SILVA, Cláudio Gleidiston Lima da. Avaliação da eficácia terapêutica do fluconazol na Leishmaniose tegumentar humana. 2012. 96 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2012. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2013-07-26T14:09:59Z No. of bitstreams: 1 2012_tese_cglsilva.pdf: 1330564 bytes, checksum: 104fa01b5458dfeac0d10d080d4ff283 (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes(erikaleitefernandes@gmail.com) on 2013-08-06T11:55:20Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2012_tese_cglsilva.pdf: 1330564 bytes, checksum: 104fa01b5458dfeac0d10d080d4ff283 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-08-06T11:55:20Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2012_tese_cglsilva.pdf: 1330564 bytes, checksum: 104fa01b5458dfeac0d10d080d4ff283 (MD5) Previous issue date: 2012 / A leishmaniose é um grupo de doenças com um extenso espectro, cosmopolita, porém com ampla e significativa incidência na zona tropical. A leishmaniose apresenta-se sob duas formas, uma visceral envolvendo estruturas do sistema hemolinfopoiético; outra com envolvimento cutâneo e/ou mucoso, amiúde, sem visceralização. Esta última, conhecida como leishmaniose tegumentar (LT), alvo deste estudo, tem como um dos grandes problemas o tratamento, realizado mediante formulações injetáveis com risco de complicações no local da aplicação e o risco de danos às funções hepática e renal, além de alterações cardíacas. Vários ensaios mostram resultados satisfatórios utilizando o Fluconazol®. Visando a consolidar os resultados descritos na literatura, este estudo procurou demonstrar a eficácia terapêutica do Fluconazol® em altas doses no tratamento da LT, em pacientes de uma área endêmica no Sul do Estado do Ceará, Brasil, Município de Barbalha. Realizou-se um estudo prospectivo, randomizado, com dois grupos de pacientes. Sessenta do Grupo I fizeram uso de 300mg ou 450mg de Fluconazol® durante seis semanas. Sessenta do Grupo II fizeram uso de Glucantime com 20mg/kg/dia, durante 20 dias consecutivos. O diagnóstico de LT foi realizado com Imprint, cultura, biopsia com histopatológico corado pelo Giemsa e Imuno-histoquímica, e a Intradermorreação de Montenegro. Todos os pacientes foram avaliados clinicamente e acompanhados durante até 90 dias. As variáveis contínuas foram avaliadas pelo Test t de Student; para a correlação de variáveis, utilizou-se o Coeficiente de Correlação de Pearson (r). O tempo de cura de cada grupo teve sua avaliação realizada pelo método de Kaplan-Meier. Em todos os testes de hipótese o α foi considerado significante quando menor do que 5% (p < 0,05). A eficácia terapêutica (ET) foi calculada com base na redução do risco relativo. A população estudada era predominantemente constituída de indivíduos com faixa etária entre 30 e 40 anos de idade, cor de pele parda, rurícolas agricultores, com discreta prevalência do sexo feminino. Os resultados mostraram uma eficácia terapêutica de 38,7%. A cura teve relação com o tamanho da lesão, dados estatatiscamente representativos p< 0,0001. Lesões com tamanho inferior a 30 mm (isolada ou somatório de várias lesões), responderam prontamente ao Fluconazol®.

Made available in DSpace on 2014-09-24T12:58:27Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) 156.pdf: 937531 bytes, checksum: d7d004a270b7cba2734f23ac72106b59 (MD5) Previous issue date: 2004 / Neste trabalho foram realizados estudos referentes ao desenvolvimento de oito formulações de medicamentos injetáveis de antimoniato de meglum assim como, da metodologia analítica utilizada para determinação de Sb(IlI) e Sb total por HG-ICP-OES e ICP-OES respectivamente,deste ativo. O principal objetivo deste esforço visou à posterior implantação da produção deste medicamento em Laboratório da Rede Oficial, visto sua relevância estratégica para saúde pública e a negligência do setor produtivo privado em termos de sua produção e comercialização. O efeito da autoclavação e da presença de veículos contendo propilenoglicol em proporções de 20:80 e 50:50 em água frente a veículos aquosos, foi também verificado com o propósito de avaliar a estabilidade dos processos de oxi-redução através da redução da constante dielétrica do meio ou degradação do ativo. As formulações foram mantidas em estufa a 400 C por 90 dias e amostras foram retiradas a cada 30 dias para que os parâmetros de pH, densidade, teor de Sb(IlI) e Sb total fossem medidos. Paralelamente foram realizados o desenvolvimento e validação de metodologia analítica utilizando HG-ICP-OES como técnica alternativa à preconizada pela Farmacopéia Brasileira 48 edição. Os resultados obtidos apontaram como formulações mais adequadas, para posterior implantação em escala industrial, as formulações cujos veículos apresentavam propilenoglicol/água na proporção 20:80, pois a mesma apresentou menores valores de Sb(IlI) mostrando que a redução da constante dielétrica do meio é capaz de diminuir as reações tipo redox no sistema. Essas formulações também mostraram menor variação com relação aos teores de Sb(IlI) durante o tempo de estudo. A utilização de tampão se mostrou desnecessária para estabilizar a formulação, bem como não se verificou influência da autoclavação na qualidade do produto, indicando ser seu processo futuro de fabricação mais robusto. Quanto à metodologia analítica os resultados apontaram para o método proposto como alternativa eficiente para determinação de Sb(IlI) na presença de grandes quantidades de Sb(V) em soluções injetáveis de antimoniato de meglumina, de forma seletiva, linear, exata e precisa, além de apresentar baixo limite de quantificação, menor interferência de matriz e maior robustez com relação às técnicas em batelada, atualmente proposta na Farmacopeia Brasileira.

