Made available in DSpace on 2016-08-29T15:08:43Z (GMT). No. of bitstreams: 1 tese_3450_Dissertaçao Elaine Cristina.pdf: 743699 bytes, checksum: 9b19ed3419d6f5559fcdf04807508a1b (MD5) Previous issue date: 2009-04-03 / O objetivo central deste trabalho é mostrar como certos adjetivos e expressões adjetivais atuam sobre os substantivos, aumentando ou diminuindo sua força argumentativa e participando, de modo decisivo, na estruturação global dos discursos. Propõe-se um estudo lingüístico do sentido, tomando como referencial teórico a Semântica Argumentativa de Oswald Ducrot e colaboradores, que buscam, no estruturalismo de Saussure e na teoria enunciativa de Benveniste, as categorias de análise que vão ancorar seu quadro teórico. Afastando-se de teorias argumentativas de fundamentação lógica e retórica, a Semântica Argumentativa, apoiada na noção de valor, do estruturalismo saussuriano, postula que a significação está marcada na língua, que oferece instruções para a interpretação do sentido dos enunciados e dos discursos. Fazendo um percurso pelas diversas formas que a teoria tomou até chegar aos dias de hoje (a Forma Standard, a Forma Recente e a Teoria dos Blocos Semânticos), chega-se à conclusão de que a Semântica Argumentativa mantém os mesmos fundamentos propostos na sua fase inicial e, mais do que isso, radicaliza na defesa de que ―só o discurso é doador de sentido. O corpus tomado para a análise final é uma reportagem publicada na Folha de São Paulo, em outubro de 2008. Aplicam-se os construtos teóricos da TBS, a fim de verificar as argumentações evocadas pelas entidades lingüísticas e a posição do locutor frente aos enunciadores, fontes dessas argumentações. A análise evidencia o papel dos modificadores na construção argumentativa do discurso.

Orientador: Clóvis Augusto Ribeiro / Banca: Marisa Veiga Capela / Banca: Eder Tadeu Gomes Cavalheiro / Resumo: O presente trabalho consiste na avaliação dos parâmetros cinéticos (E, A, f(a)) relativo à decomposição térmica do nitrato de níquel hexahidratado isolado e em presença de carbeto de tungstênio, de grafite, e de carbeto de tungstênio mais grafite, a partir da utilização de métodos não isotérmicos na avaliação de dados obtidos por análise termogravimétrica (TG). Identificação dos resíduos de decomposição térmica de nitrato de níquel e de suas misturas com ligantes orgânicos (ácido oxálico, ácido cítrico, ácido etileno diaminotetraacético (EDTA), ácido ascórbico e sacarose) em suporte de alumina e em presença de carbeto de tungstênio, de grafite, e de carbeto de tungstênio mais grafite, através de cálculos com dados e comportamento térmico obtidos das curvas TG sob atmosfera inerte e por análise de difração de raios - X (método do pó). Os resultados mostram que para a decomposição do nitrato de níquel puro e em presença de WC (carbeto de tungstênio), grafite, WC e grafite o modelo cinético que melhor se aplica em toda extensão é o modelo ŠESTÁK - BERGGREN ou autocalitico (SB), porém até aproximadamente 50% o processo pode ser governado por nucleação/crescimento, modelo Johnson - Mehl - Avrami - Erofeev - Kolgomorov (JMAEK). A presença de ligantes orgânicos influência de forma diferente na decomposição térmica no nitrato de níquel com formação de resíduos favorecendo ou não a formação de Ni0, NiO ou NiWO4; em complemento podem proteger ou favorecer a oxidação de WC por oxigênio residual. / Abstract: Not available. / Mestre

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:29:08Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2007-07-13Bitstream added on 2014-06-13T19:17:24Z : No. of bitstreams: 1 sousa_wr_me_araiq.pdf: 1471121 bytes, checksum: 02a8f19f5f1305b98fe374ef6264bb94 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / O presente trabalho consiste na avaliação dos parâmetros cinéticos (E, A, f(a)) relativo à decomposição térmica do nitrato de níquel hexahidratado isolado e em presença de carbeto de tungstênio, de grafite, e de carbeto de tungstênio mais grafite, a partir da utilização de métodos não isotérmicos na avaliação de dados obtidos por análise termogravimétrica (TG). Identificação dos resíduos de decomposição térmica de nitrato de níquel e de suas misturas com ligantes orgânicos (ácido oxálico, ácido cítrico, ácido etileno diaminotetraacético (EDTA), ácido ascórbico e sacarose) em suporte de alumina e em presença de carbeto de tungstênio, de grafite, e de carbeto de tungstênio mais grafite, através de cálculos com dados e comportamento térmico obtidos das curvas TG sob atmosfera inerte e por análise de difração de raios - X (método do pó). Os resultados mostram que para a decomposição do nitrato de níquel puro e em presença de WC (carbeto de tungstênio), grafite, WC e grafite o modelo cinético que melhor se aplica em toda extensão é o modelo ESTÁK - BERGGREN ou autocalitico (SB), porém até aproximadamente 50% o processo pode ser governado por nucleação/crescimento, modelo Johnson - Mehl - Avrami - Erofeev - Kolgomorov (JMAEK). A presença de ligantes orgânicos influência de forma diferente na decomposição térmica no nitrato de níquel com formação de resíduos favorecendo ou não a formação de Ni0, NiO ou NiWO4; em complemento podem proteger ou favorecer a oxidação de WC por oxigênio residual. / Not available.

