Indiana University-Purdue University Indianapolis (IUPUI) / Introduction: Some intracanal medicaments used in regenerative endodontics may compromise the bond strength of root cements and lead to tooth discoloration. Objectives: To evaluate the effects of 1) low concentrations of TAP and DAP (1 mg/mL) on push-out bond strength of various root cements, and 2) low concentrations of TAP and DAP (1 mg/mL and 10 mg/mL) on crown discoloration. Materials and Methods: Single rooted human teeth (n = 144) were horizontally decoronated and instrumented according to standardized protocol. The samples were randomized into six experimental groups (Ca(OH)2, 1000 mg/mL TAP and DAP, 1 mg/mL TAP and DAP, and no medicament control group. After four weeks, the medicaments were removed and each group was divided into three subgroups to receive MTA cement, Biodentine cement, or Endosequence Bioceramic putty cement for two weeks. Then, two root cylinders were obtained from each root and push-out bond strength testing was performed. For the crown discoloration experiment, 160 crowns were obtained from intact human molars and randomized into experimental groups as described earlier with the addition of two groups (10 mg/mL TAP and DAP). The pulp chambers in half of the samples from each group were coated with an adhesive bonding agent before receiving the assigned intracanal medicament. Color changes (ΔE) were detected by spectrophotometer at 1 day, 1 week, and 4 weeks after application, as well as after thermocycling. Results: In the push-out bond strength experiment, 1 mg/mL DAP generally demonstrated significantly higher bond strength of root cements compared with the other treatment groups. For the crown discoloration experiment, when an adhesive bonding agent was used prior to (10 mg/mL or 1000 mg/mL) TAP, the crowns had significantly less discoloration than those without adhesive. DAP 10 mg/mL had the least significant color change at all time points regardless of whether adhesive was used. Conclusion: 1) 1 mg/mL DAP and Ca(OH)2 did not have significant negative effect on the bond strength of calcium-silicate-based cement to radicular dentin. 2) 1 mg/mL and 10 mg/mL of DAP and Ca(OH)2 had significantly less effect on the color change of the human tooth crown than all intracanal medicaments used in this study. / 2020-08-13

INTRODUÇÃO:Os medicamentos pertencentes à RENAME têm sua eficácia comprovada são embasados sob critérios técnicos e científicos, e quando prescritos assumem profunda relevância dentro do contexto da saúde pública brasileira, por facilitarem o acesso aos medicamentos.OBJETIVO: Avaliar a associação entre acesso a medicamentos e prescrição segundo a Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME). METODOLOGIA: Foram analisadas cópias de receitas médicas obtidas da pesquisa intitulada Experiência de Acesso da População de Baixa Renda a Medicamentos e Genéricos, Município de São Paulo 2005; para as análises estatísticas, foram utilizados os programas Epi-Info 2000 e OpenEpi. RESULTADOS: A média de medicamentos com receita foi de 2,5 / desvio padrão: 1,5479; o percentual de nenhum acesso e acesso parcial ás prescrições, juntos, foi de 54por cento ; nas Unidades Básicas de Saúde foram realizadas mais da metade das prescrições analisadas; a forma farmacêutica predominante foi comprimidos; cerca de 75por cento dos medicamentos estava presente nas listas de medicamentos essenciais, nacional ou municipal; dos medicamentos prescritos, 78por cento foram obtidos e 41por cento , dos que não estavam prescritos, também foram obtidos. CONCLUSÃO: Do total de medicamentos analisados, 65por cento estavam prescritos segundo a RENAME, e desses, 78por cento , foram obtidos; as Unidades Básicas de Saúde foram responsáveis por fornecer mais da metade das receitas; a quantidade de medicamentos prescritos mostrou-se negativamente correlacionada ao percentual de acesso aos mesmos; as prescrições quando seguem a RENAME têm a chance de acesso entre 4 a 6 vezes maior de se obter os medicamentos / INTRODUCTION: The medicaments belonging to RENAME have their eficiency verified, under technical and cientific criteria and when they are prescribed they become a matter of great concern regarding the Brazilian Publich Health because they facilitate the access to medicaments. OBJECTIVE: Evaluate the association between access to medicaments and prescription according the National List of Essential Medicaments (RENAME). METHODOLOGY : Copies of the medical prescriptions obtained from the research called Experience in Access to medicament and Generic of Low income population, Sao Paulo Municipal Discrict, 2005,and also the Programs Epi-Info 2000 and OpenEpi because of the statistic analysis. RESULTS: The average of medicament with prescription was 2,5 / Standard Deviation: 1.5479, the percentage of no access and partial access together was 54per cent. More than a half of the analysed prescriptions were done at the Health Fundamental Units. Also, among the pharmaceutical kinds, tablets and pills were the dominant ones and around 75per cent of the medicaments were present in the lists of essential medicaments in the country and districs. Among the prescribed medicaments, 78per cent were obtained while 41per cent of the non-prescribed ones were also obtained. CONCLUSION: From a total of the analysed medicaments, 65per cent of them were prescribed observing RENAME, and 78per cent of them were obtained. The Health Fundamental Units were responsible for providing more than a half of the prescriptions. The amount of medicaments involved were negatively correlated to the number of medicaments. The prescriptions that observe RENAME have 4 to 6 times more chances to be successful when it comes to obtaining medicines