Made available in DSpace on 2012-09-05T18:24:04Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) 316.pdf: 1405673 bytes, checksum: 442a2a93e9c2d02b5b4d40ef2bbfe3a1 (MD5) Previous issue date: 2008 / (...) O objetivo deste estudo é fornecer informações para essas lacunas. Nós investigamos a cinética do antimoniato de meglumina (AM) em macacos Rhesus; avaliamos a transferência para o leite materno e lactentes quando ratas lactantes foram tratadas com AM; e estudamos a expressão e atividade de citocromos P450 (CYP) hepáticos em ratos machos tratados com AM. Macacos Rhesus foram tratados com injeções diárias intramusculares durante 21 diasconsecutivos e os níveis de antimônio no sangue, durante e após o tratamento, foram determinados. Níveis de antimônio residual (24 ou 48 horas) após a última injeção foram maiores em hemácias que no plasma. Tireóide, fígado, baço, vesícula, pulmões, pele e rins apresentaram níveis detectáveis de antimônio 60 dias após o fim dotratamento. Níveis detectáveis de antimônio foram encontrados no leite materno de ratas Wistar tratadas por via subcutânea com AM. As ninhadas das mães tratadas também apresentaram níveis detectáveis de Sb, sugerindo que o antimônio é transferido para o leite e absorvido pelos filhotes. Ratos machos adultos foram tratados com AM (300 mgSbV/ kg peso corpóreo/dia por via subcutânea) ou apenas com o veículo, durante 20 dias. As atividades de etoxiresorufina-O-desetilase (EROD), benziloxiresorufina-Odesbenzilase(BROD) erithromicina N-desmetilase (END) (marcadores de CYP1A1/2,CYP2B1/2 e CYP3A, respectivamente) estavam diminuídas nos microssomos hepáticos de ratos tratados com AM. Uma vez que as atividades de N-nitrosodimeilamina desmetilase (NDMA) e anilina 4-hidroxilase (A4H), marcadores de CYP2E1, estavamdiminuídas e a de p-nitrofenol-hidroxilase (PNPH) estava aumentada, sugerimos que a PNPH no fígado de ratos seja catalisada não somente CYP2E1, mas outras isoformas deCYP. As alterações encontradas e os resultados de immunoblotting e PCR real-time sugerem que o tratamento com AM altera as atividades de CYP através de mecanismos pós-traducionais.

Made available in DSpace on 2015-10-07T18:58:50Z (GMT). No. of bitstreams: 2 erica_vasconcellos_ ini_mest_2009.pdf: 461741 bytes, checksum: 8582bf5d16e3931c7a3ea5ae8a371368 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2015-06-10 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / O objetivo deste estudo foi descrever a eficácia e a segurança do antimoniato de meglumina (AM) intralesional (IL) no tratamento de uma série de casos de leishmaniose cutânea (LC) e contra-indicação de terapia sistêmica, atendidos no ambulatório do Laboratório de Vigilância em Leishmanioses (LabVigileish) do Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas (IPEC) \2013 Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ), entre 1º de janeiro de 2000 e 31 de dezembro de 2006. Os pacientes não relatavam história de tratamento prévio para LC, preenchiam os critérios de elegibilidade e assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido. Houve diagnóstico parasitológico de LC nos 24 pacientes incluídos no estudo. Em cada tratamento, o AM foi aplicado intralesionalmente, por até 4 vezes, de acordo com a resposta terapêutica. Os desfechos de eficácia e segurança foram monitorados nos dias 1, 15, 30, 45, 60, 75, de acordo com o número de aplicações ILIL. Os pacientes foram acompanhados nos meses 1, 3, 6, 9, 12, 18 e 24, após a epitelização das lesões, considerada como critério para boa resposta imediata ao tratamento. Destes, 83.3% alcançaram a cura de suas lesões apenas com tratamentos IL de AM, com poucos eventos adversos (EA). Somente 3 necessitaram de tratamento com anfotericina B e 1 com AM sistêmico Observou-se diferença significativa entre: o tempo de evolução para cura das lesões nos membros inferiores e em outras localizações, e entre a quantidade de medicação total infiltrada nos grupos com e sem cura somente com AM IL. Não houve diferença significativa quanto ao número total de lesões nestes grupos nem quanto ao desfecho \201Ccura\201D em relação ao sexo. Entre os grupos com e sem reativação das lesões após boa resposta inicial ao tratamento, não encontramos diferenças significativas em relação à área da lesão, à quantidade de medicação infiltrada por área de lesão, nem à quantidade total de medicação infiltrada no primeiro tratamento. Nenhum paciente desenvolveu lesões mucosas, no período de seguimento entre 1 e 60 meses. Não houve toxicidade relevante em nenhum dos pacientes tratados com AM IL. Pode-se dizer que o tratamento IL foi eficaz e pouco tóxico na terapia de pacientes com contra-indicação ao tratamento convencional para LC e com poucas opções terapêuticas / This observational, retrospective, case series study’s objective was to describe safety and efficacy of intralesional meglumine antimoniate (MA ) in the treatment of cutaneous leishmaniasis (CL) patients and contraindications to systemic therapy of the outpatient clinic of the Leishmaniasis Surveillan ce Laboratory (LabVigileish), Evandro Chagas Clinical Research Inst itute (IPEC), Oswaldo Cruz Foundation (FIOCRUZ), between 2000, 1 rst January, to 2006, 31 rst December. Patients did not relate history of previous therapy for CL, fu lfilled the elegibility criteria and signed the informed consent form. In each treatment, MA was applied intralesionally, up to four times, according to the therapy res ponse. Efficacy and safety outcomes were monitored in days 1, 15, 30, 45, 60 and 75, according to the number of IL injections. Patients were followed-up in t he 1rst, 3rd, 6th, 9th, 12th, 18th and 24th months after lesions epithelization, consi dered a good immediate respons e to therapy criteria. All of the 24 patients had parasitologic confirmed CL. From these, 83.3% reached cure only with IL treatment, with few adver se events (AE). Three patients needed amphotericin B and one patient was s ubsequently treated with systemic MA. We observed a significant difference between: the evolution time to cure in lower limbs lesions, and in other locati ons, and between the amount of injected medication in the groups with and without cure only with IL MA.There was no statistical significant difference in relation to the total lesions nu mber in these groups, as well as cure in relation to sex. Between groups with and without lesions reacti vation after good initial response to therapy, we found no significant difference in regard to the lesion area, the amount of infiltrated medication for lesion area, nor to the total amount of infiltrated medication in t he first treatment. No patient developed mucosal lesions in a follow-up period from 1 to 60 months. There was no relevant toxicity in any patient treated with IL MA. Intralesiona l treatment was efficient and presented little toxicity in the treatment of patients with contra indications to systemic therapy

Made available in DSpace on 2015-10-16T12:52:48Z (GMT). No. of bitstreams: 2 benivaldo_fereira_ini_mest_2013.pdf: 10375434 bytes, checksum: 39a5c4bce4bcdb9338f2b8ff0d77814f (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2015-05-21 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Introdução: No Estado Rio de Janeiro, Brasil, a Leishmaniose Tegumentar Americana (LTA) é causada por Leishmania (Viannia) braziliensis, cuja transmissão é dependente da adaptação do vetor Lutzomyia intermedia ao ambiente domiciliar e peri-domiciliar. A leishmaniose mucosa (LM) pode causar deformidades, com consequente envolvimento psicológico e reflexos no campo social e econômico. O Ministério da Saúde recomenda tratar os pacientes com LM com antimoniato de meglumina (AM) na dose de 20mg Sb5+/kg/dia durante 30 dias. Entretanto, alterações renais, cardíacas, hepáticas, pancreáticas e fatalidades têm sido relatadas. No Laboratório de Vigilância em Leishmanioses IPEC-Fiocruz, a dose de 5mgSb5+/kg/dia IM por no mínimo 30 dias tem sido eficaz e bem tolerada. Objetivo: Comparar a efetividade e a segurança entre o esquema padrão com AM e o esquema alternativo no tratamento de pacientes com LM. Métodos: Ensaio clínico controlado randomizado, duplo-cego e de fase III, em 20 pacientes com LM. Os indivíduos elegíveis foram alocados aleatoriamente em grupos, de alta dose 20mg Sb5+/kg/dia por 30 dias contínuos; e de baixa dose 5mg Sb5+/kg/dia continuado até a cura, com limite de 120 dias de tratamento. Os efeitos adversos foram monitorados por exame clínico, bioquímica, hemograma e eletrocardiograma Resultados: Dos 20 pacientes elegíveis, 3 foram excluídos por quebra do protocolo de tratamento. A idade nos 17 pacientes avaliados variou entre 35 e 77 anos, 94,4% eram do gênero masculino e 94,1% adquiriram a infecção na região sudeste. A cavidade nasal foi a localização mucosa mais frequente das lesões (82,4%) e a obstrução nasal foi o sintoma mais frequente (64,7%). Doze (70,6%) pacientes concluíram o tratamento e cinco (29,4%) não, devido a exclusão por efeitos adversos. Todos os 12 pacientes que concluíram o tratamento obtiveram cura até 120 dias após o inicio do tratamento. Todos os pacientes apresentaram efeitos adversos clínicos, laboratoriais e eletrocardiográficos. A idade média dos pacientes que concluíram o tratamento foi de 51,92 + 12.83 anos e dos pacientes que não concluíram por efeitos adversos foi de 68.40 + 7.34 anos (p=0.017). A dose do AM não foi associada estatisticamente a ocorrência de efeitos adversos. Porém dos pacientes que não concluíram o tratamento 60% tinham utilizado alta dose. Conclusão: Considerando que não ocorreu diferença na eficácia entre baixa e alta dose, e que aparentemente os efeitos adversos foram mais frequentes no grupo de alta dose, recomendamos a utilização de baixas doses em idosos. Clinical trial registration.ClinicalTrials.gov \2013 NCT01301937 / Introduction: In Rio de Janeiro State, Brazil, American tegumentary leishmaniasis (ATL) is caused by Leishmania (Viannia) braziliensis, whose transmission is dependent on the adaptation of the vector Lutzomyia intermedia to the home and peri-domestic environment. Mucocutaneous leishmaniasis (MCL) can cause deformities, with consequent psychological involvement and reflection on the social and economic fields. Brazilian Ministry of Health recommends treatment of the MCL patients with