A adrenoleucodistrofia ligada ao X (X-ALD) é a doença peroxissomal mais freqüente, com uma incidência de 1:20.000 homens na população geral, sendo identificada em todos os grupos étnicos. O gene envolvido na X-ALD é o gene ABCD1 (ATP-Binding Cassette transporter subfamily D member 1), que codifica uma proteína de membrana peroxissomal, ALDP. Mutações nesse gene são relacionadas ao acúmulo de ácidos graxos de cadeia muito longa (very long chain fatty acids – VLCFA) em todos os tecidos e fluidos corporais, especialmente no sistema nervoso e glândulas adrenais. Até o momento, mais de 1200 mutações já foram descritas neste gene. Três fenótipos principais são claramente identificados entre homens afetados: a forma cerebral (CALD), caracterizada por resposta inflamatória no SNC, a forma não inflamatória, AMN e a insuficiência adrenal isolada, também chamada de Addison-only. Não há correlação entre o tipo de mutação e o fenótipo clínico e uma possível explicação para essa alta variabilidade fenotípica poderia ser a ação de fatores ambientais e genes modificadores. Nesta tese está descrita, provavelmente, a primeira série de casos de pacientes sul-americanos com X-ALD. Foram avaliados aspectos moleculares da X-ALD em uma série de 38 famílias procedentes desde a Argentina até o Amazonas, relacionando-os com dados epidemiológicos e com a avaliação da taxa de sensibilidade e especificidade da análise de VLCFA em mulheres; e foi realizada a busca por potenciais genes modificadores que atuem, por CNV, na variabilidade fenotípica da X-ALD. Encontraram-se 36 mutações diferentes: apenas uma delas recorreu em 3 famílias. Doze destas mutações foram novas: a sua morbidade foi sustentada principalmente pelos graves rearranjos ou códons de parada prematuros por elas produzidos (p.Pro623Leu, p.Glu577X, p.Tyr33_Pro34fsX34, p.Arg538fs, p.Ala232fsX64, p.Trp137fsX57, p.Leu628Glu, p.Ile481Phe, p.Ala95fsX11, p.Gln55X, p.Arg401Gly e p.Ser358fsX42). Quatro situações (ou 10% da série) foram documentadas como mutações de novo. Como era de se esperar, não foi possível determinar nenhuma correlação entre genótipos e fenótipos. Uma das famílias foi identificada a partir de uma menina com CALD e desvio completo da inativação do X. Através da curva de Kaplan-Meyer, descrevemos a idade média de início das três formas principais nos homens: o início do Addison–only foi em média (IC de 95%) aos 7,4 (5,4-9,4) anos, da CALD, aos 10,9 (9,1-12,7) anos, e da AMN, aos 26,4 (20,3-32,5) anos. Descrevemos também a sobrevida média da CALD como de 24,7 (19,8-29,6) anos. Na presente série, 54 dos 87 afetados (ou 62%) apresentavam o fenótipo CALD, uma taxa maior do que a descrita na literatura (de 45 a 57%). Procuramos alguma evidência que vinculasse esse aparente excesso de formas desmielinizantes com a latitude de origem dos casos, à semelhança da esclerose múltipla: nossos resultados foram negativos. Em um subgrupo de famílias foi possível comparar o status genético final de 50 mulheres (heterozigotas versus normais) decorrente da investigação molecular, com os diagnósticos prévios levantados pela investigação bioquímica dos VLCFA. Encontramos uma elevada taxa de casos VLCFA falso-negativos, de 72,5%, muito maior do que a descrita na literatura (20%) e encontramos também dois casos de mulheres com VLCFA falso-positivos. Concluímos que o uso dos VLCFA deve ser evitado no aconselhamento genético. Finalmente, voltamos aos hemizigotos, em busca de genes candidatos a modificadores de fenótipos, através da associação dos mesmos com específicas variações no número de cópias (copy number variation - CNV) em 29 genes selecionados por seu papel na inflamação, metabolismo dos lipídios ou regeneração do sistema nervoso. A estratégia foi investigar CNVs destes genes através da técnica da Multiple Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA) em um grupo de 85 pacientes espanhóis e brasileiros: 39 com AMN e 46 com CALD. Conseguimos identificar CNVs em nove destes genes. Interações potenciais entre estes genes foram inferidas a partir da ferramenta da web Search Tool for the Retrieval of Interacting Genes/Proteins (STRING) versão 9. A análise das redes criadas identificou três nódulos principais, com a POMC (Proopiomelanocortina) sendo a proteína central. Nós então sugerimos estes genes e a própria POMC como genes candidatos a modificadores do fenótipo X-ALD. / The X-ALD is the most frequent peroxisomal disease with a pan-ethnic incidence of 1:20,000 males in the general population. The gene involved in X-ALD is the ABCD1, which encodes a protein of the peroxisomal membrane, ALDP. Mutations in this gene are related to the accumulation of VLCFA in all tissues and body fluids, especially in the nervous system and adrenal glands. To date, more than 1200 mutations have been described in the gene. Three phenotypes are clearly identified among affected men: the cerebral form (CALD), characterized by inflammation in the CNS, the non-inflammatory form, adrenomyeloneuropathy (AMN), and Addison-only. There is no genotype-phenotype correlation, in spite of the high phenotypic variability observed in affected relatives. This thesis probably describes the first case series of South American patients with X-ALD. We have evaluated the molecular features of X-ALD, correlating them with epidemiological data in a series of 38 South