Il arrive parfois lors de l'utilisation de la méthode multi-liste que les listes administratives ne couvrent pas exactement la même période. On appelle ce problème un problème de listes incomplètes. La façon la plus courante pour résoudre ce problème est de se servir exclusivement des parties des listes où il y a un chevauchement complet. Cette méthode entraîne beaucoup d'imprécision. Afin de tenir compte de toute l'information disponible, il est possible de modéliser conjointement les strates. Deux méthode de modélisation conjointe sont présentées. Premièrement, il est possible d'estimer les valeurs manquantes à l'aide le l'algorithme EM et ainsi travailler avec des listes complètes. Deuxièmement, un modèle log-linéaire avec effet de strate qui permet de tenir compte de toute l'information tout en demeurant beaucoup plus simple à utiliser. En mesurant l'efficacité de façon explicite, on voit que la modélisation conjointe est plus avantageuse que la modélisation strate par strate.

L'utilisation de modèles en éléments finis du corps humain a été initiée au début des années 90 comme outil d'aide à la conception de dispositifs de sécurité automobile. Obtenir une personnalisation géométrique de tels modèles est une préoccupation récente afin d'en optimiser la biofidélité. Le but de cette étude est donc d'accroître notre compréhension des géométries externes et internes du corps humain, et fournir des outils de personnalisation de modèles numériques. En premier lieu, une base de données géométriques externes (anthropométrie corps entier) et internes(morphométrie du rachis, du bassin et du thorax) collectées sur 85 volontaires a été constituée à l'aide de mesures anthropométriques classiques et des méthodes de reconstruction stéréoradiographiques tridimensionnelles. L'exploitation de cette base de données a abouti à une description détaillée des géométries externes et internes de sujets asymptomatiques. Elle a également permis de développer et évaluer une méthode statistique d'estimation de paramètres anthropométriques (externes) et morphométriques (internes) basée sur près de 200 modèles anthropométriques (i.e. régressions linéaires simples et multiples) externe/externe et externe/interne. Grâce à cette méthode, 10 mesures anthropométriques suffisent pour modéliser la géométrie externe (43 dimensions du corps entier assis et debout) et interne (155 dimensions du bassin, vertèbres C3 à L5, et côtes niveaux 1 à 10) d'un individu (errreur moyenne: 2,3%(2

L'existence de polymorphismes génétiques codants pour des protéines de transport ou de métabolisme peut expliquer en partie la variabilité pharmacocinétique de certains médicaments. Les modèles non linéaires à effets mixtes (MNLEM) permettent de caractériser cette variabilité en analysant simultanément les données recueillies chez l'ensemble des patients et nécessitent moins de prélèvements que l'approche traditionnelle non-compartimentale. Du fait de la multiplicité des génotypes et de leur représentation déséquilibrée dans la population générale, nous nous sommes interrogés sur les propriétés des tests classiquement utilisés pour détecter un effet gène sur un paramètre pharmacocinétique dans le cadre des MNLEM. Dans ce contexte, nous avons évalué par simulation les propriétés de l'ANOVA, du test de Wald et du test du rapport de vraisemblance. L'impact de l'algorithme d'estimation a été pris en compte grâce à l'utilisation de plusieurs méthodes d'estimation. Nous avons ainsi mis en évidence une inflation de l'erreur de type I des tests asymptotiques, sur plusieurs protocoles expérimentaux. Nous avons alors proposé deux alternatives et montré que l'approche par permutation peut être utilisée dans ce contexte ainsi qu'une approche reposant sur la pondération de la variance d'estimation, moins coûteuse en temps de calcul. Ces résultats ont été appliqués à l'analyse de trois études pharmacogénétiques, explorant l'influence de polymorphismes génétiques sur la pharmacocinétique de l'indinavir dans l'essai COPHAR2-ANRS 111, sur la pharmacocinétique d'un antipsychotique en développement et sur la pharmacocinétique de la névirapine dans l'essai PECAN-ANRS 12154.

Le problème d'identification des paramètres apparaît dans beaucoup de problèmes en génie civil sous formes différentes et il peut être résolu par beaucoup de méthodes distinctes. Cette thèse présente deux philosophies principales d'identification avec orientation vers les méthodes basées sur intelligence artificielle. Les aspects pratiques sont montrés sur plusieurs problèmes d'identification, où les paramètres des modèles mécaniques non linéaires sont à déterminer.

