimentals implicades en la determinació de mercuri inorgànic i metilmercuri mitjançant CV-AFS establint, en primer lloc, les condiciones òptimes de detecció i, a continuació, estudiant la separació de les espècies mitjançant cromatografia de líquids en fase inversa; tot establint els paràmetres de qualitat per al mètode analític proposat. - Modificació i/o optimització del mètode analític per tal de determinar altres espècies de mercuri que de manera poc habitual es puguin trobar en mostres ambientals i/o biològiques. - Desenvolupament d’un mètode de preconcentració on-line per a l’especiació de mercuri en aigües. - Establiment dels efectes de pretractament en la determinació de mercuri en mostres de sediments. - Aplicació de la metodologia analítica desenvolupada a mostres ambientals i biològiques (aigües, sediments i biota) prèviament estudiant diferents mètodes d’extracció d’espècies emprant materials de referència. Els resultats obtinguts dins del tres primers objectius es mostren i es discuteixen al Capítol 3 de la present memòria; els estudis realitzats per a l’avaluació dels efectes de pretractament de mostra en sediments es descriuen al Capítol 4, i l’últim capítol descriu l’aplicació a mostres ambientals i biològiques del medi aquàtic. Als annexos I i II s’inclouen els articles científics publicats fins al moment. L’Annex I consta d’un article sobre la determinació de Hg2+ i MeHg+ en aigües contaminades mitjançant HPLC-UV-CV-AFS, mentre que a l’Annex II es troba un review sobre materials de referència certificats per a l’especiació de mercuri en matrius biològiques i ambientals. / In the present thesis, analytical methodology has been developed for mercury speciation in aquatic samples. The first part of the work consists of the optimization of the method for the separation of the species by the technique HPLC-UV-CV-AFS, another part focuses on the effects of sample pretreatment for the determination of total mercury and its species in sediments, and finally the last part consists of the application of the developed methodology to environmental and biological aquatic matrices (water, sediment and biota). Obtained results in the first part of the work are shown and discussed in Chapter 3; studies about sample pretreatment in sediments are described in Chapter 4; and the last part of the work is described in Chapter 5. Appendix I includes an article about the determination of Hg2+ and MeHg+ in polluted waters by HPLC-UV-CV-AFS, while Appendix II includes a review of certified reference materials for mercury speciation in environmental and biological matrices.

El treball que es presenta es basa en la síntesi i estudi estructural i magnètic de compostos polinuclears de coure i manganès amb lligands de tipus oxima. L’objectiu dels compostos de coure és l’estudi magnètic a baixa temperatura de sistemes de diverses nuclearitats basats en el triangle Cu3. En el cas dels compostos de manganès, l’objectiu és la síntesi de sistemes que presentin comportament d’imant unimolecular (o SMM). En aquest treball s’han emprat majoritàriament lligands tipus oxima, en les seves formes piridil, pirazil i saliciloxima. Tant per al manganès com per al coure, els compostos obtinguts tenen forma majoritàriament triangular. En la majoria dels casos els lligands oxima ocupen posicions equatorials del triangle, tant per al coure com per al manganès. S’han obtingut nombrosos compostos basats Cu3 amb diferents nuclearitats (Cu3, Cu6) i dimensionalitats (compostos mono, bi i tridimensionals). S’ha realitzat un anàlisi magnètic de 2-300 K trobant una relació magneto-estructural que determina que com més petita sigui la distància entre el pla Cu3 i l’oxigen central, més antiferromagnètic serà el valor de l’acoblament magnètic (J). Tanmateix, també s’ha comprovat com es pot tenir cert control sobre la dimensionalitat dels sistemes segons el nombre i la posició dels àtoms donadors de densitat electrònica del lligand utilitzat a la síntesi. Cal destacar sobretot el paper del lligand pirazina ja que la presència d’un segon nitrogen a l’anell aromàtic possibilita la coordinació amb una molècula contigua. D’aquesta manera s’aconsegueixen sistemes de dimensionalitat més elevada. Un dels sistemes obtinguts consta d’una xarxa de dinuclears de coure formats al voltant d’un triangle de coure que fa de plantilla. L’estudi