American families. We have also evaluated the sensitivity and specificity of VLCFA in women, and have searched potential modifier genes that may act by CNV in the male phenotypic variability of X-ALD. We found 36 different mutations, only one recurring in three families. Twelve were new mutations: its morbidity was sustained mainly by major rearrangements or stop codons produced by them (p.Pro623Leu, p.Glu577X, p.Tyr33_Pro34fsX34, p.Arg538fs, p.Ala232fsX64, p.Trp137fsX57, p.Leu628Glu, p.Ile481Phe, p.Ala95fsX11, p.Gln55X, p.Arg401Gly and p.Ser358fsX42). Four (or 10% of the series) were documented as de novo mutations. As was expected, no genotype-phenotype correlation was found. One family was identified from a girl with CALD and complete deviation of X inactivation. By Kaplan-Meyer analysis, we have described the onset of the three main forms in men: the mean (95% CI) age at onset of Addison-only was 7.4 (5.4 - 9.4) years, of CALD, 10.9 (9.1 - 12.7) years, and of AMN, 26.4 (20.3 - 32.5) years. We have also estimated the survival of CALD as 24.7 (19.8 to 29.6) years. In this series, 54 of the 87 affected male (or 62%) had the phenotype CALD, a rate higher than that described in the literature (45-57%). We look for any evidence that relates the apparent excess of demyelinating forms with latitude of origin of cases, like multiple sclerosis: the results were negative. In a subgroup of families, the molecular analyses allowed us to compare the genetic status of 50 women (heterozygous versus normal) with the previous biochemical diagnoses raised up by VLCFA. A high rate of false negative VLCFA was disclosed, of 72.5%, significantly greater than the 20% described in literature. We have also found two false positives VLCFA results in females. We conclude that the use of VLCFA should be avoided in genetic counseling. Finally, we turned to hemizygotes, in search of candidate genes that could modify the X-ALD phenotype, chosen by for their role in inflammation, lipid metabolism or in the regeneration of the nervous system. The strategy was to investigate CNVs of these genes through the technique of Multiple Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA) in a group of 85 Spanish and Brazilian patients: 39 with AMN and 46 with CALD. We have identified nine CNVs in these genes. Potential interactions between these genes were inferred from the tool Web Search Tool for the Retrieval of Interacting Genes / Proteins (STRING) version 9. The analysis of network nodes identified three key created, with POMC (proopiomelanocortin) being the core protein. We then suggested they own and POMC genes as candidate genes modifying the phenotype of X-ALD.

A adrenoleucodistrofia ligada ao X (X-ALD) é a doença peroxissomal mais freqüente, com uma incidência de 1:20.000 homens na população geral, sendo identificada em todos os grupos étnicos. O gene envolvido na X-ALD é o gene ABCD1 (ATP-Binding Cassette transporter subfamily D member 1), que codifica uma proteína de membrana peroxissomal, ALDP. Mutações nesse gene são relacionadas ao acúmulo de ácidos graxos de cadeia muito longa (very long chain fatty acids – VLCFA) em todos os tecidos e fluidos corporais, especialmente no sistema nervoso e glândulas adrenais. Até o momento, mais de 1200 mutações já foram descritas neste gene. Três fenótipos principais são claramente identificados entre homens afetados: a forma cerebral (CALD), caracterizada por resposta inflamatória no SNC, a forma não inflamatória, AMN e a insuficiência adrenal isolada, também chamada de Addison-only. Não há correlação entre o tipo de mutação e o fenótipo clínico e uma possível explicação para essa alta variabilidade fenotípica poderia ser a ação de fatores ambientais e genes modificadores. Nesta tese está descrita, provavelmente, a primeira série de casos de pacientes sul-americanos com X-ALD. Foram avaliados aspectos moleculares da X-ALD em uma série de 38 famílias procedentes desde a Argentina até o Amazonas, relacionando-os com dados epidemiológicos e com a avaliação da taxa de sensibilidade e especificidade da análise de VLCFA em mulheres; e foi realizada a busca por potenciais genes modificadores que atuem, por CNV, na variabilidade fenotípica da X-ALD. Encontraram-se 36 mutações diferentes: apenas uma delas recorreu em 3 famílias. Doze destas mutações foram novas: a sua morbidade foi sustentada principalmente pelos graves rearranjos ou códons de parada prematuros por elas produzidos (p.Pro623Leu, p.Glu577X, p.Tyr33_Pro34fsX34, p.Arg538fs, p.Ala232fsX64, p.Trp137fsX57, p.Leu628Glu, p.Ile481Phe, p.Ala95fsX11, p.Gln55X, p.Arg401Gly e p.Ser358fsX42). Quatro situações (ou 10% da série) foram documentadas como mutações de novo. Como era de se esperar, não foi possível determinar nenhuma correlação entre genótipos e fenótipos. Uma das famílias foi identificada a partir de uma menina com CALD e desvio completo da inativação do X. Através da curva de Kaplan-Meyer, descrevemos a idade média de início das três formas principais nos homens: o início do Addison–only foi em média (IC de 95%) aos 7,4 (5,4-9,4) anos, da CALD, aos 10,9 (9,1-12,7) anos, e da AMN, aos 26,4 (20,3-32,5) anos. Descrevemos também a sobrevida média da CALD como de 24,7 (19,8-29,6) anos. Na presente série, 54 dos 87 afetados (ou 62%) apresentavam o fenótipo CALD, uma taxa maior do que a descrita na