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Pin1 is an enzyme central to cell signaling pathways because it catalyzes the cis–trans isomerization of the peptide ω-bond in phosphorylated serine/threonine-proline motifs in many proteins. This regulatory function makes Pin1 a drug target in the treatment of various diseases. The effects of phosphorylation on Pin1 substrates and the basis for Pin1 recognition are not well understood. The conformational consequences of phosphorylation on Pin1 substrate analogues and the mechanism of recognition by the catalytic domain of Pin1 were determined using molecular dynamics simulations. Phosphorylation perturbs the backbone conformational space of Pin1 substrate analogues. It is also shown that Pin1 recognizes specific conformations of its substrate by conformational selection. Dynamical correlated motions in the free Pin1 enzyme are present in the enzyme of the enzyme–substrate complex when the substrate is in the transition state configuration. This suggests that these motions play a significant role during catalysis. These results provide a detailed mechanistic understanding of Pin1 substrate recognition that can be exploited for drug design purposes and further our understanding of the subtleties of post-translational phosphorylation and cis–trans isomerization. Results from accelerated molecular dynamics simulations indicate that catalysis occurs along a restricted path of the backbone configuration of the substrate, selecting specific subpopulations of the conformational space of the substrate in the active site of Pin1. The simulations show that the enzyme–substrate interactions are coupled to the state of the prolyl peptide bond during catalysis. The transition-state configuration of the substrate binds better than the cis and trans states to the catalytic domain of Pin1. This suggests that Pin1 catalyzes its substrate by noncovalently stabilizing the transition state. These results suggest an atomistic detail understanding of the catalytic mechanism of Pin1 that is necessary for the design of novel inhibitors and the treatment of several diseases. Additionally, a set of constant force biased molecular dynamics simulations are presented to explore the kinetic properties of a Pin1 substrate and its unphosphorylated analogue. The simulations indicate that the phosphorylated Pin1 substrate isomerizes slower than the unphosphorylated analogue. This is due to the lower diffusion constant for the phosphorylated Pin1 substrate.

Ce mémoire est consacré à la conception et la caractérisation de molécules, matériaux et dispositifs électroniques commutables incorporant le système photochrome diméthyldihydropyrène (DHP) / cyclophanediène (CPD). La première partie est dédiée à la synthèse et à la caractérisation de photochromes originaux basés sur l'unité diméthyldihydropyrène. En particulier, la modification chimique de ce motif par des groupements électroattracteurs de type pyridinium induit une nette amélioration des cinétiques de conversion photoinduites tout en constituant une unité aisément fonctionnalisable. Dans une seconde partie, le motif photochrome est associé à des complexes métalliques dérivés du ligand terpyridine qui confèrent des propriétés rédox à l'architecture moléculaire. Ces assemblages sont mis en œuvre pour la conception de films minces organisés obtenus par auto-assemblage de métallopolymères sur des surfaces solides. Les complexes et les films étudiés possèdent des propriétés photochromes et une activité rédox particulièrement prometteuses pour la conception de matériaux et dispositifs moléculaires multicommutables. Enfin, nous présentons l'étude de la conductance des isomères DHP et CPD. Un dispositif électronique à molécule unique a ainsi été mis en œuvre en utilisant le motif photochrome fonctionnalisé par deux unités pyridine, utilisées comme fonctions d'ancrage dans le dispositif. Il apparaît que l'isomère DHP possède une conductance d'environ quatre ordres de grandeur supérieurs à celle de l'isomère CPD correspondant. Ces deux états peuvent être commutés de manière très reproductible par application de stimulus optiques et thermiques. / This thesis is devoted to the design and characterization of switchable molecular systems (molecules, materials and electronic devices) incorporating the dimethyldihydropyrene / cyclophanediene (DHP/CPD) photochromic couple. The first part deals with the synthesis and characterization of original photochromic molecules based on the dimethyldihydropyrene unit. In particular, the chemical functionalisation of these molecular systems with electron-withdrawal pyridinium groups leads to an improvement of the kinetics of photo-induced conversion while providing an easily functionalizable unit, for example with metal cations complexing units. In the second part, the photochromic core is covalently linked with metal complexes based on terpyridine derivatives, conferring redox-active properties to the molecular architecture. These assemblies are applied for the design of organized thin films obtained by self-assembly of metallopolymers on solid surfaces. The model complexes and films display photochromic properties and redox activity particularly promising for the design of responsive materials and molecular devices. Finally, we present the study of the conductance of the isomers DHP and CPD. A single molecule electronic device in which individual molecules are utilized as active electronic components has been implemented using the photochromic group functionalized with two pyridine units, used as anchoring functions. It appears that the DHP isomer has a conductance of about four orders of magnitude higher than the corresponding isomer CPD. These two states can be switched very reproducibly and reversibly upon application of optical and thermal stimulus.