meglumine antimoniate (MA), 20mg Sb5+/kg/day during 30 days. However, there are reports of renal, cardiac, hepatic and pancreatic alterations, and even deaths. In the Laboratory of Leishmaniasis Surveillance of IPEC - Fiocruz, the dose of 5mg Sb5+/kg/day IM for at least 30 days has been effective and well tolerated. Objective: To compare the effectiveness and safety between the standard scheme and an alternative regimen with MA in the treatment of patients with MCL. Methods: Randomized controlled trial, double-blind, phase III, with 20 patients with MCL. Eligible subjects were randomly divided into groups of “high dose” (20mg Sb5+/ kg/day for 30 consecutive days), and “low dose” (5mg Sb5+/kg/day continued until cure, with a limit of 120 days of treatment). Adverse effects were monitored by clinical examination, serum biochemistry, blood count and electrocardiogram. Results: From 20 eligible patients, 3 were excluded for breach of the treatment protocol. The age of the 17 studied patients ranged from 35 to 77 years, 94.4% were male and 94.1% acquired their infection in the Southeast Region of Brazil. Nasal mucosa was the most common location of the lesions (82.4%) and nasal obstruction was the most frequent symptom (64.7%). Twelve (70.6%) patients completed treatment and five (29.4%) did not, due to exclusion because of adverse effects. All 12 patients who completed treatment were cured within 120 days after the initiation of treatment. All patients had clinical, electrocardiographic and laboratory adverse effects. The mean age of patients who completed treatment was 51.92 + 12.83 years and of patients who did not complete it due to adverse effects was 68.40 + 7.34 years (p = 0.017). Dose of MA was not statistically associated with adverse effects, but among patients who had not completed treatment 60% had used “high dose”. Conclusion: Considering there was no difference in efficacy between “low” and “high dose”, and apparently adverse effects were more frequent in the “high dose” group, we recommend the use of “low dose” in the elderly. ClinicalTrials.gov - NCT01301937

Made available in DSpace on 2016-05-19T13:20:05Z (GMT). No. of bitstreams: 2 erica_vasconcellos_ipec_dout_2013.pdf: 1997597 bytes, checksum: dd29c2d42df0755c4d5b6f0aadc02691 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2015-06-10 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / A leishmaniose tegumentar americana é uma doença que acomete a pele e as mucosas das vias aerodigestivas superiores. Os antimoniais pentavalentes vêm sendo empregados há muitas décadas como fármacos de primeira linha para o seu tratamento. Pacientes com poucas lesões cutâneas, com impossibilidade de receber medicação parenteral regular ou com sinais de toxicidade importante ao antimonial por via sistêmica, podem ser submetidos ao tratamento intralesional com antimoniato de meglumina. Objetivos: descrever a eficácia e a segurança do antimoniato de meglumina administrado por via intralesional, para o tratamento da leishmaniose cutânea. Método: Foi realizado um estudo descritivo, retrospectivo, tipo série de casos, de pacientes atendidos no Laboratório de Vigilância em Leishmanioses do Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas \2013 FIOCRUZ, de 2002 até julho de 2011, que tivessem sido tratados para leishmaniose cutânea com aplicação intralesional de antimoniato de meglumina, após tratamento sistêmico com o mesmo fármaco Além disso, relatamos dois casos especiais de pacientes tratados com antimoniato de meglumina intralesional: o primeiro, de um paciente que apresentou resistência ao antimoniato de meglumina sistêmico e intralesional, não tolerou anfotericina B e respondeu apenas à pentamidina. O outro, de paciente com eczema generalizado após antimoniato de meglumina sistêmico e que desenvolveu eczema bolhoso em local de aplicação intralesional do mesmo fármaco. Resultados: Pacientes com leishmaniose cutânea apresentaram boa resposta terapêutica ao antimoniato de meglumina administrado por via intralesional com um mínimo de efeitos adversos, geralmente sem necessidade de mudar o fármaco para outros de mais difícil administração e alto custo, e sem desenvolvimento de lesões mucosas. Medicamentos de segunda ou terceira escolha são eficazes, na ausência de resposta prévia ao antimoniato de meglumina sistêmico e intralesional. A via intralesional deve ser evitada em caso de farmacodermia ao antimoniato de meglumina sistêmico / American tegumentary leishmaniasis is a disease that affects the skin and mucous membranes of the upper aerodigestive tract. Pentavalent antimonial compounds have been used for decades as a first - line drugs for its treatment. Patients with few skin lesions, with inability to receive parenteral medication regularly or with signs of significant toxicity to antimony systemically, may be subjected to treatment with intralesional meglumine antimoniate. Objectives: To describe the efficacy and safety of meglumine antimoniate administered intralesiona lly, for the treatment of cutaneous leishmaniasis. Methods: We conducted a descriptive, retrospective case series of patients treated at the Leishmaniasis