Une prévision correcte de la consommation d'électricité est fondamentale pour le bon fonctionnement du réseau électrique français, dont Réseau de Transport d'Electricité a la charge. Les prévisions utilisées quotidiennement par RTE sont issues d'un modèle alliant une régression paramétrique non linéaire et un modèle SARIMA.Dans l'idée d'obtenir un modèle de prévision adaptatif, des méthodes de prévision non-paramétriques ont déjà été testées sans succès véritable. On sait notamment que la qualité d'un prédicteur non-paramétrique résiste mal à un grand nombre de variables explicatives, ce qu'on appelle communément le fléau de la dimension.On a proposé récemment des méthodes semi-paramétriques d'estimation d'une régression qui améliorent l'approche non-paramétrique pure. L'une d'elles, basée sur la notion de ''directions révélatrices'' appellée MAVE (Moving Average -conditional- Variance Estimation), peut s'appliquer aux séries temporelles. Nous étudions empiriquement son efficacité pour prédire les valeurs futures d'une série temporelle autorégressive.Nous adaptons ensuite cette méthode, d'un point de vue pratique, pour prédire la consommation électrique. Nous proposons un modèle semi-paramétrique semi-linéaire, basé partiellement sur la méthode MAVE, qui permet de prendre en compte simultanément l'aspect autorégressif du problème, et l'introduction de variables exogènes. La procédure d'estimation proposée se révèle efficace en pratique.

Ce rapport porte sur le sujet de recherche de l'identification boîte noire du système non linéaire. En effet, parmi toutes les techniques nombreuses et variées développées dans ce domaine de la recherche ces dernières décennies, il semble toujours intéressant d'étudier l'approche réseau de neurones dans l'estimation de modèle de système complexe. Même si des modèles précis ont été obtenus, les principaux inconvénients de ces techniques restent le grand nombre de paramètres nécessaires et, en conséquence, le coût important de calcul nécessaire pour obtenir le niveau de pratique de la précision du modèle désiré. Par conséquent, motivés pour remédier à ces inconvénients, nous avons atteint une méthodologie complète et efficace du système d'identification offrant une précision équilibrée, la complexité et les modèles de coûts en proposant, d'une part, de nouvelles structures de réseaux de neurones particulièrement adapté à une utilisation très large en matière de modélisation système pratique non linéaire, d'autre part, un simple et efficace technique de réduction de modèle, et, troisièmement, une procédure de réduction de coût de calcul. Il est important de noter que ces deux dernières techniques de réduction peut être appliquée à une très large gamme d'architectures de réseaux de neurones sous deux simples hypothèses spécifiques qui ne sont pas du tout contraignant. Enfin, la dernière contribution importante de ce travail est d'avoir montré que cette phase d'estimation peut être obtenue dans un cadre robuste si la qualité des données d'identification qu'il oblige. Afin de valider la procédure d'identification système proposé, des exemples d'applications entraînées en simulation et sur un procédé réel, de manière satisfaisante validé toutes les contributions de cette thèse, confirmant tout l'intérêt de ce travail.