magnètic d’aquests compostos inclou les anomenades Interaccions Antisimètriques, emprant una equació exposada recentment i que permet ajustar amb èxit la susceptibilitat magnètica a baixa temperatura. També s’observa com aquesta interacció també té incidència en la mesura d’EPR on s’observa l’aparició de noves bandes que obliguen a distingir entre una g paral•lela i un altra g perpendicular. Sis dels compostos de manganès obtinguts compleixen tots els requisits necessaris per a presentar comportament d’imant unimolecular; espín elevat, anisotropia magnètica i absència d’interaccions intermoleculars. Aquests paràmetres seran també els que determinin la força del caràcter SMM, encara que no és possible sistematitzar el seu comportament. L’estructura de tots sis compostos es basa en un triangle de manganesos (III) que tenen els eixos Jahn-Teller paral•lels. Això determina la nuclearitat dels compostos segons si contenen un, dos o quatre triangles. La interacció entre els triangles és ferromagnètica, el que determinarà que l’estat fonamental de l’espín sigui elevat. Els compostos amb estats fonamentals petits (S=2) no presenten comportament de SMM. Per altra banda, altres compostos amb estats fonamentals superiors (S=4 i S=11 respectivament) tampoc no es comporten com a imants unimoleculars. Això és degut a l’existència d’interaccions intermoleculars fortes i a la combinació d’aquestes interaccions amb el fet que els eixos Jahn-Teller no es trobin ben alineats, cancel•lant d’aquesta manera els moments magnètics i l’anisotropia magnètica uniaxial de la molècula. Dins els compostos que sí que presenten comportament d’SMM també podem trobar comportaments diferents. El caràcter SMM més marcat el trobem en el compost format per quatre triangles de manganès (Mn12), amb un estat fonamental elevat (S=8), una D considerable i interaccions intermoleculars no gaire significatives. També s’hi troben compostos que encara que tenen un estat fonamental elevat, es comporten com a imants febles degut a la presència d’interaccions intermoleculars, eixos Jahn-Teller no paral•lels o els dos factors al mateix temps. Per últim i de manera residual també s’han obtingut altre tipus de compostos emprant el lligand pentaeritritol, amb el qual s’ha obtingut un Mn12 que presenta caràcter SMM, i lligands carboxilat. / This work is based in the synthesis of polynuclear copper and manganese compounds and their structural and magnetic study. The ligands used are of the oxime type (pyridyl, pyrazil and salicyl oxime). The majority of the obtained compounds show a triangle shape in which the ligands occupy the equatorial positions. Copper compounds based on the Cu3 with different nuclearities were obtained (Cu3, Cu6). Also it was possible to tune the dimensionality of the complexes depending on the ligand. The pyrazyne ligand possesses a second N in the aromatic ring that coordinates to a copper from a neighboring molecule. A magnetic study was carried out signaling that the closer the central O was to the Cu3 the more antiferromagnetic J value will be. These systems present antisymetric interactions which affect susceptibility and EPR measurements at low temperatures. Six of the manganese compounds present the characteristics typically observed in SMMs (Single Molecule Magnets); high spin and magnetic anisotropy and the absence or intermolecular interactions. They are all based in a manganese (III) triangle with parallel Jahn‐Teller axes and contain from one to four triangles (nuclearities are Mn3, Mn6 and Mn12). The interaction between triangles is ferromagnetic which makes possible a higher spin state. Compounds with a S=2 do not show SMM response. Others with higher values such as S=4, 11 do not behave like magnets due to the existence of strong intermolecular interactions combined with the fact that the Jahn‐Teller axes of the manganese ions are not well aligned. Among the complexes that present SMM response different behaviors are observed. A Mn12 compound presents the higher magnetic reversal barrier with a S=8 and an also significant D value an no interactions between molecules. Other compounds have a weak SMM behavior due to intermolecular interactions or Jahn‐Teller axes not fully aligned. A few compounds were also obtained from carboxylates and the pentaeritritol ligand (also showing SMM response).