Surveillance Laboratory, Evandro Chagas Clinical Research Institute, Oswaldo Cruz Foundation, Rio de Janeiro, Brazil , from 2002 until July 2011, which had been treated for cutaneous leishmaniasis with intralesional meglumine antimoniate after systemic treatment with the same drug. In addition, we report two special cases of patients treated with intralesi onal meglumine antimoniate: the first, a patient who was resistant to systemic and intralesional meglumine antimoniate, did not tolerate amphotericin B and answered only to pentamidine. The other one reports a patient with generalized eczema after systemic meglumine antimoniate and moderate eczema at the place of intralesional injection of the same drug. Results: Patients with cutaneous leishmaniasis showed good therapeutic response to intralesional meglumine antimoniate, with a minimum of adverse effects, generally without changing the drug to other one of more difficult and costly administration, without development of mucosal lesions. Drugs of second or third choice are effective in the absence of prior response to systemic meglumine antimoniate and intra lesional. The intralesional route should be avoided in cases of pharmacodermia after systemic meglumine antimoniate

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / In this study, two flow systems with a solid phase extraction were developed for the determination of Sb(III), Pb(II) As(V) and total As by atomic absorption spectrometry in sample of meglumine antimonate, which is the chosen medication in Brazil for treating leishmaniasis. For the determination of Sb(III) and Pb(II) with solid phase extraction and flame atomic absorption spectrometry (FI SPE F AAS), the species were retained in a micro-column containing 8-hydroxyquinoline as a chelating agent, supported in glass with controlled porosity (CPG 8HQ). The principal experimental parameters established were, respectively for Sb(III) and Pb(II): pH 5.8 and 6.8; HCl 2 and 1 mol L-1 as eluent; limit of detection (LOD) 0.1 mg L-1 and 2.0 μg L-1; analytical frequency 9 and 13 cycles h-1. The determinations of Sb(III) were carried out on two different batches of meglumine antimoniate, and values varied from 2.65 to 2.97 mg mL-1, which correspond to approximately 3.5% of Sb(III) in relation to the total concentration of antimony. For the speciation study of arsenic, a flow system with a solid phase extraction and hydride generation atomic absorption spectrometry (FI SPE HG AAS) were used. The sorbent used in the pre-concentration phase was a Dowex ion-exchange resin. Among the principal parameters optimized for the selective determination of As(V), we can highlight the following: eluent H2SO4 1 mol L-1; reducing reagent NaBH4 0.5% m/v; NaOH 0.001 mol L-1 for pH adjustment. The LOD value calculated for the determination of As(V) was 2.65 mg L-1 and the analytical frequency was 20 cycles h-1. For the determination of total As, an initial stage for the oxidation of the species As(III) with a 3+1 mixture of concentrated hydrochloric and nitric acid was necessary, and the limit of detection calculated for total As was 6 mg L-1. Based on the results demonstrated, the use of the FI SPE F AAS procedure is proposed for the selective determination of Sb(III) in meglumine antimoniate, which contains close to 81,000 mg L-1 of Sb(V). Furthermore, the use of the FI SPE F AAS and FI SPE HG AAS systems is proposed for the determinations of lead and arsenic, respectively, in the same pharmaceutical products, being that the limit for the total concentration of heavy metals, according to current pharmacopoeias, is 10 mg L-1, greater than the limit of detection of the proposed methods. / Neste trabalho foram desenvolvidos dois sistemas em fluxo com extração em fase sólida para a determinação de Sb(III), Pb(II), As(V) e As total por espectrometria de absorção atômica em antimoniato de meglumina, o qual é o medicamento utilizado no Brasil para o tratamento da leishmaniose. Para a determinação de Sb(III) e Pb(II), com extração em fase sólida e determinação por espectrometria de absorção atômica com chama (FI-SPE-F AAS), as espécies de interesse foram retidas em uma micro-coluna contendo 8-hidroxiquinolina suportada em vidro de porosidade controlada (CPG 8HQ), como agente complexante. Os principais parâmetros experimentais estabelecidos foram, respectivamente, para Sb(III) e Pb(II): pH de complexação 5,8 e 6,8; HCl 2 e 1 mol L-1 como eluente; limite de detecção (LD) 0,1 mg L-1 e 2 μg L-1 e freqüência analítica de 9 e 13 medições h-1. As determinações de Sb(III) foram feitas em dois diferentes lotes de antimoniato de meglumina, cujas concentrações variaram de 2,65 a 2,97 mg mL-1, o que corresponde a aproximadamente a 3,5% de Sb(III) com relação à concentração total de antimônio. Para o estudo de especiação de As, foi utilizado um sistema em fluxo com extração em fase sólida e determinação por espectrometria de absorção atômica com geração de hidretos (FISPE- HG AAS). O material sorvente utilizado na etapa de pré-concentração foi uma resina de troca aniônica Dowex 1-X8. Dentre os principais parâmetros otimizados para a determinação seletiva de