In the last decade, molecular biology has expanded from a reductionist view to a systems-wide view that tries to unravel the complex interactions of cellular components. Owing to the emergence of high-throughput technology it is now possible to interrogate entire genomes at an unprecedented resolution. The dimension and unstructured nature of these data made it evident that new methodologies and tools are needed to turn data into biological knowledge. To contribute to this challenge we exploited the wealth of publicly available high-throughput genomics data and developed bioinformatics methodologies focused on extracting information at the pathway rather than the single gene level. First, we developed Gene Set Variation Analysis (GSVA), a method that facilitates the organization and condensation of gene expression profiles into gene sets. GSVA enables pathway-centric downstream analyses of microarray and RNA-seq gene expression data. The method estimates sample-wise pathway variation over a population and allows for the integration of heterogeneous biological data sources with pathway-level expression measurements. To illustrate the features of GSVA, we applied it to several use-cases employing different data types and addressing biological questions. GSVA is made available as an R package within the Bioconductor project. Secondly, we developed a pathway-centric genome-based strategy to reposition drugs in type 2 diabetes (T2D). This strategy consists of two steps, first a regulatory network is constructed that is used to identify disease driving modules and then these modules are searched for compounds that might target them. Our strategy is motivated by the observation that disease genes tend to group together in the same neighborhood forming disease modules and that multiple genes might have to be targeted simultaneously to attain an effect on the pathophenotype. To find potential compounds, we used compound exposed genomics data deposited in public databases. We collected about 20,000 samples that have been exposed to about 1,800 compounds. Gene expression can be seen as an intermediate phenotype reflecting underlying dysregulatory pathways in a disease. Hence, genes contained in the disease modules that elicit similar transcriptional responses upon compound exposure are assumed to have a potential therapeutic effect. We applied the strategy to gene expression data of human islets from diabetic and healthy individuals and identified four potential compounds, methimazole, pantoprazole, bitter orange extract and torcetrapib that might have a positive effect on insulin secretion. This is the first time a regulatory network of human islets has been used to reposition compounds for T2D. In conclusion, this thesis contributes with two pathway-centric approaches to important bioinformatic problems, such as the assessment of biological function and in silico drug repositioning. These contributions demonstrate the central role of pathway-based analyses in interpreting high-throughput genomics data. / En l'última dècada, la biologia molecular ha evolucionat des d'una perspectiva reduccionista cap a una perspectiva a nivell de sistemes que intenta desxifrar les complexes interaccions entre els components cel•lulars. Amb l'aparició de les tecnologies d'alt rendiment actualment és possible interrogar genomes sencers amb una resolució sense precedents. La dimensió i la naturalesa desestructurada d'aquestes dades ha posat de manifest la necessitat de desenvolupar noves eines i metodologies per a convertir aquestes dades en coneixement biològic. Per contribuir a aquest repte hem explotat l'abundància de dades genòmiques procedents d'instruments d'alt rendiment i disponibles públicament, i hem desenvolupat mètodes bioinformàtics focalitzats en l'extracció d'informació a nivell de via molecular en comptes de fer-ho al nivell individual de cada gen. En primer lloc, hem desenvolupat GSVA (Gene Set Variation Analysis), un mètode que facilita l'organització i la condensació de perfils d'expressió dels gens en conjunts. GSVA possibilita anàlisis posteriors en termes de vies moleculars amb dades d'expressió gènica provinents de microarrays i RNA-seq. Aquest mètode estima la variació de les vies moleculars a través d'una població de mostres i permet la integració de fonts heterogènies de dades biològiques amb mesures d'expressió a nivell de via molecular. Per il•lustrar les característiques de GSVA, l'hem aplicat a diversos casos usant diferents tipus de dades i adreçant qüestions biològiques. GSVA està disponible com a paquet de programari lliure per R dins el projecte Bioconductor. En segon lloc, hem desenvolupat una estratègia centrada en vies moleculars basada en el genoma per reposicionar fàrmacs per la diabetis tipus 2 (T2D). Aquesta estratègia consisteix en dues fases: primer es construeix una xarxa reguladora que s'utilitza per identificar mòduls de regulació gènica que condueixen a la malaltia; després, a partir d'aquests mòduls es busquen compostos que els podrien afectar. La nostra estratègia ve motivada per l'observació que els gens que provoquen una malaltia tendeixen a agrupar-se, formant mòduls patogènics, i pel fet que podria caldre una actuació simultània sobre múltiples gens per assolir un efecte en el fenotipus de la malaltia. Per trobar compostos potencials, hem usat dades genòmiques exposades a compostos dipositades en bases de dades públiques. Hem recollit unes 20.000 mostres que han estat exposades a uns 1.800 compostos. L'expressió gènica es pot interpretar com un fenotip intermedi que reflecteix les vies moleculars desregulades subjacents a una malaltia. Per tant, considerem que els gens d'un mòdul patològic que responen, a nivell transcripcional, d'una manera similar a l'exposició del medicament tenen potencialment un efecte terapèutic. Hem aplicat aquesta estratègia a dades d'expressió gènica en illots pancreàtics humans corresponents a individus sans i diabètics, i hem identificat quatre compostos potencials (methimazole, pantoprazole, extracte de taronja amarga i torcetrapib) que podrien tenir un efecte positiu sobre la secreció de la insulina. Aquest és el primer cop que una xarxa reguladora d'illots pancreàtics humans s'ha utilitzat per reposicionar compostos per a T2D. En conclusió, aquesta tesi aporta dos enfocaments diferents en termes de vies moleculars a problemes bioinformàtics importants, com ho son el contrast de la funció biològica i el reposicionament de fàrmacs "in silico". Aquestes contribucions demostren el paper central de les anàlisis basades en vies moleculars a l'hora d'interpretar dades genòmiques procedents d'instruments d'alt rendiment.