literatura (de 45 a 57%). Procuramos alguma evidência que vinculasse esse aparente excesso de formas desmielinizantes com a latitude de origem dos casos, à semelhança da esclerose múltipla: nossos resultados foram negativos. Em um subgrupo de famílias foi possível comparar o status genético final de 50 mulheres (heterozigotas versus normais) decorrente da investigação molecular, com os diagnósticos prévios levantados pela investigação bioquímica dos VLCFA. Encontramos uma elevada taxa de casos VLCFA falso-negativos, de 72,5%, muito maior do que a descrita na literatura (20%) e encontramos também dois casos de mulheres com VLCFA falso-positivos. Concluímos que o uso dos VLCFA deve ser evitado no aconselhamento genético. Finalmente, voltamos aos hemizigotos, em busca de genes candidatos a modificadores de fenótipos, através da associação dos mesmos com específicas variações no número de cópias (copy number variation - CNV) em 29 genes selecionados por seu papel na inflamação, metabolismo dos lipídios ou regeneração do sistema nervoso. A estratégia foi investigar CNVs destes genes através da técnica da Multiple Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA) em um grupo de 85 pacientes espanhóis e brasileiros: 39 com AMN e 46 com CALD. Conseguimos identificar CNVs em nove destes genes. Interações potenciais entre estes genes foram inferidas a partir da ferramenta da web Search Tool for the Retrieval of Interacting Genes/Proteins (STRING) versão 9. A análise das redes criadas identificou três nódulos principais, com a POMC (Proopiomelanocortina) sendo a proteína central. Nós então sugerimos estes genes e a própria POMC como genes candidatos a modificadores do fenótipo X-ALD. / The X-ALD is the most frequent peroxisomal disease with a pan-ethnic incidence of 1:20,000 males in the general population. The gene involved in X-ALD is the ABCD1, which encodes a protein of the peroxisomal membrane, ALDP. Mutations in this gene are related to the accumulation of VLCFA in all tissues and body fluids, especially in the nervous system and adrenal glands. To date, more than 1200 mutations have been described in the gene. Three phenotypes are clearly identified among affected men: the cerebral form (CALD), characterized by inflammation in the CNS, the non-inflammatory form, adrenomyeloneuropathy (AMN), and Addison-only. There is no genotype-phenotype correlation, in spite of the high phenotypic variability observed in affected relatives. This thesis probably describes the first case series of South American patients with X-ALD. We have evaluated the molecular features of X-ALD, correlating them with epidemiological data in a series of 38 South American families. We have also evaluated the sensitivity and specificity of VLCFA in women, and have searched potential modifier genes that may act by CNV in the male phenotypic variability of X-ALD. We found 36 different mutations, only one recurring in three families. Twelve were new mutations: its morbidity was sustained mainly by major rearrangements or stop codons produced by them (p.Pro623Leu, p.Glu577X, p.Tyr33_Pro34fsX34, p.Arg538fs, p.Ala232fsX64, p.Trp137fsX57, p.Leu628Glu, p.Ile481Phe, p.Ala95fsX11, p.Gln55X, p.Arg401Gly and p.Ser358fsX42). Four (or 10% of the series) were documented as de novo mutations. As was expected, no genotype-phenotype correlation was found. One family was identified from a girl with CALD and complete deviation of X inactivation. By Kaplan-Meyer analysis, we have described the onset of the three main forms in men: the mean (95% CI) age at onset of Addison-only was 7.4 (5.4 - 9.4) years, of CALD, 10.9 (9.1 - 12.7) years, and of AMN, 26.4 (20.3 - 32.5) years. We have also estimated the survival of CALD as 24.7 (19.8 to 29.6) years. In this series, 54 of the 87 affected male (or 62%) had the phenotype CALD, a rate higher than that described in the literature (45-57%). We look for any evidence that relates the apparent excess of demyelinating forms with latitude of origin of cases, like multiple sclerosis: the results were negative. In a subgroup of families, the molecular analyses allowed us to compare the genetic status of 50 women (heterozygous versus normal) with the previous biochemical diagnoses raised up by VLCFA. A high rate of false negative VLCFA was disclosed, of 72.5%, significantly greater than the 20% described in literature. We have also found two false positives VLCFA results in females. We conclude that the use of VLCFA should be avoided in genetic counseling. Finally, we turned to hemizygotes, in search of candidate genes that could modify the X-ALD phenotype, chosen by for their role in inflammation, lipid metabolism or in the regeneration of the nervous system. The strategy was to investigate CNVs of these genes through the technique of Multiple Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA) in a group of 85 Spanish and Brazilian patients: 39 with AMN and 46 with CALD. We have identified nine CNVs in these genes. Potential interactions between these genes were inferred from the tool Web Search Tool for the Retrieval of Interacting Genes / Proteins (STRING) version 9. The analysis of network nodes identified three key created, with POMC (proopiomelanocortin) being the core protein. We then suggested they own and POMC genes as candidate genes modifying the phenotype of X-ALD.

A adrenoleucodistrofia ligada ao X (X-ALD) é a doença peroxissomal mais freqüente, com uma incidência de 1:20.000 homens na população geral, sendo identificada em todos os grupos étnicos. O gene envolvido na X-ALD é o gene ABCD1 (ATP-Binding Cassette transporter subfamily D member 1), que codifica uma proteína de membrana peroxissomal, ALDP. Mutações nesse gene são relacionadas ao acúmulo de ácidos graxos de cadeia muito longa (very long chain fatty acids – VLCFA) em todos os tecidos e fluidos corporais, especialmente no sistema nervoso e glândulas adrenais. Até o momento, mais de 1200 mutações já foram descritas neste gene. Três fenótipos principais são claramente identificados entre homens afetados: a forma cerebral (CALD), caracterizada por resposta inflamatória no SNC, a forma não inflamatória, AMN e a insuficiência adrenal isolada, também chamada de Addison-only. Não há correlação entre o tipo de mutação e o fenótipo clínico e uma possível explicação para essa alta variabilidade fenotípica poderia ser a ação de fatores ambientais e genes modificadores. Nesta tese está descrita, provavelmente, a primeira série de casos de pacientes sul-americanos com X-ALD. Foram avaliados aspectos moleculares da X-ALD em uma série de 38 famílias procedentes desde a Argentina até o Amazonas, relacionando-os com dados epidemiológicos e com a avaliação da taxa de sensibilidade e especificidade da análise de VLCFA em mulheres; e foi realizada a busca por potenciais genes modificadores que atuem, por CNV, na variabilidade fenotípica da X-ALD. Encontraram-se 36 mutações diferentes: apenas uma delas recorreu em 3 famílias. Doze destas mutações foram novas: a sua morbidade foi sustentada principalmente pelos graves rearranjos ou códons de parada prematuros por elas produzidos (p.Pro623Leu, p.Glu577X, p.Tyr33_Pro34fsX34, p.Arg538fs, p.Ala232fsX64, p.Trp137fsX57, p.Leu628Glu, p.Ile481Phe, p.Ala95fsX11, p.Gln55X, p.Arg401Gly e p.Ser358fsX42). Quatro situações (ou 10% da série) foram documentadas como mutações de novo. Como era de se esperar, não foi possível determinar nenhuma correlação entre genótipos e fenótipos. Uma das famílias foi identificada a partir de uma menina com CALD e desvio completo da inativação do X. Através da curva de Kaplan-Meyer, descrevemos a idade média de início das três formas principais nos homens: o início do Addison–only foi em média (IC de 95%) aos 7,4 (5,4-9,4) anos, da CALD, aos 10,9 (9,1-12,7) anos, e da AMN, aos 26,4 (20,3-32,5) anos. Descrevemos também a sobrevida média da CALD como de 24,7 (19,8-29,6) anos. Na presente série, 54 dos 87 afetados (ou 62%) apresentavam o fenótipo CALD, uma taxa maior do que a descrita na literatura (de 45 a 57%). Procuramos alguma evidência que vinculasse esse aparente excesso de formas desmielinizantes com a latitude de origem dos casos, à semelhança da esclerose múltipla: nossos resultados foram negativos. Em um subgrupo de famílias foi possível comparar o status genético final de 50 mulheres (heterozigotas versus normais) decorrente da investigação molecular, com os diagnósticos prévios levantados pela investigação bioquímica dos VLCFA. Encontramos uma elevada taxa de casos VLCFA falso-negativos, de 72,5%, muito maior do que a descrita na literatura (20%) e encontramos também dois casos de mulheres com VLCFA falso-positivos. Concluímos que o uso dos VLCFA deve ser evitado no aconselhamento genético. Finalmente, voltamos aos hemizigotos, em busca de genes candidatos a modificadores de fenótipos, através da associação dos mesmos com específicas variações no número de cópias (copy number variation - CNV) em 29 genes selecionados por seu papel na inflamação, metabolismo dos lipídios ou regeneração do sistema nervoso. A estratégia foi investigar CNVs destes genes através da técnica da Multiple Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA) em um grupo de 85 pacientes espanhóis e brasileiros: 39 com AMN e 46 com CALD. Conseguimos identificar CNVs em nove destes genes. Interações potenciais entre estes genes foram inferidas a partir da ferramenta da web Search Tool for the Retrieval of Interacting Genes/Proteins (STRING) versão 9. A análise das redes criadas identificou três nódulos principais, com a POMC (Proopiomelanocortina) sendo a proteína central. Nós então sugerimos estes genes e a própria POMC como genes candidatos a modificadores do fenótipo X-ALD. / The X-ALD is the most frequent peroxisomal disease with a pan-ethnic incidence of 1:20,000 males in the general population. The gene involved in X-ALD is the ABCD1, which encodes a protein of the peroxisomal membrane, ALDP. Mutations in this gene are related to the accumulation of VLCFA in all tissues and body fluids, especially in the nervous system and adrenal glands. To date, more than 1200 mutations have been described in the gene. Three phenotypes are clearly identified among affected men: the cerebral form (CALD), characterized by inflammation in the CNS, the non-inflammatory form, adrenomyeloneuropathy (AMN), and Addison-only. There is no genotype-phenotype correlation, in spite of the high phenotypic variability observed in affected relatives. This thesis probably describes the first case series of South American patients with X-ALD. We have evaluated the molecular features of X-ALD, correlating them with epidemiological data in a series of 38 South American families. We have also evaluated the sensitivity and specificity of VLCFA in women, and have searched potential modifier genes that may act by CNV in the male phenotypic variability of X-ALD. We found 36 different mutations, only one recurring in three families. Twelve were new mutations: its morbidity was sustained mainly by major rearrangements or stop codons produced