Ce rapport porte sur le sujet de recherche de l'identification boîte noire du système non linéaire. En effet, parmi toutes les techniques nombreuses et variées développées dans ce domaine de la recherche ces dernières décennies, il semble toujours intéressant d'étudier l'approche réseau de neurones dans l'estimation de modèle de système complexe. Même si des modèles précis ont été obtenus, les principaux inconvénients de ces techniques restent le grand nombre de paramètres nécessaires et, en conséquence, le coût important de calcul nécessaire pour obtenir le niveau de pratique de la précision du modèle désiré. Par conséquent, motivés pour remédier à ces inconvénients, nous avons atteint une méthodologie complète et efficace du système d'identification offrant une précision équilibrée, la complexité et les modèles de coûts en proposant, d'une part, de nouvelles structures de réseaux de neurones particulièrement adapté à une utilisation très large en matière de modélisation système pratique non linéaire, d'autre part, un simple et efficace technique de réduction de modèle, et, troisièmement, une procédure de réduction de coût de calcul. Il est important de noter que ces deux dernières techniques de réduction peut être appliquée à une très large gamme d'architectures de réseaux de neurones sous deux simples hypothèses spécifiques qui ne sont pas du tout contraignant. Enfin, la dernière contribution importante de ce travail est d'avoir montré que cette phase d'estimation peut être obtenue dans un cadre robuste si la qualité des données d'identification qu'il oblige. Afin de valider la procédure d'identification système proposé, des exemples d'applications entraînées en simulation et sur un procédé réel, de manière satisfaisante validé toutes les contributions de cette thèse, confirmant tout l'intérêt de ce travail. / This report concerns the research topic of black box nonlinear system identification. In effect, among all the various and numerous techniques developed in this field of research these last decades, it seems still interesting to investigate the neural network approach in complex system model estimation. Even if accurate models have been derived, the main drawbacks of these techniques remain the large number of parameters required and, as a consequence, the important computational cost necessary to obtain the convenient level of the model accuracy desired. Hence, motivated to address these drawbacks, we achieved a complete and efficient system identification methodology providing balanced accuracy, complexity and cost models by proposing, firstly, new neural network structures particularly adapted to a very wide use in practical nonlinear system modeling, secondly, a simple and efficient model reduction technique, and, thirdly, a computational cost reduction procedure. It is important to notice that these last two reduction techniques can be applied to a very large range of neural network architectures under two simple specific assumptions which are not at all restricting. Finally, the last important contribution of this work is to have shown that this estimation phase can be achieved in a robust framework if the quality of identification data compels it. In order to validate the proposed system identification procedure, application examples driven in simulation and on a real process, satisfactorily validated all the contributions of this thesis, confirming all the interest of this work.

En dépit d’épidémies répétées, il n’existe pas à ce jour de thérapeutique ayant démontré son efficacité dans la maladie à virus Ebola. Sur la base d’expérimentations réalisées chez la souris et le macaque dans le cadre du consortium Reaction!, l’objectif de cette thèse visait à caractériser l’effet d’une molécule antivirale, le favipiravir, via l’implémentation de modèles mathématiques mécanistiques de l’infection et de la réponse immunitaire associée. L’approche utilisée pour construire ces modèles et en estimer les paramètres reposait sur les modèles non linéaires à effets mixtes. Un premier travail a permis d’explorer la relation concentration-effet sur la charge virale plasmatique chez la souris. Le second projet a conduit à caractériser la pharmacocinétique non linéaire dose et temps dépendante du favipiravir chez le macaque, en vue d’identifier les schémas posologiques pertinents pour la réalisation des études d’efficacité chez l’animal infecté. Au décours de leur réalisation, l’intégration des données virologiques et immunitaires générées au sein d’un modèle conjoint a permis de caractériser un effet modéré du favipiravir sur la réplication virale, mais suffisant pour limiter le développement d’une réaction inflammatoire délétère, et ainsi améliorer le taux de survie des animaux traités. Les simulations réalisées avec ce modèle ont pu souligner l’impact déterminant du délai d’initiation du traitement sur la survie. Ces résultats incitent à la poursuite de l’évaluation clinique du favipiravir, en favorisant des essais de prophylaxie ou post exposition. Enfin, un dernier travail a démontré l’absence de potentialisation du favipiravir par la ribavirine dans Ebola. / In spite of recurrent outbreaks, no therapeutics with demonstrated clinical efficacy are available in Ebola virus disease. Based on experimentations performed by Reaction! Consortium in mice and macaques, this thesis aimed to characterize the effect of an antiviral drug, favipiravir, using mechanistic mathematical models of the infection and associated immune response. The approach to build models and estimate parameters relied on nonlinear mixed effect models. The first project of this thesis explored the concentration-effect relationship on the viremia in mice. Then, a second project allowed to characterize the pharmacokinetics of favipiravir in macaques, underlying dose and time non linearity, and to identify relevant dosing regimen for efficacy experiments in infected animals. Once these experiments completed, the integration of the virological and immunological data into a mechanistic joint model shed light on the effect of favipiravir. The moderate inhibition of the viral replication resulting from the favipiravir plasma concentrations was enough to limit the development of a deleterious inflammatory response, and thus improve the survival rate of treated macaques. Simulations performed with this model underlined the crucial impact of the treatment initiation delay on survival. These results encourage the pursuit of the clinical evaluation of favipiravir in prophylaxis or post exposure trials. Finally, a last project demonstrated the lack of benefit of ribavirin addition to favipiravir in Ebola virus disease.