La tesi està dividida en tres parts diferenciades: una primera part on es desenvolupa un nou mètode cromatogràfic per determinar el coeficient de partició 1-octanol/aigua (log Po/w) de fàrmacs, una segona part on s’avaluen diversos descriptors de l’acidesa de l’enllaç d’hidrogen del solut per estimar el log Po/w i, finalment, una tercera part que descriu l’avaluació de la partició de fàrmacs en liposomes. En la primera part s’ha establert un mètode cromatogràfic per determinar el log Po/w de substàncies d’interès farmacèutic. En primer lloc, s’han optimitzat les condicions experimentals (columna, tipus i fracció de modificador orgànic a la fase mòbil) utilitzant substàncies d’estructura senzilla. S’ha demostrar que qualsevol columna amb fase estacionària C18 és apta i que les fases mòbils que contenen un 40-50% d’acetonitril proporcionen els resultats més acurats. El mètode s’ha validat per comparació entre els valors determinats i els valors de referència. Un cop fet això, s’ha estudiat la lipofilicitat de compostos bàsics demostrant la validesa del mètode per determinar el seu log Po/w si es treballa amb els tampons i columnes adients. En un tercer estadi s’ha avaluat la capacitat del mètode per determinar el log Po/w de fàrmacs d’estructura complexa. Els compostos han estat cedits per l’empresa Laboratoris Dr. Esteve S.A., que va mostrar interès en un mètode cromatogràfic robust per aplicar-lo en els seus procediments interns. Els compostos estudiats presenten una major complexitat estructural i provenen d’una selecció representativa de la biblioteca de compostos d’Esteve S.A.. Els resultats obtinguts demostren la capacitat del mètode per determinar el log Po/w de fàrmacs d’estructures molt diverses i la seva aplicabilitat per procediments de rutina en la indústria farmacèutica. Un cop s’ha establert el mètode cromatogràfic, s’ha seguit amb l’avaluació de diversos descriptors de l’acidesa de l’enllaç d’hidrogen dels soluts, atès que els descriptors utilitzats en la part anterior es calculen amb un programa, CODESSA, que no està a l’abast de la indústria farmacèutica ja que té un ús estrictament acadèmic. S’han considerat quatre descriptors, tres d’ells calculats a partir de la representació tridimensional de la molècula i el restant a partir de l’estructura en 2D. Els models generats a partir dels descriptors 3D depenen de la esteroisomeria i de la conformació de la molècula, i per tant, el descriptor 2D presenta una major simplicitat. Això fa que el seu ús sigui recomanable, doncs els resultats obtinguts en tots els casos són molt similars. La darrera part de la tesi ha servit per estudiar la lipofilicitat anisotròpica, mesurada com el coeficient de partició en liposomes/aigua per fàrmacs fluorescents. S’ha aplicat un nou mètode, basat en la polarització de la radiació fluorescent. Aquesta polarització depèn de la fracció de fàrmac que s’ha incorporat als liposomes, i permet calcular el coeficient de partició a partir de mesures de la polarització o anisotropia en solucions amb concentracions creixents de liposomes mantenint la concentració de fàrmac constant. Els resultats obtinguts s’han comparat amb els valors determinats aplicant les tècniques de referència (diàlisi en equilibri i potenciometria) i s’han observat algunes desviacions, possiblement degudes a la dispersió de la radiació per la presència dels liposomes en la solució. Malgrat aquests inconvenients, el procediment pot ser útil en el cas de compostos fluorescents que no es puguin estudiar amb les tècniques de referència. / Evaluation of the Lipophilicity of Drugs The study is focused to the lipophilicity assessment of drugs with diverse structures, functionalities and acid-base properties. The chromatographic method is based on a quantitative structure-property relationship method (QSPR), which permits the estimation of the log Po/w from the chromatographic retention complemented with several molecular descriptors calculated from the structure of the compound. The method was set up with a collection of ben-zene, phenol and aniline derivates and then, the experimental conditions of the chromatographic measurement were optimized. Later, the performance of the method was extended with the study of basic compounds, including several commercial drugs. This involved the use of alkaline mobile phases and, hence, columns prepared for working with them. Finally, the proposed method was used to assess the lipophilicity of drugs which showed a very complex structure and the structural descriptors were again evaluated because these drugs showed significantly different descriptor values compared to those from the substances used to establish the method. The performance of the new UHPLC systems to obtain the chromatographic data was also considered. As a consequence of the study of the structural descriptors involved in the proposed chromatographic method, the ability of several hydrogen bond acidity descriptors to complement the chromatographic retention in order to predict the log Po/w is studied. Four QSPR models are proposed, which are based on the chromatographic retention and a hydrogen bond descriptor. The four proposed models show similar statistical parameters among them, although the model which is based on the calculated Abraham hydrogen bond acidity parameter shows some advantages. This is because this parameter is easier to calculate. In the third part of the Dissertation, the evaluation of lipophilicity in liposomal systems is assessed. First, the lipophilicity of several drugs is determined by means of the reference techniques and, in a second part, a new approach is established, based on the measurement of the fluorescent anisotropy of drug-liposome solutions.