La medicina personalitzada i les teràpies dirigides són, avui dia, estratègies emergents en les companyies farmacèutiques. L’objectiu global, a llarg termini, és desenvolupar tractaments dirigits cap a mecanismes moleculars desregulats únicament en les cèl•lules afectades, reduint així els problemes de toxicitat d’aquests compostos. Aquest procés és llarg i costós però la introducció de les tècniques de disseny racional de fàrmacs ha permès reduir de manera considerable el temps d’identificació de molècules actives, agilitzant així les etapes inicials. Les teràpies antitumorals dirigides a promoure l’apoptosi i/o a controlar el procés de proliferació cel•lular es troben avui dia en ple desenvolupament. A més, les oportunitats d’intervenció terapèutiques en aquesta línia s’incrementen a mesura que augmenta el coneixement de les proteïnes involucrades en aquests processos. Avui dia els principals problemes dels compostos identificats radiquen però en la seva selectivitat i el gran nombre d’efectes secundaris que presenten, pel que el disseny del molècules selectives és un camp de recerca molt actiu. El present projecte es basa en la cerca de nous fàrmacs anticancerígens mitjançant la modelització molecular. D’una banda es tracta d’identificar inhibidors per a les proteïnes de la família Bcl-2 per a restablir els nivells normals d’apoptosi i, de l’altra, per a les proteïnes CDK4 i CDK6, importants reguladores del cicle cel•lular. L’objectiu plantejat a llarg termini en aquesta tesi és identificar compostos actius amb potència i selectivitat cap a aquestes proteïnes per tal de convertir-los en caps de sèrie que finalment puguin arribar a ser fàrmacs comercials. La utilització de compostos mimètics del domini BH3 per inhibir la funció dels membres antiapoptòtics de la família Bcl-2 és una de les estratègies més emprades per al control de l’apoptosi. En aquest marc, en funció de la selectivitat que presenten envers els pèptids BH3, podem trobar dues subfamílies de proteïnes antiapoptòtiques: Bcl-2, Bcl-xL i Bcl-w d’una banda i Mcl-1 i A-1 de l’altra. Diferents estudis suggereixen que per a produir la mort cel•lular és necessari intervenir al menys un membre de cadascuna de les subfamílies. Per tant, sota aquesta premissa, es van analitzar les interaccions establertes entre les proteïnes antiapoptòtiques i dominis BH3 tant pel cas de pèptids que s’uneixen amb igual afinitat a tota la família, com per a pèptids selectius de cadascun dels subgrups. Nombrosos estudis apunten a que la helicitat en els pèptids mimètics dels domini BH3 incrementa notablement l’afinitat d’enllaç. Sota aquesta premissa s’ha tractat de dissenyar pèptids derivats de la proteïna proapoptòtica Bak substituint alguns dels residus prescindibles per l’aminoàcid no natural Aib, inductor de conformacions helicoïdals. Actualment tots els inhibidors coneguts per a les CDKs, actuen sobre el lloc d’unió de l’ATP. Donat que existeix una gran quantitat de dades experimentals sobre aquests compostos es va decidir avaluar diferents algoritmes de docking i predicció d’afinitats experimentals amb cinc inhibidors coneguts de CDK6. Finalment, s’ha proposat també un desenvolupament metodològic que enfoca el problema del disseny de fàrmacs des d’una perspectiva més amplia: la quimiogenòmica. Amb la seqüenciació del genoma humà s’ha pres consciència de que resulta inviable avaluar el gran número de compostos químics coneguts actualment sobre totes les possibles dianes terapèutiques identificades en el genoma humà. Per aquest motiu és imprescindible desenvolupar mètodes teòrics més senzills per a la caracterització i comparació de molècules que permetin predir la seva activitat biològica. Així doncs, amb la realització d’aquesta tesi, queda patent que l’aplicació de mètodes teòrics pot contribuir de manera eficient al disseny de fàrmacs. D’aquesta manera es possible reduir el cost i temps necessari per al descobriment de compostos actius. / Nowadays, personalized medicine and directed therapies have emerged as appealing strategies for pharmaceutical companies. The long-term goal is developing new treatments to target molecular pathways altered only in affected cells, thus reducing undesired side effects and toxicity problems. This is a tedious and long process although the incorporation in its framework of rational drug design techniques has reduced the time needed to identify new active molecules. The knowledge of molecular mechanisms involved in a given pathology allows finding a point of the process that can be targeted, usually a protein, restoring the normal cell behavior. Once identified the therapeutic target it is possible to find compounds that reproduce interactions between this protein and the corresponding natural regulations by means of molecular modeling techniques. In principle, these compounds are expected to mimic the biological effect of the natural regulators. Antitumoral therapies oriented to promote apopotosis or control the cell proliferation process are gaining importance nowadays. In addition, opportunities for therapeutic intervention in this context are growing with the discovery of new proteins involved in these pathways. In fact, the drawback of compounds known at date relies on selectivity problems and, thus, the huge number of undesired side effects of these treatments. Hence, development of selective treatments is a very active research field. The goal of the present PhD project is to identify new anticancer agents using molecular modeling techniques. On the one hand, it has been tried to identify inhibitors of the Bcl-2 protein family in order to restore normal apoptosis levels in tumoral cells and, on the other hand, for the CDK4 and CDK6 proteins, key regulators of eukaryotic cell cycle. All these proteins are deregulated in many types of cancer and thus, are presented as interesting targets for the cancer treatment. The identification of compounds with potency and selectivity for these proteins that can be used as lead compounds that finally will become commercial drugs is seeked.