As(V), pode-se destacar: eluente H2SO4 1 mol L-1; reagente redutor NaBH4 0,5% m/v e NaOH 0,001 mol L-1 para ajuste do pH. O LD de As(V) foi 2,65 mg L-1 e a freqüência analítica 20 medições h-1. Para a determinação de As total foi necessária uma etapa prévia de oxidação da espécie As(III) com água régia e o limite de detecção calculado para As total foi 6,0 mg L-1. Com base nos resultados obtidos, propõe-se o uso do procedimento FI-SPE-F AAS para a determinação seletiva de Sb(III) em antimoniato de meglumina, o qual contém cerca de 81.000 mg L-1 de Sb total. Além disso, propõe-se o uso dos sistemas FI-SPE-F AAS e FI-SPE-HG AAS para as respectivas determinações de chumbo e arsênio no referido medicamento, uma vez que o limite para a concentração total de metais pesados, segundo os órgãos oficiais, é de 10 mg L-1, superior aos LDs dos métodos propostos.

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:50:48Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010-11-24 / Contexto: A leishmaniose visceral (LV) é uma doença endêmica encontrada no Brasil, principalmente na Região Nordeste. Essa protozoose é uma enfermidade infecciosa, sistêmica, crônica, caracterizada por febre, hepatoesplenomegalia, linfadenopatia, pancitopenia, hipergamaglobulinemia, edema e estado de debilidade progressivo, podendo levar o paciente ao óbito se não for tratada. O fármaco de primeira escolha para o tratamento é o antimoniato de meglumina (Glucantime®). Objetivo: Verificar a característica geral dos pacientes com leishmaniose visceral, o critério usado para o diagnóstico, possíveis reações ao antimoniato de meglumina (Glucantime®) e medida da pressão arterial antes e após o tratamento. Método: Estudo observacional, transversal, descritivo, com avaliação de 89 pacientes diagnosticados com leishmaniose visceral tratados com antimoniato de meglumina (Glucantime®) no HEHA/Maceió-AL no período de maio/2006 a dezembro/2009. Para estes, foram coletados dados referentes a idade, sexo, procedência, método de diagnóstico, efeitos adversos ao antimoniato de meglumina (Glucantime®), duração do internamento, duração do tratamento e dose administrada até o aparecimento dos efeitos adversos. Os dados foram tabulados e analisados por meio do programa SPSS® (Microsoft Corporation). Resultados: Foi observado predomínio de pacientes do sexo masculino, crianças, provenientes do interior, o método diagnóstico foi o aspirado de punção medular. Dos pacientes que foram tratados com o antimoniato de meglumina (Glucantime®), 3 (3,37%) evoluíram para óbito, 12 (13,48%) apresentaram alterações que conduziram o médico a mudar o tratamento e 74 (83,14%) foram curados. As manifestações clínicas que levaram a substituição do antimoniato de meglumina (Glucantime®) foram persistência da febre, icterícia, exantema, sangramento e cianose. Os pacientes curados da leishmaniose visceral (83,14%) permaneceram internados em média 19,6 dias, a duração do tratamento variou de 21 a 40 dias e a dose administrada variou de 4123 a 44640 (dose acumulada mg/kg). A verificação da pressão arterial antes e após o tratamento não apresentou alteração significativa e esteve dentro da faixa de normalidade. Conclusão: Durante a pesquisa foram estudados 89 pacientes internados por LV: 74 evoluíram para cura, 12 tiveram tratamento substituído por anfotericina B e 03 vieram a falecer. Na sua maioria eram menores de 5 anos, sexo masculino e procedentes do interior. O aspirado medular foi o diagnóstico mais utilizado e pouco se utilizou o diagnóstico sorológico. A dose e o tempo de tratamento com antimoniato de meglumina (Glucantime®) foram compatíveis com o que preconiza o Ministério da Saúde. Persistência da febre, icterícia, exantema, cianose e sangramento foram as reações que motivaram o médico a modificar o tratamento. Não se observou alteração na pressão arterial antes e depois do tratamento. / Introduction: Visceral Leishmaniasis (VL) is an endemic disease found in Brazil mainly in Northeast region. These protozoosis is an infection, systemic, chronic disease characterized by fever, hepatosplenomegaly and increase of lymph nods, pancytopenia, hypergamaglobulinemia, edema and progressive state of weakness, taking the patient to obit if not treated. The first line drug for this treatment is meglumine antimonite (Glucantime®). Objective: Check the general characteristic of VL patients, the criteria used for diagnosis, possible side effects to meglumine antimonite (Glucantime®) and blood pressure before and after the treatment. Method: Observational transversal descriptive study with evaluation of 89 patients treated with meglumine antimonite (Glucantime®) in HEHA/Maceio/Brazil, in the period of May/2006 to December/2009. For these, we collected data concerning to age, gender, place of origin, diagnostic method, side effects to meglumine antimonite (Glucantime®), hospitalization period and length of treatment and cumulative dose until side effects. Data were analyzed by SPSS Program. Results: the results showed a predominance of males, children of country origin and main diagnostic method by medullar aspiration. From the patients that were treated with meglumine antimonite, 3 (3.37%) died, 12 (13.48%) showed side effects and 74 (83.14%) were healed. The clinical symptoms that led to the substitution of pentavalent antimony were persistent fever, ictericia, exanthema, bleeding and cyanosis. The patients that recovering from illness (83.14%) were hospitalized for a mean of 19.6 days, the period of treatment varied from 21 to 40 days and the given dose varied from 4123 to 44640 (accumulated dose by weigth).The blood pressure before and after treatment did not have any change. Conclusion: During the study were analized 89 patients hospitalized for LV: 74 were healed, 12 were replaced by amphotericin B treatment and 03 died. Most of them were under 5 years old, male and came from the country. The marrow aspirate was the most frequently diagnosis used and little is used the serological diagnosis. The dosage and duration of treatment with meglumine antimoniate (Glucantime ®) were consistent with what advocates the Ministry of Health. Persistence of fever, jaundice, rash, cyanosis and bleeding were the reactions that led the physician to modify treatment. No change was observed in blood pressure before and after treatment. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

The aim of this work is to develop an effective new MGA delivery system by means of nanotechnology for the treatment of leishmaniosis which could be administered by parenteral or oral route in a future. Moreover, for ensuring the effectiveness of the formulations developed, their in vitro activities will be assessed against L. infantum. The intention is to prepare a target drug delivery system by means of different technological strategies like micro-nanoparticles by spray drying. These formulations should target the antileishmanial drug to the macrophages which are the host cells of Leishmania parasites. If this purpose was achieved the drug bioavaibility would be increased, therefore lower doses could be administered, reducing the side effects and improving the efficiency of the treatment. The main objective can be summarized as to develop and characterize a new MGA formulation using nanotechnologies. It implies: 1. To study in vitro the effectiveness and cytotoxicity of formulations against Leishmania. 2. To develop preliminary in vitro uptake studies in macrophages using quantum dots assisted imaging.3. To study MGA release profile from the new delivery device developed.The present development of a new dosage form of MGA starts with the elaboration of emulsions, self-emulsifying drug delivery systems and nanosuspensions. However, the main part is centralized by the microencapsulation of MGA by spray drying using the preliminary studies as reference and the polymer chitosan as the main excipient. Spray drying technique has been used to elaborate two kinds of nano/microspheres, on one side those which come from emulsions and on the other side those which come from solutions. Both cases have been morphologically characterized and their effectiveness has been studied in vitro against Leishmania parasites. Moreover, the ability to be phagocyted by macrophages cells has been investigated using quantum dots assisted imaging in the Department of Pharmaceutical Sciences of the University of Connecticut during a stage.A new meglumine antimoniate delivery device for the treatment of leishmaniosis has been properly developed using spray drying technique achieving efficiencies of encapsulation higher than 90 % and process yields of 60 %. All the antimony IC50 values from encapsulated meglumine antimoniate in the chitosan microspheres tested against promastigotes and amastigotes are considerably lower compared to the mean value of IC50 in Glucantime® solution and give an Safety Index ratio higher than 1. Moreover, it is reported for the first time a novel in vitro activity of chitosan against L.infantum with a low cytotoxicity in macrophages assays (PATENEP P200700968). The uptake studies confirm the better suitability of chitosan as polymer to target drugs to macrophages compared to the commonly used PLGA.It has been shown that high percentages of chitosan in solutions to be spray-dried reduce the yield of the process, produce larger wrinkled microspheres but increase the efficiency of encapsulation. Chitosan microspheres exhibit a biphasic prolonged release for 24 h, characterized by an initial burst effect followed by slow release. High polymer ratios reduce the drug release in all the study. Moreover, high percentages of glutaraldehid in chitosan microspheres tend to increase significantly the presence of Non-Fickian drug release mechanism. These microspheres show the slowest release for the first 3 h but the highest percentage of drug released at 24 h. Moreover, they are among the more active microspheres against L.infantum. The minimum antimony IC50 value of chitosan microspheres is obtained using high percentages of glutaraldehid, low percentages of chitosan and low inlet temperatures. This new delivery system could offer a new pharmacological tool for treatment of leishmaniosis that reduces the doses required, lowering toxic side effects due to meglumine antimoniate.