by them (p.Pro623Leu, p.Glu577X, p.Tyr33_Pro34fsX34, p.Arg538fs, p.Ala232fsX64, p.Trp137fsX57, p.Leu628Glu, p.Ile481Phe, p.Ala95fsX11, p.Gln55X, p.Arg401Gly and p.Ser358fsX42). Four (or 10% of the series) were documented as de novo mutations. As was expected, no genotype-phenotype correlation was found. One family was identified from a girl with CALD and complete deviation of X inactivation. By Kaplan-Meyer analysis, we have described the onset of the three main forms in men: the mean (95% CI) age at onset of Addison-only was 7.4 (5.4 - 9.4) years, of CALD, 10.9 (9.1 - 12.7) years, and of AMN, 26.4 (20.3 - 32.5) years. We have also estimated the survival of CALD as 24.7 (19.8 to 29.6) years. In this series, 54 of the 87 affected male (or 62%) had the phenotype CALD, a rate higher than that described in the literature (45-57%). We look for any evidence that relates the apparent excess of demyelinating forms with latitude of origin of cases, like multiple sclerosis: the results were negative. In a subgroup of families, the molecular analyses allowed us to compare the genetic status of 50 women (heterozygous versus normal) with the previous biochemical diagnoses raised up by VLCFA. A high rate of false negative VLCFA was disclosed, of 72.5%, significantly greater than the 20% described in literature. We have also found two false positives VLCFA results in females. We conclude that the use of VLCFA should be avoided in genetic counseling. Finally, we turned to hemizygotes, in search of candidate genes that could modify the X-ALD phenotype, chosen by for their role in inflammation, lipid metabolism or in the regeneration of the nervous system. The strategy was to investigate CNVs of these genes through the technique of Multiple Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA) in a group of 85 Spanish and Brazilian patients: 39 with AMN and 46 with CALD. We have identified nine CNVs in these genes. Potential interactions between these genes were inferred from the tool Web Search Tool for the Retrieval of Interacting Genes / Proteins (STRING) version 9. The analysis of network nodes identified three key created, with POMC (proopiomelanocortin) being the core protein. We then suggested they own and POMC genes as candidate genes modifying the phenotype of X-ALD.

Autor no autoriza el acceso a texto completo de su documento hasta el 24/3/2020. / Ingeniero Civil Químico / Anualmente, la gran minería chilena genera millones de toneladas de material de desecho denominado relave, disponiéndolos en tranques acondicionados para este propósito. Se espera un aumento progresivo en el volumen de este residuo, puesto que las leyes de los yacimientos son cada vez más bajas. Esto ha motivado al Centro de Investigación JRI (CI-JRI) a fabricar un modificador reológico capaz de disminuir el área de depósito utilizada por los relaves. En el marco de este proyecto, se exhibe la presente memoria, la que tiene como objetivo principal diseñar el proceso de fabricación industrial de los nuevos reactivos y realizar una evaluación técnica - económica de la planta. Se definieron tres casos bases distintos, para abastecer a tres mineras de distintos tamaños. De esta forma se diseñó la planta para tres capacidades diferentes; 1.800 [Ton/año], 10.500 [Ton/año] y 22.800 [Ton/año]. El diseño del sistema productivo contempla una planta ubicada en Calama e instalaciones en faena. Estas últimas tienen el propósito de suministrar dosificadamente el aditivo, incorporándolos al relave durante su espesamiento, transporte o depósito. En relación al capital necesario para tratar 10.500 [Ton/año], se estimaron los costos de inversión y los costos operacionales, tanto para la producción simultánea de todos los aditivos estudiados (planta multiproducto) como para la fabricación individual de estos. En el caso de la planta multiproducto, se estimó una inversión de 60.630 [M USD] (miles de dólares) y un gasto anual de 20.130 [M USD], mientras que en 5 de los 6 aditivos analizados se obtuvieron inversiones entre los 5.330 y 7.550 [M USD] y costos operacionales entre los 1.770 [M USD] y 4.430 [M USD]. Para el último aditivo, se calculó una inversión aproximada de 31.900 [M USD] y un gasto operacional de 8.100 [M USD]. Se realizó una evaluación económica de los casos mencionados anteriormente, obteniéndose el Valor actual Neto de estos. Para la planta multiproducto se calculó un valor de 49.110 [M USD], mientras que para los aditivos individuales se tuvieron cifras entre los 9.270 [M USD] y 12.800 [M USD]. Sólo para el aditivo con el mayor costo operacional y de inversión se tuvieron pérdidas, ya que su Valor Actual Neto fue de -13.680 [M USD]. El análisis de sensibilidad del proyecto mostró que este depende principalmente del costo de materias primas, equipos y traslado de productos, por lo que se recomienda estudiar más a fondo el emplazamiento final de la planta. Finalmente, se sugiere realizar una evaluación ambiental del proyecto, descartar los aditivos con bajo rendimiento y llevar a cabo pruebas a escala piloto con el fin de cuantificar la disminución en la superficie de deposición de relaves.

La presente tesis es el resultado de una interacción de evaluaciones de campo como los resultados de los ensayos del sistema de canteras, pavimento existente, humedad natural, mix de aeronaves que operan y de topografía, así mismo de la traducción de manuales y catálogos, ya que nuestro País está afiliado y se rige por las Normas de la Organización de Aviación Civil Internacional (OACI), por los métodos de diseño de la Federal Aviation Administration (FAA) entidad oficial de la aeronáutica civil en los E.E.U.U. y a las especificaciones técnicas para al construcción de aeropuertos.