En aquesta tesi s'han estudiat les propietats antitumorals d'una variant de la ribonucleasa pancreàtica humana anomenada PE5 que incorpora un senyal de localització nuclear. Aquest estudi mostra que PE5 indueix l'apoptosi de les cèl·lules tractades i que aquesta mort és independent de l'activitat de p53. A més, l'efecte citotòxic no es veu afectat per un fenotip de resistència a múltiples drogues. Les dades també mostren que l'activitat citotòxica de PE5 és selectiva per a cèl·lules tumorals in vitro i que la capacitat citotòxica de les dues ribonucleases és semblant. S'ha estudiat l'efecte d'aquestes dues ribonucleases sobre el cicle cel·lular, l'activació de diferents caspases i l'expressió de proteïnes relacionades amb l'apoptosi i el cicle cel·lular. Els resultats indiquen que PE5 i l'onconasa maten les cèl·lules a través de mecanismes diferents. A més, PE5 però no l'onconasa, redueix l'acumulació de glicoproteïna-P en dues línies cel·lulars resistents a múltiples drogues. / In this thesis the antitumor properties of PE5, a variant of human pancreatic ribonuclease carrying a nuclear localization signal, have been investigated. This study shows that the cytotoxicity of PE5 is produced through apoptosis and that this ribonuclease does not require the activity of p53 to trigger the cell death. In addition, the cytotoxic effect is not prevented by a multiple drug resistance phenotype. The data also show that in vitro PE5 is selective for tumor cells and that PE5 and onconase induce cell death to the same extent. Effects of both ribonucleases on the cell cycle, on the activation of different caspases and on the expression of different apoptosis- and cell cycle-related proteins have been investigated. The results show that PE5 and onconase kill the cells through mechanisms with significant differences. In addition, PE5 but not onconase, reduces the accumulation of P-glycoprotein in two different multidrug-resistant cell lines.

Esta tese tem por objetivo apresentar limitantes e potencialidades da política de acesso aos medicamentos essenciais, implementada através do Programa Aqui tem Farmácia Popular (PAFP) na perspectiva do desenvolvimento econômico do país. Para alcançá-lo, propôs-se a realização de uma pesquisa, com enfoques particulares, inter-relacionados, dando origem a três artigos. O primeiro artigo analisa a estrutura do Programa Farmácia Popular do Brasil (PFPB), tendo por base as dimensões propostas no modelo da Organização Mundial da Saúde (OMS) em conjunto com a Management Sciences for Health (MSH), discutindo conceitos e abordagens do papel do Estado na perspectiva do desenvolvimento econômico, modelos de acesso a medicamentos e indicadores do setor saúde no contexto do desenvolvimento econômico no Brasil. Ao caracterizar o PFPB, identificaram-se elementos alinhados às dimensões disponibilidade, aceitabilidade, acessibilidade geográfica e poder de compra. A estratégia do PAFP mostrou-se ser econômica, justificando manter-se como estratégia prioritária do Estado. Entretanto, há limitações a serem consideradas para que tenha melhor desempenho no que se propõe, em especial, em relação à dimensão do poder de compra da farmácia privada. Com o intuito de verificar o papel do Estado através de ações no âmbito da assistência farmacêutica, o segundo artigo avalia, qualitativamente, o PAFP, a partir da perspectiva dos usuários. Os dados foram obtidos através de procedimentos metodológicos e de instrumento desenvolvidos para tal. Avaliou-se a ocorrência de migração dos usuários do Programa Farmácia Básica (PFB) do SUS para o PAFP e suas motivações, incluindo a avaliação do atendimento de suas necessidades e o seu grau de satisfação em relação ao PAFP. Os resultados indicam que não há migração significativa (16%) de usuários do PFB do SUS para o PAFP, sugerindo que não há concorrência entre os Programas, sendo complementares. A pesquisa possibilitou reconhecer que houve ampliação da facilidade de acesso a medicamentos, oferta de alternativa positiva para os usuários, ganho financeiro do usuário com a utilização do PAFP, entre outros. Constata-se, entretanto, como limitantes, a questão da inconstitucionalidade do Sistema de Copagamento e a sustentabilidade financeira do Programa. O terceiro artigo apresenta elementos que apontam aspectos de integração, ou não, da dinâmica do Complexo Econômico-Industrial da Saúde (CEIS) aos resultados do PAFP, a partir da pesquisa empírica realizada para identificar e comparar os gastos federais entre o PFB do SUS e o PAFP. A fundamentação teórica abrange as relações do desenvolvimento econômico, inovação tecnológica e o CEIS. Os dados da pesquisa foram obtidos entre 12 municípios que compuseram o estudo piloto, na perspectiva da aplicação da metodologia em todo o país. A análise comparativa dos valores de compra de medicamentos entre as duas redes, pública e privada, evidenciou que o valor de compra pelas farmácias privadas é maior que o praticado pelas farmácias públicas. A análise custo-volume permitiu inferir que a farmácia privada tem compensações entre os medicamentos. Conclui-se que, de fato, não há integração plena do CEIS na promoção do PAFP. Apesar dos limitantes, as potencialidades identificadas no PAFP, desafiam o Estado a assumir o papel de regulador do acesso a medicamentos essenciais, de articulador da complexa rede de atores, públicos