Les interrupteurs moléculaires sont des composés capables de commuterréversiblement entre deux ou plusieurs états stables en réponse à un stimulusextérieur. Lʼobjectif de la thèse est la conception dʼinterrupteurs moléculairesprésentant des contrastes optiques non-linéaires (ONL) et la mise évidence desparamètres structuraux et électroniques menant à dʼimportants contrastes depremière hyperpolarisabilité (β) via une approche multidisciplinaire qui combine lasynthèse de nouveaux composés, la caractérisation de leurs réponses optiqueslinéaires et non-linéaires par spectroscopie dʼabsorption UV-visible et par diffusionhyper-Rayleigh et lʼutilisation des méthodes de la chimie théorique afin de prédire etdʼinterpréter les propriétés moléculaires. Ces phénomènes de commutationsréversibles et les changements de propriétés qui les accompagnent présentent denombreux intérêts, tant technologiques comme lʼélaboration dʼordinateursmoléculaires quʼau niveau des organismes vivants où de nombreuses fonctionsbiologiques sont basées sur un phénomène de commutation. Les principaux résultatsde nos travaux se situent au niveau de lʼinterprétation des réponses ONL et de leurscontrastes en fonction de la nature, de la position et du caractère donneur/accepteurdes substituants présents sur le squelette des interrupteurs moléculaires. / Molecular switches are compounds presenting the ability to commutereversibly between two or more states in response to external stimuli. The goal of thework is the design of molecular switches exhibiting contrasts of their second-ordernonlinear optical (NLO) properties and the highlight of the structural and electronicparameters leading to large contrasts of first hyperpolarizability (β) via amultidisciplinary approach combining the synthesis of new compounds, thecharacterization of their linear (by UV-Visible absorption spectroscopy) and nonlinearoptical properties (by hyper Rayleigh scattering), and the theoretical simulations inorder to predict and interpret molecular properties. These reversible switchingprocesses and the resulting variations of molecular properties have many interests intechnological area such as the development of molecular computers or in lifesciences since many biological functions are based on commutation mechanisms.The major results of our investigations are the interpretation of the NLO responsesand contrasts as a function of the nature, the positioning, and the donor/acceptorcharacter of the substituents.

Künstliche molekulare Schalter, wie beispielsweise Azobenzole, Diarylethene, Fulgide, Stilbene oder Spiropyrane wurden in den letzten Jahren intensiv erforscht, da sie zur Datenspeicherung, in selbstheilenden Materialien, molekularer Elektronik, Energiespeichern und mikromechanischen Anwendungen eingesetzt werden können. Eine der größten Herausforderungen im Forschungsfeld der molekularen Schalter ist die Frage, wie die Photoreaktion isolierter Moleküle in eine kontrollierte Photoreaktion wohldefinierter supramolekularer Systeme, wie z.B. organischer Dünnfilme oder 3D Nanostrukturen, übersetzt werden kann. Die Integration molekularer Schalter, beispielsweise von Azobenzolen, in supramolekulare Anordnungen kann zu emergenten Phänomenen wie kooperativem Schaltverhalten führen. Kooperatives Schalten bedeutet, dass die energetische Landschaft und daher auch die Isomerisationskinetik eines einzelnen molekularen Schalters von den isomerischen Zuständen benachbarter Schalter beeinflusst werden. Kooperatives Schaltverhalten, oder überhaupt Schaltbarkeit in geordneten Ensembles molekularer Schalter auf Oberflächen bewusst zu erzeugen hat sich allerdings aufgrund von sterischer Behinderung oder Delokalisierung angeregter Zustände als schwierig herausgestellt. Deshalb wäre ein besseres Verständnis der Voraussetzungen für Schaltbarkeit und kooperatives Verhalten molekularer Schalter in supramolekularen Systemen ein großer Schritt in Hinblick auf die Entwicklung von Bauelementen, die auf der gemeinsamen Bewegung molekularer Schalter basieren. Die in dieser Arbeit erzielten Resultate gewähren neue Einblicke in das Verhältnis zwischen der Photoisomerisierung einzelner Azobenzole und der Photoreaktion