L’hepatitis B és una infecció hepàtica potencialment mortal causada pel virus de l’hepatitis B. Es tracta d’una malaltia infecciosa caracteritzada per necrosi hepatocel•lular. L’hepatitis B pot esdevenir en un procés agut i posteriorment en un procés crònic, el qual pot acabar en cirrosi del fetge, càncer de fetge, insuficiència hepàtica i mort del pacient. L’hepatitis B és la infecció més comú en tot el món. Tot i l’existència d’una vacuna preventiva de gran eficàcia des de 1982, es calcula que al món hi ha 2000 milions de persones infectades i més de 350 milions de persones amb infecció hepàtica crònica desenvolupada. La probabilitat que la infecció es torni crònica depèn de l’edat a la que es produeix el contagi, sent de major risc el contagi en nens petits. Aproximadament un 90% dels lactants infectats durant el primer any de vida pateixen infecció crònica a posteriori, al igual que entre el 30 – 50% dels nens infectats entre 1 – 4 anys d’edat. Aproximadament un 25% dels adults amb infecció crònica adquirida durant la infància moren de cirrosi o càncer hepàtic relacionats amb el virus de l’hepatitis B (VHB). En canvi, el 90% dels adults sans que son infectats pel VHB es recuperen i queden totalment lliures del virus en uns 6 mesos aproximadament. Actualment existeixen set medicaments autoritzats pel tractament de l’hepatitis B. Aquests inclouen medicaments antivirals i moduladors del sistema immunitari. L'objectiu principal del present treball ha estat el desenvolupament industrial d'una nova síntesi de la 2-amino-9-[(1S,3R,4S)-4-hidroxi-3-(hidroximetil)-2-metileniciclopentil]-1H-purin-6(9H)-ona, un carbanucleòsid que presenta una elevada activitat antiviral enfront el VHB. En l’actualitat és el fàrmac que presenta menor resistència al virus i aquest fet és de gran importància donat que l’hepatitis B crònica no té cura i el malalt s’ha de medicar de manera indefinida. Degut a la seva elevada eficàcia i el seu gran valor afegit, la 2-amino-9-[(1S,3R,4S)-4-hidroxi-3-(hidroximetil)-2-metileniciclopentil]-1H-purin-6(9H)-ona representa un fine chemical d’interès per a la indústria farmacèutica. Cal afegir que la patent original caduca en 2015 i passa a ser un fàrmac genèric. En el present treball s’han estudiat diferents aproximacions sintètiques al fàrmac amb l’objectiu de desenvolupar industrialment una nova via que sigui industrialitzable i que presenti millores sobre les rutes sintètiques existents. Així, en el capítol 1 del present treball s’ha abordat l’exploració de diferents rutes sintètiques i l’establiment d’un primera via sintètica al fàrmac. En concret, es discuteixen dues aproximacions, una basada en la preparació de l’API a partir d’anells ciclopentànics i l’altra basada en la construcció a partir d’estructures acícliques. En el capítol 2, s’ha resumit la feina de desenvolupament realitzada sobre la ruta escollida, on es detalla acuradament la introducció de millores e inventiva. Finalment, en el capítol 3 s’ha abordat el desenvolupament industrial, l’escalat de la ruta i l’obtenció del producte final amb qualitat farmacèutica. En resum, el procediment sintètic desenvolupat consta d’onze etapes. L’esquelet ciclopentànic es preparat a partir de precursors acíclics on les etapes clau són una reacció aldòlica estereoselectiva i una ciclació catalítica de Ti(III) entre un epòxid i un alquí. La introducció de la purina sobre el carbocicle mitjançant una reacció de Mitsunobu permet completar la síntesi. Cal destacar que l’ús del grup p-nitrobenzoïl a les etapes finals permet purificar els intermedis per cristal•lització evitant així la cromatografia i fent la síntesi escalable. La hidròlisi selectiva de la posició 6-cloro de la purina amb àcid fòrmic és també essencial per tal d’obtenir el producte final per cristal•lització. / B-type hepatitis is a global disease. It is one of the most common viral infections worldwide despite an efficient vaccine being available since 1982. According to the World Health Organization (WHO), about two