e privados e de promotor da equidade das necessidades de assistência farmacêutica, sendo um dos responsáveis pelo desenvolvimento econômico do Brasil, em suas dimensões econômica, política e social. / This thesis aims to present limits and potentialities of access policy to essential medicines, implemented by “Aqui Tem Farmácia Popular” Program (PAFP) from the standpoint of the country economic development. To reach this objective, a research with specific and connected approaches is proposed, giving rise to three papers. The first paper analyses the structure of the “Farmácia Popular do Brasil” Program (PFPB), based on the proposed dimensions of the World Health Organization (OMS) model together with the Management Sciences for Health (MSH), discussing concepts and approaches of the State role on the perspective of the economic development, access to medicines models and health sector indicators as part of economic development in Brazil. While featuring the PFPB, aligned elements have been identified to the dimensions availability, accessibility, acceptability, and affordability. The PAFP strategy showed to be economic, justifying that it is kept as the State priority strategy. Although, there are limits to be considered in order to have a better performance in that it is proposed, specially, related to the private pharmacy affordability dimension. In order to check the State role through actions within the pharmaceutical assistance, the second paper assesses qualitatively the PAFP, from the perspective of the users. All data were obtained through methodological procedure and a survey that has been developed specially for this study. It was evaluated the happening of the users migration from “Farmácia Básica” Program (PFB) of SUS to the PAFP and its motivations, including the evaluation of the attendance of its needs and its level of satisfaction. In relation to PAFP, the results point that there is no significant migration (16%) from PFB of SUS users to the PAFP, suggesting that there is no competition between both Programs, they are complementary. The research allowed recognizing that there was an increase of the access facility to medicines, supply of positive alternative for users, financial gain of user when using the PAFP, among others. It is noted, however, as limits, the question of unconstitutionality of Copayment System and the financial sustainability of the Program. The third paper presents elements that indicate integration aspects, or not, of the Health Economic Industrial Complex (CEIS) dynamic to the PAFP results, from the empiric survey to identify and compare the federal spending’s between the PFB of SUS and PAFP. The theoretical ground covers the relations of the economic development, technological innovation and the CEIS. The research data were achieved amongst 12 municipalities that composed the pilot study, on the perspective of the methodology application in all country. The comparative analysis of purchasing values of medicines between both nets, public and private, highlights that the purchase value in the private pharmacies are higher than the one at the public’s pharmacies. The analysis cost-volume allowed suggesting that the private pharmacy has compensations among medicines. It is concluded that, in fact, there is no full integration from CEIS. Despite the limits, the identified potentialities in PAFP challenge the State to play the role as an access to essential medicines regulator, as the complex public and private actors’ net articulator and as a promoter of the needs equity in the pharmaceutical assistance, being responsible for the Brazil economic development.

Esta tese tem por objetivo apresentar limitantes e potencialidades da política de acesso aos medicamentos essenciais, implementada através do Programa Aqui tem Farmácia Popular (PAFP) na perspectiva do desenvolvimento econômico do país. Para alcançá-lo, propôs-se a realização de uma pesquisa, com enfoques particulares, inter-relacionados, dando origem a três artigos. O primeiro artigo analisa a estrutura do Programa Farmácia Popular do Brasil (PFPB), tendo por base as dimensões propostas no modelo da Organização Mundial da Saúde (OMS) em conjunto com a Management Sciences for Health (MSH), discutindo conceitos e abordagens do papel do Estado na perspectiva do desenvolvimento econômico, modelos de acesso a medicamentos e indicadores do setor saúde no contexto do desenvolvimento econômico no Brasil. Ao caracterizar o PFPB, identificaram-se elementos alinhados às dimensões disponibilidade, aceitabilidade, acessibilidade geográfica e poder de compra. A estratégia do PAFP mostrou-se ser econômica, justificando manter-se como estratégia prioritária do Estado. Entretanto, há limitações a serem consideradas para que tenha melhor desempenho no que se propõe, em especial, em relação à dimensão do poder de compra da farmácia privada. Com o intuito de verificar o papel do Estado através de ações no âmbito da assistência farmacêutica, o segundo artigo avalia, qualitativamente, o PAFP, a partir da perspectiva dos usuários. Os dados foram obtidos através de procedimentos metodológicos e de instrumento desenvolvidos para tal. Avaliou-se a ocorrência de migração dos usuários do Programa Farmácia Básica (PFB) do SUS para o PAFP e suas motivações, incluindo a avaliação do atendimento de suas