supramolekularer Systeme, was dabei helfen wird, neuartige und optimierte stimulireaktive Materialien zu entwickeln. / Synthetic molecular switches, such as azobenzenes, diarylethenes, fulgides, stilbenes or spiropyranes, have been intensively investigated in recent times because of their possible use in data storage, self-healing materials, molecular electronics, energy and information storage and optomechanics. One of the biggest challenges in the research field of molecular switches is the translation of the photoresponse of isolated molecules into a controlled photoresponse of well-defined supramolecular systems, such as organic thin films or functional nanostructures. The main focus of this thesis lies on the photoisomerization of multi-azobenzene compounds in different structural environments. Incorporation of molecular switches, for example azobenzene, into supramolecular assemblies can lead to emergent phenomena like cooperative switching behavior. Cooperative switching means that the energetic landscape and thus also the isomerization kinetics of a single molecular switch is influenced by the isomeric state of adjacent switches. However, it has proven difficult to establish cooperative switching behavior or even switching functionality at all in ordered ensembles of molecular switches on surfaces due to steric hindrance or delocalisation of excited states. Therefore, understanding the prerequisites for switching functionality and cooperative behavior of molecular switches in supramolecular assemblies is a crucial step towards the development of devices that make use of concerted motion of molecular switches. This thesis yields unprecedented insight into the relation between the photoisomerization of isolated azobenzenes and the photoresponse of supramolecular systems, which will ultimately help to build novel and optimized stimuli-responsive materials.

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Les switches multimodulables sont des systèmes qui, sous l'action d'un ou de plusieurs stimuli extérieurs, donnent naissance à un ensemble d'états aux propriétés physico-chimiques différentes. Au cours de cette thèse, plusieurs voies de synthèse permettant l'obtention d'une nouvelle famille de biphotochromes organiques constitués d'un dithiényléthène relié à une indolino[2,1-b]oxazolidine ont été mises au point. Les dithiényléthènes préparés présentent d'excellentes performances photochromiques et s'interconvertissent de façon réversible entre deux états stables thermiquement. Les 10-styryl-indolino[2,1-b]oxazolidines sont des molécules acidochromiques et doublement photochromiques par ouverture du cycle oxazolidine ou isomérisation de la double liaison. Ce système moléculaire compte jusqu'à huit états multicolores aux propriétés physico-chimiques différentes, accessibles par irradiations lumineuses et variation de l'acidité. Les propriétés ont été étudiées en solution et en matrice polymère, tous les états des biphotochromes étant caractérisés par spectroscopie d'absorption électronique et RMN. Cette thèse a été l'occasion de développer le premier système multimodulable incorporant huit états différents au sein d'une même molécule. / Multi-addressable switches are systems that give rise to a set of states with different physical-chemical properties upon the effect at least one external stimulus. During this thesis, several synthetic routes to a new family of organic biphotochromes composed of a dithienylethene linked to an indolino[2,1-b]oxazolidine have been developed. Synthesized dithienylethenes exhibit excellent photochromic properties and can be reversibly photoswitched between two thermally stable states. 10-styryl-indolino[2,1-b]oxazolidines are acidochromic molecules and photochromic by opening of the oxazolidine ring or cis/trans isomerization of the double bond. This molecular system exhibits up to eight multicoloured states with different physical-chemical properties, interchangeable by different sequences of light irradiation and pH variation steps. Properties were studied in solution and in a polymer matrix and all biphotochromes states have been characterised by electronic absorption spectroscopy and NMR. