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Apesar da incidência relativamente baixa, as neoplasias de glândulas salivares (NGSs) constituem um grupo de doenças caracterizado pela notável heterogeneidade em sua apresentação clínica, histológica e comportamento biológico, abrigando um fator de extrema relevância a despeito de seu prognóstico: a ocorrência de metástases, considerada a principal intercorrência relacionada à mortalidade em pacientes oncológicos. Neste estudo, analisamos as características clínicas e histopatológicas de pacientes diagnosticados com metástases à distância de carcinomas de glândulas salivares tratados no A.C. Camargo Cancer Center, São Paulo, no período de 1970 a 2010. Investigamos alterações fenotípicas entre os tumores primários e tumores metastáticos de glândulas salivares, a partir do estudo da caracterização do padrão de expressão de citoqueratinas, procurando identificar a associação entre a expressão destes antígenos a fatores de risco, ou não, ao potencial metastático à distância e sua importância prognóstica. A casuística total compreendeu 43 pacientes diagnosticados com metástase à distância, com a média de idade de 42.5 anos sendo a glândula parótida o órgão primário mais acometido, e os pulmões o sítio metastático mais incidente. O tipo histológico mais comumente relacionado à metástase foi o carcinoma adenoide cístico. A análise imunoistoquímica da expressão de citoqueratinas fora realizada em 10 neoplasias primárias e 10 metastáticas, as quais revelaram um padrão fenotípico similar no tumor primário e no tumor metastático, apresentando a evidenciação majoritária de células luminais de estruturas ductais. A perda de expressão dos marcadores em áreas tumorais periféricas, adjacentes ao parênquima pulmonar, corrobora a predição de alteração do citoesqueleto das células neoplásicas, possivelmente promovendo uma maior capacidade de migração das células neoplásicas. / Salivary gland neoplasms consist of a notorious group of malignancies best known for its clinical features, biological behavior and histological heterogeneity. An important facto related to prognosis is distant metastasis (uncommon in salivary gland tumors). Cytokeratins (CK) are important differentiation markers frequently used for diagnosis processes. Its employment may be useful to identify metastatic disease. In this study, a retrospective evaluation was performed on patients undergoing treatment for metastatic salivary glands tumors between 1970 and 2010, from A.C. Camargo Cancer Center, São Paulo, Brazil. Demographic data and histopathological specimens were obtained from the medical records. Investigation of the expression of cytokeratins in primary and metastatic salivary gland neoplasms was performed and correlated with their phenotypical patterns. Forty three eligible patients were obtained from the database. Parotid gland represented the primary tumor site most frequently related to metastasis. Lung was the most common metastatic site. Adenoid cystic carcinoma was the histological type more frequently associated to metastatic disease. Immunohistochemistry analysis was performed in 10 primary salivary gland tumors and 10 metastatic salivary gland neoplasms. CK expression patterns were similar in both primary and metastatic neoplams, except for the tumor periphery in close contact with lung parenchyma. Cytokeratins were absent in the invasive front of metastatic lesions, and this may be related to an increased capacity of tumor cells migration and proliferation.

Submitted by LÍVIA CARVALHO FERREIRA null (livinha_ferreira@hotmail.com) on 2017-12-07T17:35:22Z No. of bitstreams: 1 TESE FINAL.pdf: 2973167 bytes, checksum: a3584a471121034b22fc9cfcef852a73 (MD5) / Approved for entry into archive by Elza Mitiko Sato null (elzasato@ibilce.unesp.br) on 2017-12-07T18:59:29Z (GMT) No. of bitstreams: 1 ferreira_lc_dr_sjrp.pdf: 2973167 bytes, checksum: a3584a471121034b22fc9cfcef852a73 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-12-07T18:59:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ferreira_lc_dr_sjrp.pdf: 2973167 bytes, checksum: a3584a471121034b22fc9cfcef852a73 (MD5) Previous issue date: 2017-11-10 / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / O câncer de mama apresenta altas taxas de incidência e também de mortalidade, sendo a neoplasia mais comum entre as mulheres. MicroRNAs (miRNAs) são pequenas moléculas de RNAs não codificantes que desempenham papel fundamental na regulação gênica. Estudos recentes têm demonstrado que miRNAs estão diretamente envolvidos na iniciação e progressão de vários tipos tumorais, incluindo o câncer de mama. Diversos miRNAs têm sido descritos como promotores ou supressores tumorais, podendo estar associados ao crescimento do tumor e metástase. Atualmente, tem sido demonstrado que a administração exógena da melatonina, um hormônio naturalmente secretado pela glândula pineal, apresenta diversos efeitos oncostáticos em diferentes tipos tumorais. Assim, o objetivo do presente estudo foi avaliar o papel da melatonina em uma possível via metastática envolvendo a regulação de miRNAs em células da linhagem de câncer de mama metastática e triplo-negativa MDA-MB-231. Inicialmente, a expressão de 384 miRNAs foi avaliada utilizando placas “Taqman Low-density Array” (TLDA). Para futuras validações, foram selecionados apenas miRNAs que apresentaram fold change >1,5 e <0,5. Os resultados demonstraram que a melatonina modulou a expressão de 17 miRNAs (11 superexpressos e 6 inibidos). Dentre os miRNAs modulados pela melatonina, miR-148b e miR-210 foram confirmados por qRT-PCR, selecionados e utilizados para investigações funcionais. As células MDAMB-231 foram então transfectadas para inibição de miR-148b e/ou miR-210 (permanente ou transiente, respectivamente), e avaliadas após tratamento com melatonina. Em seguida foram avaliadas a taxa de migração e expressão proteica de cMyc, possível gene alvo de miR-148b e miR-210. Os resultados demonstraram que a melatonina foi capaz de reduzir a expressão de c-Myc e afetar a taxa de migração das células modificadas ou não com miR-148b. No entanto, nenhum efeito sobre c-Myc ou migração foi observado em células modificadas para miR-148b, quando comparadas as células controle. No que se refere ao miR-210, a melatonina alterou a expressão de cMyc e migração celular, nas células tratadas com melatonina ou expressando anti-miR210. Em resumo, nossos resultados demonstraram que apesar da melatonina influenciar na modulação positiva do miR-148b e miR-210 em células tumorais de mama triplonegativas, esta regulação não foi necessariamente causativa para alterar a expressão de c-Myc ou diminuir a taxa de migração destas células. Nossos resultados confirmam o efeito da melatonina na inibição da proliferação e migração celular, especialmente em células triplo-negativas, sugerindo seu importante papel no controle da progressão tumoral. No entanto, ainda é necessário estabelecer uma ligação direta entre as modulações de certas proteínas ou miRNAs com os efeitos da melatonina. / Breast cancer has high rates of incidence and mortality, and it is the most common cancer among women. MicroRNAs (miRNAs) are small molecules of non-coding mRNA that play a key role in gene regulation. Recent studies have shown that miRNAs are directly involved in the initiation and progression of various tumor types, including breast cancer. Several miRNAs have been described as promoters or suppressors of metastasis and may be associated with tumor growth and metastasis. Exogenous administration of melatonin, a hormone secreted by the pineal gland, has been shown several oncostatics effects on different types of cancers. Herein, we investigated if the antimetastatic effects of melatonin were coordinated by miRNAs involved in tumor progression. The expression of 384 miRNAs was measured using Taqman Low-density Array (TLDA) cards. Considering the cut-off we imposed (fold change >1.5 and (fold change >1.5 and<0.5) were evidenced the modulation of 17 miRNAs (11 up and 6 down). Among all miRNAs modulated, the selected miR-210 and miR-148b were further confirmed by qRT-PCR and tested for functional investigations. First, we engineered cells for miR-210 or miR-148b overexpression or depletion (stable or transient), then we evaluated the effect of melatonin on c-Myc protein expression and migration. Melatonin reduced c-Myc expression and migration in cell depleted or not for miR-148b. However no effect on c-Myc or