Neste trabalho, analiso o fenômeno conhecido como \"uso adverbial do adjetivo\" (ou \"adjetivos adverbiais\"). Tal fenômeno, comum no Português do Brasil (PB), ocorre em sentenças como A Maria falou claro (cf. A Maria falou claramente) e levanta a questão sobre o estatuto categorial do modificador, na medida em que este apresenta forma de adjetivo, mas comportamento de advérbio. Alguns autores afirmam que se trata, de fato, de advérbios: os adjetivos sofrem um processo morfológico chamado de derivação imprópria ou conversão, que consiste na \"transposição de uma palavra de uma classe gramatical para outra\" (Basílio, 2000: 60). Outros autores, como Carnie (2000) e Negrão, Scher e Viotti (2003), sugerem que adjetivos e advérbios constituem uma única categoria gramatical. Um dos argumentos usados pelos autores é o fato de adjetivos e advérbios desempenharem o mesmo papel na sentença: atribuem propriedades aos itens que eles modificam. Essas e outras propostas existentes na literatura têm bons argumentos a seu favor. Contudo, ao olharmos para os dados, todas essas propostas se tornam insatisfatórias, na medida em que nenhuma delas dá conta de explicar os seguintes fatos da língua: em alguns contextos, as formas adverbial e adjetival são possíveis (A Maria falou claro/claramente); em outros contextos, apenas a forma adjetival é possível (A Maria namora firme/*firmemente), e ainda em outros, apenas a forma adverbial (Os soldados resistiram heroicamente/*heróico). A partir de um modelo gerativista do estudo da linguagem, é pertinente investigar não apenas o estatuto categorial dos itens lexicais em questão, mas também o que há na estrutura subjacente dessas sentenças que determina o contexto em que esses itens podem ou não ser utilizados. Seguindo a proposta de Lobato (2005), proponho que os chamados adjetivos adverbiais são, de fato, adjetivos, na medida em que eles modificam um nome implícito na sentença nomeadamente, o objeto cognato relacionado ao verbo, ou um indivíduo denotado pela raiz do verbo, nos termos de Levinson (2006). De fato, os contextos de produtividade das construções com objetos cognatos eventivos (Leung, 2006) são os mesmos contextos de produtividade dos adjetivos adverbiais. Além disso, apesar das aparências, o comportamento dos itens lexicais em questão não é tão adverbial quanto parece: ao contrário dos advérbios, eles não flutuam na sentença, mas têm que ser, obrigatoriamente, adjacentes ao verbo. Outro fator é que, via de regra, eles não podem co-ocorrer com um objeto temático, o que deveria ser possível se esses itens fossem, de fato, adverbiais. / In this work, I analyze the phenomenon known as \"the adverbial use of adjective\" (or \"adverbial adjectives\"). Such phenomenon, common in Brazilian Portuguese (PB), occurs in sentences such as A Maria falou claro (cf. A Maria falou claramente) and raises a question about the categorial status of the modifier, since it presents adjective form, but behaves like an adverb. Some authors say that, in fact, they are adverbs: the adjectives undergo a morphological process called improper derivation or conversion, which consists of the \"shift of a word from a grammatical class to another\" (Basílio, 2006:60). Some other authors, such as Carnie (2000) and Negrão, Scher e Viotti (2003), suggest that adjectives and adverbs belong to an unique grammar category. One of the arguments used by the authors is the fact that adjectives and adverbs carry out the same role in sentence: they attribute properties to the items modified by them. These and other existing suggestions in literature have good arguments on their side. However, when we look at some language data, all these suggestions become unsatisfactory, since none of them can explain the following facts: in some contexts, both the adverbial and adjectival forms is possible (A Maria falou claro/claramente); in other contexts, only the adjectival form is possible (A Maria namora firme/*firmemente), and still in others contexts, only the adverbial form can appear in the sentence (Os soldados resistiram heroicamente/*heróico). Based on a generative model for grammar studies, it is necessary to investigate not only the categorial status of the lexical items in question, but also what there is in the subjacent structure of these sentences, that determines the context in which they can or cannot be used. In this work, I suggest that the adverbial adjectives are, in fact, adjectives, since they can modify either an implicit noun in the sentence, namely, the cognate object related to the verb, or, in Levinson (2006)\'s terms, an individual denoted by the same root as the verb\'s. In fact, the productivity contexts of these constructions with eventive cognate objects (Leung, 2006) are the same productivity contexts where one can find the adverbial adjectives. Besides, the behavior of the lexical items in question is not so adverbial as it looks: differenty from adverbs, they don\'t float in the sentence, but they are, obligatorily, adjacent to the verb. Another important factor is that, generally, they can\'t occur with a thematic object, what should be possible if these items were, in fact, adverbs.