billion people are infected worldwide and 600 000 die every year due to consequences such as cirrhosis of the liver or liver cancer. Hepatitis B can manifest itself in both acute and chronic forms and is especially dangerous in children. About 90% of infants infected during the first year of life develop chronic infections, although this ratio drops to 30 − 50% in children infected between the ages of one and four. About 25% of adults who become chronically infected during childhood will die from hepatitis B-related liver cancer or cirrhosis while about 90% of people who become infected during adulthood will recover and be completely free of the virus within six months. About 350 million people are thought to be chronically infected with the disease worldwide. Nowadays, 2-amino-9-((1S,3R,4S)-4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclo-pentyl)-1H-purin-6(9H)-one is considered one of the best choices for the treatment of chronic patients due to its lack of significant adverse effects and the low risk of inducing long-term resistance to the drug. In this research, a straightforward synthesis of 2-amino-9-((1S,3R,4S)-4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl)-1H-purin-6(9H)-one was achieved in 11 steps from commercially available starting materials. The cyclopentane skeleton was prepared from acyclic precursors by a boron-aldol reaction and a Ti(III)-catalyzed cyclization of an epoxide to an alkyne as key steps. The carbocylic structure obtained in this way was attached to a purine moiety by a Mitsunobu reaction. It is worth mentioning that the use of the p-nitrobenzoyl group in the final steps allows purification by crystallization thus avoiding chromatography and making the synthesis amenable to scale-up. The selective hydrolysis of the 6-chloropurine unit with formic acid is also essential in order to facilitate the crystallization of the final product.

In this thesis we study and characterize the behavior of Bose-Einstein condensates in a BJJ, using two different theoretical formalisms: the mean-field approximation (with the Gross-Pitaevskii equation) and many-body calculations (based on Bose-Hubbard models). With single-component Bose-Einstein condensates, we have focused on the study of the structure of the ground state as a function of the system parameters. We have looked for strongly correlated states, that cannot be described with mean-field theories, and we have proposed a variational wave function that captures the structure of the ground state for a broad interval of the system parameters. We have also studied the nonlinear effects of the Gross-Pitaevskii equation, visible when atom-atom interactions are strong. In the case of binary mixtures of Bose-Einstein condensates we have performed an intensive study of the different regimes that can arise and in which conditions. The standard two-mode approximation is one of the most used in the study of the Josephson effect, as it gives simple analytic equations that capture, to a great extend, the behavior of the system. When the link between condensates is not weak enough, one has to consider a correction to this approximation, namely, the improved two-mode approximation. In this thesis, we have derived this last approximation for the binary mixture and we have checked its validity comparing it with numerical simulations of the three-dimensional Gross-Pitaevskii equation. Moreover, as the Josephson dynamics is almost one-dimensional, we have considered the two most common reductions of the dimensionality of the Gross-Pitaevskii equation. In this case, we have also compared, using simulations, these one-dimensional reductions with the three-dimensional equation. We have also studied spinor condensates in an external BJJ. We have focused on condensates formed by atoms with spin $F=1$, which can be in any of the three internal states $m_F = 0, \pm 1$. Furthermore, in contrast to the binary mixture, spin interchange is allowed, so that the number of particles of each