necessidades e o seu grau de satisfação em relação ao PAFP. Os resultados indicam que não há migração significativa (16%) de usuários do PFB do SUS para o PAFP, sugerindo que não há concorrência entre os Programas, sendo complementares. A pesquisa possibilitou reconhecer que houve ampliação da facilidade de acesso a medicamentos, oferta de alternativa positiva para os usuários, ganho financeiro do usuário com a utilização do PAFP, entre outros. Constata-se, entretanto, como limitantes, a questão da inconstitucionalidade do Sistema de Copagamento e a sustentabilidade financeira do Programa. O terceiro artigo apresenta elementos que apontam aspectos de integração, ou não, da dinâmica do Complexo Econômico-Industrial da Saúde (CEIS) aos resultados do PAFP, a partir da pesquisa empírica realizada para identificar e comparar os gastos federais entre o PFB do SUS e o PAFP. A fundamentação teórica abrange as relações do desenvolvimento econômico, inovação tecnológica e o CEIS. Os dados da pesquisa foram obtidos entre 12 municípios que compuseram o estudo piloto, na perspectiva da aplicação da metodologia em todo o país. A análise comparativa dos valores de compra de medicamentos entre as duas redes, pública e privada, evidenciou que o valor de compra pelas farmácias privadas é maior que o praticado pelas farmácias públicas. A análise custo-volume permitiu inferir que a farmácia privada tem compensações entre os medicamentos. Conclui-se que, de fato, não há integração plena do CEIS na promoção do PAFP. Apesar dos limitantes, as potencialidades identificadas no PAFP, desafiam o Estado a assumir o papel de regulador do acesso a medicamentos essenciais, de articulador da complexa rede de atores, públicos e privados e de promotor da equidade das necessidades de assistência farmacêutica, sendo um dos responsáveis pelo desenvolvimento econômico do Brasil, em suas dimensões econômica, política e social. / This thesis aims to present limits and potentialities of access policy to essential medicines, implemented by “Aqui Tem Farmácia Popular” Program (PAFP) from the standpoint of the country economic development. To reach this objective, a research with specific and connected approaches is proposed, giving rise to three papers. The first paper analyses the structure of the “Farmácia Popular do Brasil” Program (PFPB), based on the proposed dimensions of the World Health Organization (OMS) model together with the Management Sciences for Health (MSH), discussing concepts and approaches of the State role on the perspective of the economic development, access to medicines models and health sector indicators as part of economic development in Brazil. While featuring the PFPB, aligned elements have been identified to the dimensions availability, accessibility, acceptability, and affordability. The PAFP strategy showed to be economic, justifying that it is kept as the State priority strategy. Although, there are limits to be considered in order to have a better performance in that it is proposed, specially, related to the private pharmacy affordability dimension. In order to check the State role through actions within the pharmaceutical assistance, the second paper assesses qualitatively the PAFP, from the perspective of the users. All data were obtained through methodological procedure and a survey that has been developed specially for this study. It was evaluated the happening of the users migration from “Farmácia Básica” Program (PFB) of SUS to the PAFP and its motivations, including the evaluation of the attendance of its needs and its level of satisfaction. In relation to PAFP, the results point that there is no significant migration (16%) from PFB of SUS users to the PAFP, suggesting that there is no competition between both Programs, they are complementary. The research allowed recognizing that there was an increase of the access facility to medicines, supply of positive alternative for users, financial gain of user when using the PAFP, among others. It is noted, however, as limits, the question of unconstitutionality of Copayment System and the financial sustainability of the Program. The third paper presents elements that indicate integration aspects, or not, of the Health Economic Industrial Complex (CEIS) dynamic to the PAFP results, from the empiric survey to identify and compare the federal spending’s between the PFB of SUS and PAFP. The theoretical ground covers the relations of the economic development, technological innovation and the CEIS. The research data were achieved amongst 12 municipalities that composed the pilot study, on the perspective of the methodology application in all country. The comparative analysis of purchasing values of medicines between both nets, public and private, highlights that the purchase value in the private pharmacies are higher than the one at the public’s pharmacies. The analysis cost-volume allowed suggesting that the private pharmacy has compensations among medicines. It is concluded that, in fact, there is no full integration from CEIS. Despite the limits, the identified potentialities in PAFP challenge the State to play the role as an access to essential medicines regulator, as the complex public and private actors’ net articulator and as a promoter of the needs equity in the pharmaceutical assistance, being responsible for the Brazil economic development.