migration was observed for cells depleted for miR-148b when compared with control cells. c-Myc and migration were reduced in cells treated with melatonin or expressing anti-miR-210 (depleted). In summary, our results suggest that, even if melatonin alters miRNA expression, the modulations of the miRNAs we studied, miR-210 and miR-148b, are not essential for melatonin inhibition of cell migration and c-Myc expression. One of the hypotheses is that c-Myc is not a target of these miRNAs in MDA-MB-231 cells, and it is believed that melatonin effects on miRNAs could be just “epiphenomenon” due to general Dicer/Drosha deregulations. Nevertheless, melatonin remains a powerful molecule for metastatic traits inhibition, which modulates a set of protein-coding genes, such as c-Myc. However, a direct link between expression modulations of certain proteins or miRNAs and melatonin effects has still to be established. / 2013/24612-5

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Submitted by Maria Anália Conceição (marianaliaconceicao@gmail.com) on 2016-06-28T12:22:03Z No. of bitstreams: 1 Publico-NOVO-22.pdf: 1146249 bytes, checksum: 857b03de63b74c44ad3576860d78a3e2 (MD5) / Approved for entry into archive by Maria Anália Conceição (marianaliaconceicao@gmail.com) on 2016-06-28T12:23:02Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Publico-NOVO-22.pdf: 1146249 bytes, checksum: 857b03de63b74c44ad3576860d78a3e2 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-06-28T12:23:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Publico-NOVO-22.pdf: 1146249 bytes, checksum: 857b03de63b74c44ad3576860d78a3e2 (MD5) Previous issue date: 2015 / INTRODUÇÃO: Com o avanço do tratamento sistêmico de pacientes com câncer aumentou-se a sobrevida destes. Porém, complicações oriundas desta doença vêm aparecendo com maior frequência, como as metástases ósseas, tendo como principais sinais clínicos dor e perda de função, que consequentemente leva a uma piora na qualidade de vida destes pacientes. O Quality of Life Questionnaire – Bone Metastase 22 (QLQ-BM22), instrumento específico para avaliar a qualidade de vida de pacientes com metástase óssea que é constituído de 22 questões, com os domínios dor e função. OBJETIVO: Traduzir, para língua portuguesa, adaptar culturalmente e validar o EORTC QLQ-BM22 para uso no Brasil. MÉTODOS: Seguindo metodologia sugerida pelo guia de tradução da The European Organization Research and Treatment of Cancer (EORTC), o questionário foi traduzido para o português e adaptado culturalmente. Em seguida foram testados a reprodutibilidade, consistência interna e validade de face, conteúdo e constructo, esta ultima correlacionando o QLQ-BM22 com o questionário Medical Outcome Study Questionnaire 36 – Item Short Form Survey (SF-36). A versão traduzida foi aplicada em 80 pacientes brasileiros com metástase óssea. RESULTADOS: Observou excelente consistência interna (0,935). Na análise da reprodutibilidade, a corelação linear de Pearson e Coeficiente de Correlação Intraclasse foi significante nas três entrevistas (p=< 0,001) . Realizou-se a validação de constructo. Observou-se correlação significante entre os domínios do QLQ-BM22 e o SF36 (p= < 0,001). CONCLUSÃO: O QLQ-BM22 foi traduzido para a língua portuguesa, do Brasil, foi adaptado culturalmente e mostrou-se reprodutível, apresentando validade de face, conteúdo e constructo. / INTRODUCTION: The advancement of systemic treatment of cancer patients increased the survival of these. However skeletal-related events arising from these are appearing more frequently as bone metastases, that the main clinical signs are pain and disability, which leads to patients with a poor quality of life. The Quality of Life Questionnaire - Bone Metastasis 22 (QLQ-BM22), a specific instrument to assess the quality of life of patients with bone metastasis. It is a 22 items questionnaire, with pain and function domain. OBJECTIVE: To translate into Portuguese, adapt culturally and validate the EORTC QLQ-BM22 to be used in Brazil. METHODS: The translation guide of The European Organization Research and Treatment of Cancer (EORTC) was used to translate to Portuguese and to adapt culturally. After that, we tested the reability and the face, content and construct validities, the last was demonstrated with the correlation with the questionnaire Medical Outcome Study Questionnaire 36 - Item Short Form Survey (SF-36).. The translated version was applied to 80 Brazilian patients with bone metastasis. RESULTS: Internal consistency was determined by calculating Cronbach's alpha (0.935). The reliability was analyzed by Pearson´s correlation, and we observed significant correlation among the interviews (p=<0,001). Construct validity It showed significant correlation between the fields of QLQ-BM22 and the SF36 (p=<0,001). CONCLUSION: The QLQ-BM22 was translated into Brazilian Portuguese, was culturally adapted, proved the reability, face, content and construct validity.