component becomes a dynamic variable. First, we have studied this system within the mean-field framework, using the Gross-Pitaevskii equation. We have derived the two-mode approximation equations and we have focused in studying the decoupling of the Josephson effect and the population transfer dynamics. In this case, we also compare the results with numerical simulations of the three dimensional Gross-Pitaevskii equation. Second, we have studied the spinor BJJ using the Bose-Hubbard formalism, because some features of quantum fluctuations are better captured than with the mean-field. We have characterized the ground state, paying special attention to the regions where it is strongly correlated. We have seen how the spin singlet formation (strongly correlated state between two particles) affects the structure of the ground state. Finally, we have studied finite temperature effects on spinor Bose-Einstein condensates in the presence of a magnetic field, for two different cases. First, we have analyzed a condensate formed by $F=1$ atoms with contact interactions. We have considered that the condensate was formed by atoms in the internal state $m_F=0$ and we have studied the dependence of the fluctuations of the other two components $m_F = \pm 1$ as a function of temperature. We have used the Bogoliubov formalism applied to an homogeneous system, and then, we have generalized the result to an harmonic trap by using the local density approximation. Second, we have studied a condensate formed by particles with $F=3$ with contact interactions and moreover, dipolar interactions. In a similar way as the previous case, we consider that the condensate is formed by particles with $m_F =-3$ and we study the fluctuations in $m_F = -2$ and $m_F = -3$. / En aquesta Tesi s'estudia i es caracteritza el comportament dels condensats de Bose-Einstein en una junció bosònica de Josephson (BJJ), tot utilitzant dos formalismes teòrics diferents: l'aproximació de camp mig (amb l'equació de Gross-Pitaevskii) i càlculs de molts cossos (basats en models de Bose-Hubbard). En condensats d'una sola component, ens hem centrat en l'estudi de l'estructura de l'estat fonamental en funció dels paràmetres del sistema. Hem identificat estats altament correlacionats que no es poden descriure amb teories de camp mig, i hem proposat una funció d'ona variacional que captura l'estructura de l'estat fonamental en un ampli ventall de valors d'aquests paràmetres. També hem estudiat els efectes no lineals de l'equació de Gross-Pitaevskii, visibles quan les interaccions entre àtoms són fortes. Per condensats formats per dues components hem fet un estudi intensiu dels diferents règims que es poden formar i en quines condicions. Hem utiltizat el formalisme de camp mig i hem derivat l'aproximació bimodal estàndard millorada (I2M) tot comprovant-ne la seva validesa, comparant-la amb simulacions numèriques de l'equació de Gross-Pitaevskii tridimensional. També hem estudiat condensats espinorials en una BJJ externa. Ens hem centrat en condensats formats per àtoms amb spin $F=1$, que poden estar en qualsevol dels tres estats interns $m_F=0,\pm 1$. Primer, hem estudiat aquest sistema dins la teoria de camp mig, tot utilitzant l'equació de Gross-Pitaevskii. Hem derivat les equacions de l'aproximació bimodal, i ens hem centrat en estudiar com es desacobla l'efecte Josephson de la dinàmica d'intercanvi de partícules. Segon, hem utilitzant el formalisme de Bose-Hubbard i hem caracteritzat l'estat fonamental, tot fixant-nos en els effectes de la creació de singlets. Finalment, hem estudiat l'efecte de temperatura finita en condensats de Bose-Einstein espinorials en presència d'un camp magnètic, per dos casos ben diferenciats: 1) un condensat amb $F=1$ i interaccions de contacte i 2) un condensat amb $F=3$ i interaccions de contacte i dipolars. Per a tots dos cassos, proposem un mètode per fer termometria a molt baixes temperatures, i un mètode per refredar el sistema tot variant el camp magnètic extern.