Made available in DSpace on 2014-12-22T16:37:26Z (GMT). No. of bitstreams: 2 mirian_melgares_ipec_mest_2012.pdf: 999218 bytes, checksum: 95c75bcb7288ee30a20fc9109f4e84c4 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2014-10-07 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas, Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Na atualidade o tratamento de escolha para a Leishmaniose Tegumentar Americana (LTA) continua sendo os antimoniais pentavalentes com doses de 10 a 20mg Sb5+/kg/dia, apesar dos relatos de baixa efetividade e de elevado número de efeitos adversos, inclusive óbito. Este estudo teve como objetivo descrever e comparar a efetividade e a segurança dos esquemas contínuo e intermitente com antimoniato de meglumina na dose de 5mg Sb5+/Kg/dia para o tratamento de pacientes com a forma mucosa ou cutâneomucosa (LM/LCM) da LTA. Trata-se de um estudo descritivo e retrospectivo, tipo série de casos acompanhados longitudinalmente. Os dados foram coletados dos prontuários dos pacientes com LM/LCM atendidos no Serviço de Otorrinolaringologia do Laboratório de Vigilância em Leishmanioses-Instituto de Pesquisa Evandro Chagas,Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, Brasil, entre 1º de outubro de 1998 e 31 de setembro de 2008 e tratados com baixa dose de antimoniato de meglumina, de forma contínua ou intermitente (em séries com intervalos de 10 dias de descanso) Nesse período, 102 pacientes apresentaram LM/LCM. Destes, 63 (61,8%) foram incluídos neste estudo. A maioria dos pacientes eram homens com provável local de infecção na região Sudeste do Brasil. Tanto o acometimento nasal quanto a forma cutâneo-mucosa concomitante foram os mais frequentes. Os pacientes submetidos ao tratamento em séries eram na maioria mais idosos e com mais comorbidades. Ambos os esquemas terapêuticos apresentaram boa efetividade com reduzido número de efeitos adversos. Mesmo nos pacientes com necessidade de retratamento, estes esquemas se mantiveram bem tolerados e eficazes, com 95,2% de sucesso terapêutico. Em ambos os grupos de tratamento a dose de 5mg Sb5+/kg/dia se mostrou eficaz e segura, sem indício de resistência ao antimoniato de meglumina nem de indução a falha terapêutica no retratamento dos pacientes com Anfotericina B / At the present time, the treatment of choice for American Tegumentary Leishmaniasis (LTA) continues being the pentavalent antimony with doses of 10 20mg Sb5+/kg/day, althoug h the stories of low effectiveness and the raised number of adverse effects, including death. This study had as objective to describe and to compare the effectiveness and the security of continuous and intermittent treatment with Meglumine Antimoniate in the dose of 5mg Sb5+/Kg/day in patients with the mucous form or cutaneous - mucosal (LM/LCM) of the LTA. It is a descriptive and retrospective study, type series of longitudinally followed cases. The data had been collected of handbooks of patients with LM/LCM taken care in Otolaringology Service of the Laboratory of Monitoring in Leishmaniosis - Pesquisa Evandro Chagas Institude, Oswaldo Foundation Cross, Rio De Janeiro, Brazil, between 1º of October, 1998 and 31 of September, 2008 and treated with lo w dose of meglumine antimoniate, of continuous or intermittent form (in series with intervals of 10 days of rest). In this period, 102 patients had presented LM/LCM. Of these, 63 (61.8%) had been enclosed in this study. The majority of the patients were me n with probable place of infection in the Southeastern region of Brazil. Both the nasal involvement and mucocutaneous form were the most frequent concomitant . The patients submitted to the treatment in series were older in the majority and with much more c omorbidity. Both treatment presented good effectiveness with reduced number of adverse effects. Although, in the patients when retreat was necessity, these treatments were well tolerated and efficient, with 95,2% of the terapeutical success. In both groups the dose of 5mg Sb5+/kg/ day showed efficient and insurance; without indication of resistance to the meglumine antimoniate nor induction to the therapeutical imperfection in the retreat of the patients with Anphotericin B