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Orientadores: Henrique Benedito Brenelli, Cesar Cabello dos Santos / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-09T21:03:33Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Alvarenga_CesarAugusto_M.pdf: 773173 bytes, checksum: a343c1251f2ecdbbe7d3411e6c54e101 (MD5) Previous issue date: 2007 / Resumo: INTRODUÇÃO: A dissecação completa dos linfonodos axilares (DCLA) em câncer de mama é o tratamento-padrão para os casos de linfonodo sentinela (LS) positivo. Todavia, estudos relatam que 38 a 67% das pacientes com LS positivos não têm comprometimento dos demais linfonodos axilares. OBJETIVO: O objetivo deste estudo é explorar as características morfológicas do tumor primário da mama e das metástases no LS para tentar definir subgrupos de pacientes que se beneficiarão de uma DCLA. MATERIAL E MÉTODOS: Foram selecionadas mulheres com carcinoma invasivo da mama com LS positivo, submetidas a DCLA no período de julho de 2002 a março de 2007 (dados coletados no Instituto de Patologia de Campinas). Foram avaliados a localização da metástase no LS, tal como: cápsula, seio subcapsular, sinusóides e/ou parênquima, o tamanho da metástase, o número de focos metastáticos, o número de LS comprometidos e presença ou ausência de extensão extranodal. Foram estudados: tamanho do tumor, tipo histológico, grau histológico e nuclear das neoplasias e invasão vascular peritumoral. Análises univariadas usando o teste do qui-quadrado e o teste exato de Fisher foram utilizadas para determinar a associação entre a morfologia do tumor mamário e as metástases do LS com o estado dos LNS. Análise multivariada com regressão logística foi realizada para avaliar a associação entre as variáveis estatisticamente significativas nas análises univariadas com o estado axilar. RESULTADOS: Foram examinados linfonodos sentinelas de 546 mulheres com carcinoma invasivo da mama. Cento e quarenta e um pacientes tiveram LS positivo (26%), das quais 21 mulheres não foram submetidas a DCLA. Das 120 pacientes estudadas com LS positivo e DCLA, 51 delas tiveram axila positiva (43%). Na análise univariada, tamanho do tumor na mama, tipo histológico, grau nuclear, número de LS positivos e número de focos metastáticos no LS não tiveram associação com metástase na axila, enquanto que grau III histológico da neoplasia, invasão vascular peritumoral, tamanho da metástase no LS, metástase localizada no parênquima e extensão extranodal tiveram associação com axila positiva. CONCLUSÕES: Estes fatores associaram-se a maior probabilidade de desenvolver metástases nos LNS / Abstract: INTRODUCTION: The complete axillary lymph node dissection is the standard treatment for patients with positive sentinel lymph node (SLN) in breast cancer. However, several studies report that 38 to 67% of patients with positive SLN do not have involvement of the non-sentinel lymph nodes (NSLN). OBJECTIVE: The purpose of this study is to explore the orphological characteristics of the primary breast tumor and the SLN metastases to define subsets of patients that will have receive greater benefit from complete axillary lymph node dissection (CALD). METHODS: We studied 546 women with invasive breast carcinoma that were submitted to sentinel lymph node biopsy from July 2002 to March 2007 (data from Instituto de Patologia de Campinas). One hundred and forty one patients (26%) had positive sentinel lymph node and 21 women refused to be submitted to CALD. Univariate analyses were performed using the chi-square test and Fisher exact test for individual variables to determine the association between the morphology of the mammary tumor and the SLN metastasis with the status of the NSLN. Multivariate analyses with logistic regression were done to evaluate the association between the statistically significant variables in univariate analyses with the axillary status. RESULTS: SLN from 546 patients with invasive breast cancer were studied. One hundred and forty one patients had SLN positive (26%) and 21 women refused to be submitted to CALD. Of the remaining 120 patients studied, 51 of them developed additional metastases in the NSLN (43%). Upon univariate analyses, tumor size, histologic type, nuclear grade, number of positive SLN and number of metastatic foci in the SLN were not associated with disease in the NSLN, while histologic grade III, peritumoral vascular invasion, size of the metastasis in SLN, disease localized in the lymph node parenchyma and extranodal extension were associated with additional metastases in NSLN. CONCLUSION: These risk factors were associated with greater probability to develop metastases in the NSLN / Mestrado / Ciencias Medicas / Mestre em Tocoginecologia

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