Systems based on the organic ligand 3-bpp display a wide variety of magnetic behaviour, and have been studied in depth in the field of spin crossover (SCO). However, despite the apparent richness of SCO behaviour observed for 3-bpp systems, at the time of undertaking this thesis there were no published examples of the use of synthetic derivatives of 3-bpp in this field of research. This was remarked upon by Olguín and Brooker, who attributed this lack of 3-bpp analogues not to a lack of interest, but to “synthetic issues”. Therefore, the initial challenge set out was to develop a methodology that would allow the synthesis of functionalised 3-bpp ligands. Once obtained, these ligands would then be used for the generation of mononuclear Fe(II) compounds, with a view to study their macroscopic properties. Provided that this strategy was successful, and depending on the availability of structural data, an attempt would then be made to outline correlations between the observed magnetic properties and the relationship between the lattice entities, both spin-active and –inactive. The development of this work is detailed over the course of the ten Chapters. The first is an Introduction, primarily to the general field of SCO, the theory underlying its occurrence and its potential utility, but also describes the latest advances in the field before focussing on the family of 3-bpp systems. Chapter 2 contains the synthetic procedures and experimental details for the physical characterisation of the compounds obtained. Chapter 3 then describes the development of the novel polypyrazolyl ligands that have been designed for the subsequent investigation of their coordination chemistry. The magneto-structural properties of a new [Fe(3-bpp)2]2+ salt are described, and the compound shown to display a gradual spin crossover. Chapters 4 and 5 provide an in-depth study of a mononuclear compound, [Fe(H4L)2](ClO4)2•H2O•2(CH3)2CO (1), containing one of the polypyrazolyl ligands. A strongly cooperative spin transition is found to be intimately related to the structure and level of disorder within the lattice. This conclusion is supported by a description of the thermally trapped crystal structure. The photo-physical properties of 1 are then described, through the study of its meta-stable HS phase, which is distinct to the thermally trapped meta-stable HS phase. A Raman spectroscopy study of the system is then used to observe photo-switching within the hysteresis loop, and as a means of following the pressure-induced spin switch. Chapters 6 and 7 use compound 1 as the basis of an investigation into the effect of varying the anions and solvents within the lattice on the magnetic properties and crystal packing. A case where the spin crossover becomes more cooperative on ageing the compound is described. Chapter 8 details the compounds obtained using another 3-bpp derivative, which results in the formation of distorted structures that do not display SCO. In Chapter 9, the structural data provided by this thesis is collated with that found in the CSD for mononuclear Fe(II) systems with 3-bpp ligands. The data is then analysed from two points of view: a first, which involves previously defined parameters for the distortion of the cations, both in terms of their shape and in terms of the coordination sphere using Continuous Symmetry Measures. And a second, which uses Hirshfeld surface analysis to look at the bonding motifs and intermolecular interactions that are observed in the novel compounds obtained in this thesis. Chapter 10 offers conclusions based on the results obtained in this thesis. / A pesar de la riqueza de los comportamientos de la transición de espín de los sistemas basados en el ligando 3-bpp, no se ha estudiado ningún derivado del ligando. Así pues, el reto inicial de esta tesis fue el de desarrollar ligandos derivados del 3-bpp. Estos se utilizarían en la síntesis de compuestos mononucleares de Fe(II), para estudiar sus propiedades macroscópicas. Este trabajo se detalla a lo largo de nueve capítulos. El capítulo 2 contiene los procedimientos experimentales para la síntesis y caracterización de los compuestos obtenidos. El capítulo 3 describe el desarrollo de los ligandos que fueron utilizados en la química de coordinación. Se detallan las propiedades magneto-estructurales de una nueva sal [Fe(3-bpp)2](ClO4)2 que presenta una transición de espín gradual. Los capítulos 4 y 5 estudian el compuesto [Fe(H4L)2](ClO4)2•H2O•2(CH3)2CO (1). Se observa que una transición de alta cooperatividad se asocia al desorden cristalográfico. Se procede a describir las propiedades foto-físicas del compuesto, mediante el estudio de su fase meta-estable de espín alto inducido por irradiación. Un estudio de espectroscopia de Raman se llevó a cabo, permitiendo así la observación de un proceso de “photo-switch” dentro del ciclo de histéresis. Los espectros obtenidos sirvieron para seguir la transición al aplicar una presión externa. Los capítulos 6 y 7 investigan el efecto de los aniones y disolventes sobre las propiedades magnéticas y el empaquetamiento estructural del compuesto 1. Se describe un caso dónde un proceso de envejecimiento del compuesto lleva a que se aumente su grado de cooperatividad. En el capítulo 8, se utiliza otro derivado del 3-bpp para preparar unos compuestos mononucleares de Fe(II). Debido a la deformación estructural presentada por estos compuestos, no se observa una transición de espín. En el capítulo 9, se recogen los datos estructurales obtenidos a lo largo de la tesis, y se combinan con los datos disponibles en el CSD para compuestos mononucleares de Fe(II). Se analizan los datos para medir la forma y distorsión de los cationes, y para estudiar los tipos de interacción intermolecular mediante los análisis de superficies de Hirshfeld. El capítulo 10 saca unas conclusiones basadas en los resultados descritos en los capítulos anteriores.