INTRODUÇÃO:Os medicamentos pertencentes à RENAME têm sua eficácia comprovada são embasados sob critérios técnicos e científicos, e quando prescritos assumem profunda relevância dentro do contexto da saúde pública brasileira, por facilitarem o acesso aos medicamentos.OBJETIVO: Avaliar a associação entre acesso a medicamentos e prescrição segundo a Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME). METODOLOGIA: Foram analisadas cópias de receitas médicas obtidas da pesquisa intitulada Experiência de Acesso da População de Baixa Renda a Medicamentos e Genéricos, Município de São Paulo 2005; para as análises estatísticas, foram utilizados os programas Epi-Info 2000 e OpenEpi. RESULTADOS: A média de medicamentos com receita foi de 2,5 / desvio padrão: 1,5479; o percentual de nenhum acesso e acesso parcial ás prescrições, juntos, foi de 54por cento ; nas Unidades Básicas de Saúde foram realizadas mais da metade das prescrições analisadas; a forma farmacêutica predominante foi comprimidos; cerca de 75por cento dos medicamentos estava presente nas listas de medicamentos essenciais, nacional ou municipal; dos medicamentos prescritos, 78por cento foram obtidos e 41por cento , dos que não estavam prescritos, também foram obtidos. CONCLUSÃO: Do total de medicamentos analisados, 65por cento estavam prescritos segundo a RENAME, e desses, 78por cento , foram obtidos; as Unidades Básicas de Saúde foram responsáveis por fornecer mais da metade das receitas; a quantidade de medicamentos prescritos mostrou-se negativamente correlacionada ao percentual de acesso aos mesmos; as prescrições quando seguem a RENAME têm a chance de acesso entre 4 a 6 vezes maior de se obter os medicamentos / INTRODUCTION: The medicaments belonging to RENAME have their eficiency verified, under technical and cientific criteria and when they are prescribed they become a matter of great concern regarding the Brazilian Publich Health because they facilitate the access to medicaments. OBJECTIVE: Evaluate the association between access to medicaments and prescription according the National List of Essential Medicaments (RENAME). METHODOLOGY : Copies of the medical prescriptions obtained from the research called Experience in Access to medicament and Generic of Low income population, Sao Paulo Municipal Discrict, 2005,and also the Programs Epi-Info 2000 and OpenEpi because of the statistic analysis. RESULTS: The average of medicament with prescription was 2,5 / Standard Deviation: 1.5479, the percentage of no access and partial access together was 54per cent. More than a half of the analysed prescriptions were done at the Health Fundamental Units. Also, among the pharmaceutical kinds, tablets and pills were the dominant ones and around 75per cent of the medicaments were present in the lists of essential medicaments in the country and districs. Among the prescribed medicaments, 78per cent were obtained while 41per cent of the non-prescribed ones were also obtained. CONCLUSION: From a total of the analysed medicaments, 65per cent of them were prescribed observing RENAME, and 78per cent of them were obtained. The Health Fundamental Units were responsible for providing more than a half of the prescriptions. The amount of medicaments involved were negatively correlated to the number of medicaments. The prescriptions that observe RENAME have 4 to 6 times more chances to be successful when it comes to obtaining medicines

Esta tese tem por objetivo apresentar limitantes e potencialidades da política de acesso aos medicamentos essenciais, implementada através do Programa Aqui tem Farmácia Popular (PAFP) na perspectiva do desenvolvimento econômico do país. Para alcançá-lo, propôs-se a realização de uma pesquisa, com enfoques particulares, inter-relacionados, dando origem a três artigos. O primeiro artigo analisa a estrutura do Programa Farmácia Popular do Brasil (PFPB), tendo por base as dimensões propostas no modelo da Organização Mundial da Saúde (OMS) em conjunto com a Management Sciences for Health (MSH), discutindo conceitos e abordagens do papel do Estado na perspectiva do desenvolvimento econômico, modelos de acesso a medicamentos e indicadores do setor saúde no contexto do desenvolvimento econômico no Brasil. Ao caracterizar o PFPB, identificaram-se elementos alinhados às dimensões disponibilidade, aceitabilidade, acessibilidade geográfica e poder de compra. A estratégia do PAFP mostrou-se ser econômica, justificando manter-se como estratégia prioritária do Estado. Entretanto, há limitações a serem consideradas para que tenha melhor desempenho no que se propõe, em especial, em relação à dimensão do poder de compra da farmácia privada. Com o intuito de verificar o papel do Estado através de ações no âmbito da assistência farmacêutica, o segundo artigo avalia, qualitativamente, o PAFP, a partir da perspectiva dos usuários. Os dados foram obtidos através de procedimentos metodológicos e de instrumento desenvolvidos para tal. Avaliou-se a ocorrência de migração dos usuários do Programa Farmácia Básica (PFB) do SUS para o PAFP e suas motivações, incluindo a avaliação do atendimento de suas necessidades e o seu grau de satisfação em relação ao PAFP. Os resultados indicam que não há migração significativa (16%) de usuários do PFB do SUS para o PAFP, sugerindo que não há concorrência entre os Programas, sendo complementares. A pesquisa possibilitou reconhecer que houve ampliação da facilidade de acesso a medicamentos, oferta de alternativa positiva para os usuários, ganho financeiro do usuário com a utilização do PAFP, entre outros. Constata-se, entretanto, como limitantes, a questão da inconstitucionalidade do Sistema de Copagamento e a sustentabilidade financeira do Programa. O terceiro artigo apresenta elementos que apontam aspectos de integração, ou não, da dinâmica do Complexo Econômico-Industrial da Saúde (CEIS) aos resultados do PAFP, a partir da pesquisa empírica realizada para identificar e comparar os gastos federais entre o PFB do SUS e o PAFP. A fundamentação teórica abrange as relações do desenvolvimento econômico, inovação tecnológica e o CEIS. Os dados da pesquisa foram obtidos entre 12 municípios que compuseram o estudo piloto, na perspectiva da aplicação da metodologia em todo o país. A