La modélisation de la croissance des plantes a vu le jour à la fin du XXème siècle, à l’intersection de trois disciplines : l’agronomie, la botanique et l’informatique. Après un premier élan qui a donné naissance à un grand nombre de modèles, un deuxième courant a vu le jour au cours de la dernière décennie pour donner à ces modèles un formalisme mathématique et statistique rigoureux. Les travaux développés dans cette thèse s’inscrivent dans cette démarche et proposent deux axes de développement, l’un autour de l’évaluation et de la comparaison de modèles, et l’autre autour de l’étude de la variabilité inter-plantes.Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à la capacité prédictive des modèles de croissance de plantes, en appliquant une méthodologie permettant de construire et d’évaluer des modèles qui seront utilisés comme outils prédictifs. Une première étape d’analyse de sensibilité permet d’identifier les paramètres les plus influents afin d’élaborer une version plus robuste de chaque modèle, puis les capacités prédictives des modèles sont comparées à l’aide de critères appropriés. Cette étude a été appliquée au cas de la betterave sucrière mais peut se généraliser à d’autres plantes.La deuxième partie de la thèse concerne la prise en compte de la variabilité inter-individuelle dans les populations de plantes. Il existe en effet une forte variabilité entre plantes, d’origine génétique ou environnementale, dont il est nécessaire de tenir compte. Nous proposons dans cette thèse une approche basée sur l’utilisation de modèles (non linéaires) à effets mixtes pour caractériser la variabilité inter- individuelle. L’estimation paramétrique par maximum de vraisemblance nécessite l’utilisation de versions stochastiques de l’algorithme d’Espérance Maximisation basées sur des simulations de type Monte Carlo par Chaîne de Markov. Après une première application au cas de l’organogenèse chez la betterave sucrière, nous proposons une extension du modèle structure-fonction Greenlab à l’échelle de la population, appliqué aux cas de la betterave sucrière et du colza. / The modelling of plant growth and development was born at the end of the XXth century at the intersection of three disciplines: agronomy, botany and computer science. After a first period corresponding to the emergence of a lot of different models, a new trend has been initiated in the last decade to give these models a rigorous mathematical and statistical formalism. This thesis focuses on two main areas of development: (i) models evaluation and comparison, and (ii) inter-individual variability in plant populations.In the first part of the thesis, we study the predictive capacity of plant growth models, and we apply a two-step methodology to build and evaluate different models in a predictive perspective. In a first step, a sensitivity analysis is conducted to identify the most influential parameters and elaborate a more robust version of each model, and in a second step the predictive capacities of the models are compared using appropriate criteria. This study is carried out on sugar beet crops but can be easily generalized to other species.The second part of this thesis concerns the inter-individual variability in plant populations, which can be very high due to genetics or environmental varying conditions. This variability is rarely accounted for despite the major impact it can have at the agrosystem level. We proposed to take it into account using (nonlinear) mixed models, for which parameter estimation using maximum likelihood method relies on the use of stochastic variants of the Expectation-Maximization algorithm, based on Markov Chain Monte Carlo simulation techniques. We first apply this approach to the case of organogenesis in sugar beet populations, and secondly, we develop an extension of the functional-structural plant growth model Greenlab, from the individual to the population scale.

[Non fourni] / Acute Myeloid Leukemia (AML) is a cancer of white cells characterized by a quick proliferation of immature cells, that invade the circulating blood and become more present than mature blood cells. This thesis is devoted to the study of two mathematical models of AML. In the first model studied, the cell dynamics are represented by PDE’s for the phases G₀, G₁, S, G₂ and M. We also consider a new phase called Ğ₀, between the exit of the M phase and the beginning of the G₁ phase, which models the fast self-renewal effect of cancerous cells. Then, by analyzing the solutions of these PDE’s, the model has been transformed into a form of two coupled nonlinear systems involving distributed delays. An equilibrium analysis is done, the characteristic equation for the linearized system is obtained and a stability analysis is performed. The second model that we propose deals with a coupled model for healthy and cancerous cells dynamics in AML consisting of two stages of maturation for cancerous cells and three stages of maturation for healthy cells. The cell dynamics are modelled by nonlinear partial differential equations. Applying the method of characteristics enable us to reduce the PDE model to a nonlinear distributed delay system. For an equilibrium point of interest, necessary and sufficient conditions of local asymptotic stability are given. Finally, we derive stability conditions for both mathematical models by using a Lyapunov approach for the systems of PDEs that describe the cell dynamics.