A Síndrome de Marfan (SMF) (OMIM# 154700) é a mais comum das doenças genéticas do tecido conjuntivo Herdada de forma autossômica dominante, ela apresenta incidência de 1 em cada 5.000 indivíduos. Apesar de apresentar grande variabilidade clínica inter e intrafamiliar, o fenótipo da SMF possui penetrância completa, e suas manifestações clínicas afetam primariamente os sistemas esquelético, ocular e cardiovascular. Afim de estudar os mecanismos patogênicos da SMF foi desenvolvido um modelo murino, mgΔneoLoxP, que reproduz as manifestações ósseas, cardiovasculares e pulmonares da síndrome. O modelo foi estabelecido nas linhagens isogênicas 129/Sv e C57BL/6, que apresentam diferenças tanto quanto a idade de acometimento quanto a gravidade das alterações, é possível que as diferenças alélicas existentes entre essas linhagens alterem a manifestação fenotípica, ou seja, que existam genes modificadores para a SMF. Assim, objetivo deste projeto é utilizar este modelo experimental para identificar genes modificadores do fenótipo da SMF e tentar entender melhor a arquitetura genética da síndrome. Ao todo foram gerados 82 animais 129xB6 F2 heterozigotos para o alelo mgΔneoLoxP, a analise de ligação utilizando microssatélites e SNPs nos animais com fenótipos mais extremos mostraram ligação sugestiva do fenótipo ósseo com as regiões compreendidas entre as posições 56 cM e 68 cM do cromossomo 3; e 2 cM e 20 cM do cromossomo X; ligação significativa entre as posições 41cM e 49 cM do cromossomo 6; além de mostrar ligação sugestiva do fenótipo cardiovascular do 66 cM ao 70 cM do cromossomo 4; e do 44 cM ao 52 cM do cromossomo 13. Além da variabilidade entre linhagens, os animais 129 apresentam uma grande variabilidade fenotípica interna, o que por se tratar de animais isogênicos causada por fatores aleatórios ou devido a modificações epigenéticas que alterem o nível de expressão de alguns genes e assim o fenótipo. A comparação entre animais 129 leves e graves levou a identificação de 25 genes diferencialmente expressos dos quais 11 apresentavam funções relevantes para a SMF, entretanto foram aferidos os níveis de expressão de 2 destes que não validaram os resultados obtidos devido a uma grande variação observada entre os animais de todos as classes fenotípicas. Também foram identificadas 46 vias que se apresentavam mais frequentes nos conjuntos de genes obtidos entre as duas classes fenotípica de animais heterozigotos contra os animais selvagens. Tanto as vias, quanto os genes identificados através de ligação quanto diferença de expressão mostram uma convergência para as funções dos genes de interesse, sendo que entre eles existem genes já associados com a SMF, controle de ativação de TGF-B e da biogênese das microfibras da matriz extracelular, quanto genes que ainda não foram associados mas são possíveis modificadores do fenótipo, tais como genes envolvidos nos processos de enovelamento e degradação protéico e nos processos de endocitose e exocitose de vesículas, que podem alterar a quantidade de fibrilina-1 truncada disponível e assim o fenótipo / The Marfan syndrome (MFS) (OMIM # 154700) is the most common genetic disorder of the connective tissue and is inherited in a autosomal dominant fashion, it has an incidence of 1 in 5,000 individuals. Despite a great clinical variability being one of the \"trademarks\" of the syndrome, the phenotype of the MFS has complete penetrance and its clinical manifestations primarily affect the skeletal, ocular and cardiovascular systems. In order to study the pathogenic mechanisms of MFS was developed a mouse model, named mgΔneoLoxP, which reproduces the skeletal, cardiovascular and pulmonary manifestations of the syndrome. The model was established in inbred mouse strains 129/Sv and C57BL / 6, which phenotypes differ as to age of onset and severity of manifestation. It is possible that allelic differences between these inbred strains alter the phenotyic manifestation of disease, leading to the conclusion that may exist modifier genes involved in the for MFS. This study inteds to use this experimental model to identify phenotype modifier genes of MFS so a better understand the genetic architecture of the syndrome. Altogether, 82 129xB6 F2 heterozygous animals were generated so that a linkage analysis using microsatellite and SNP could be conducted. The linkage analysis using a selective genotyping procedure showed a suggestive linkage of the skeletal phenotype with regions included between positions 56 cM and 68 cM on chromosome 3, and 2 cM and 20 cM on chromosome X; and a significant linkage between positions 41cM and 49 cM on chromosome 6; also showing suggestive linkage of the cardiovascular phenotype from 66 cM to 70 cM on chromosome 4, and 44 cM to 52 cM on chromosome 13. Besides the variability between strains, 129 animals have a wide inner strain phenotypic variability, which in the case of isogenic animals should be caused by random factors or due to epigenetic modifications that may alter the expression level some genes and thus the phenotype. The comparison between animals of the 129 strain with mild and severe alterations led to the identification of 25 differentially expressed genes of which 11 showed relevant functions to the MFS, however it was only possible to measure the expression levels of two genes using real-time PCR, although those did not validate the results obtained from the expression microarray due to a large expression variation in all phenotypic classes. It was also identified 46 pathways that were more frequent in the gene lists obtained from the comparison between the two phenotypic classes of heterozygous animals against 129 wildtype animals. There is a similarity in the function of genes or pathways of interest found in pathways analysis and genes identified, either by differential expression or linkage analisys, and among them there genes already associated with the MFS, such as in the control activity of TGF-B and biogenesis of microfibers in the extracellular matrix, as also genes that were not associated with MFS but are possible phenotype modifier genes, such as genes involved in protein folding and degradation processes and of endocytosis and exocytosis processes of vesicle, which can change the amount of truncated fibrillin-1 available and thus the phenotype