análise comparativa dos valores de compra de medicamentos entre as duas redes, pública e privada, evidenciou que o valor de compra pelas farmácias privadas é maior que o praticado pelas farmácias públicas. A análise custo-volume permitiu inferir que a farmácia privada tem compensações entre os medicamentos. Conclui-se que, de fato, não há integração plena do CEIS na promoção do PAFP. Apesar dos limitantes, as potencialidades identificadas no PAFP, desafiam o Estado a assumir o papel de regulador do acesso a medicamentos essenciais, de articulador da complexa rede de atores, públicos e privados e de promotor da equidade das necessidades de assistência farmacêutica, sendo um dos responsáveis pelo desenvolvimento econômico do Brasil, em suas dimensões econômica, política e social. / This thesis aims to present limits and potentialities of access policy to essential medicines, implemented by “Aqui Tem Farmácia Popular” Program (PAFP) from the standpoint of the country economic development. To reach this objective, a research with specific and connected approaches is proposed, giving rise to three papers. The first paper analyses the structure of the “Farmácia Popular do Brasil” Program (PFPB), based on the proposed dimensions of the World Health Organization (OMS) model together with the Management Sciences for Health (MSH), discussing concepts and approaches of the State role on the perspective of the economic development, access to medicines models and health sector indicators as part of economic development in Brazil. While featuring the PFPB, aligned elements have been identified to the dimensions availability, accessibility, acceptability, and affordability. The PAFP strategy showed to be economic, justifying that it is kept as the State priority strategy. Although, there are limits to be considered in order to have a better performance in that it is proposed, specially, related to the private pharmacy affordability dimension. In order to check the State role through actions within the pharmaceutical assistance, the second paper assesses qualitatively the PAFP, from the perspective of the users. All data were obtained through methodological procedure and a survey that has been developed specially for this study. It was evaluated the happening of the users migration from “Farmácia Básica” Program (PFB) of SUS to the PAFP and its motivations, including the evaluation of the attendance of its needs and its level of satisfaction. In relation to PAFP, the results point that there is no significant migration (16%) from PFB of SUS users to the PAFP, suggesting that there is no competition between both Programs, they are complementary. The research allowed recognizing that there was an increase of the access facility to medicines, supply of positive alternative for users, financial gain of user when using the PAFP, among others. It is noted, however, as limits, the question of unconstitutionality of Copayment System and the financial sustainability of the Program. The third paper presents elements that indicate integration aspects, or not, of the Health Economic Industrial Complex (CEIS) dynamic to the PAFP results, from the empiric survey to identify and compare the federal spending’s between the PFB of SUS and PAFP. The theoretical ground covers the relations of the economic development, technological innovation and the CEIS. The research data were achieved amongst 12 municipalities that composed the pilot study, on the perspective of the methodology application in all country. The comparative analysis of purchasing values of medicines between both nets, public and private, highlights that the purchase value in the private pharmacies are higher than the one at the public’s pharmacies. The analysis cost-volume allowed suggesting that the private pharmacy has compensations among medicines. It is concluded that, in fact, there is no full integration from CEIS. Despite the limits, the identified potentialities in PAFP challenge the State to play the role as an access to essential medicines regulator, as the complex public and private actors’ net articulator and as a promoter of the needs equity in the pharmaceutical assistance, being responsible for the Brazil economic development.

O cloridrato de ranitidina, um antagonista dos receptores H2 da histamina, foi determinado em comprimidos e injetáveis por espectrofotometria no ultravioleta, a 313nm, e por espectrofotometria no visível, a 615nm, utilizando o cloridrato da hidrazona da 3-metil-2-benzotiazolinona (MBTH) a 0,35% em HCl 0,M e cloreto férrico a 0,40% em HCl 0,1M, como reagentes de cor. Na espectrofotometria no ultravioleta a lei de Beer foi obedecida no intervalo de concentração de 5,0 a 18,0 µg/mL. Quatro amostras comerciais foram analisadas. Os coeficientes de variação foram 0,36% e 0,71% para comprimidos, e 0,51% e 0,24% para injetáveis. A média de recuperação foi 99,88%. Na espectrofotometria no visível a lei de Beer foi obedecida no intervalo de concentração de 1,44 a 5,76 µg/mL. Os coeficientes de variação foram 0,72% e 0,59% para comprimidos, e 0,53% e 0,61% para injetáveis. A média de recuperação foi 99,39%. Os resultados foram comparados estatisticamente e foram compatíveis para as amostras que se encontravam em bom estado de conservação. / Ranitidine hydrochloride, a histamine H2-receptor antagonist, was determined in tablets and injections by ultraviolet spectrophotometry at 313nm , and visible spectrophotometry using as color reagent 0,35% 3-methyl-2-benzothiazolinone hydrochloride in HCl 0,1M and 0,40% ferric chloride in HCl 0,1M. In ultraviolet spectrophotometry, Beer\'s law was obeyed in the range of concentration from 5,0 to 18,0 µg/mL. Four commercially available were analyzed. The coefficients of variation were 0,36% and 0,71% for tablets, and 0,51% and 0,24% for injections. The recovery average was 99,88%. In visible spectrophotometry, Beer\'s law was obeyed in the range of concentration from 1,44 to 5,76 µg/mL. The coefficients of variation were 0,72% and 0,59% for tablets, and 0,53% and 0,61% for injections. The recovery average was 99,39%. The results obtained by using the two methods were statistically compared and were compatible when samples were kept in good conditions of storage.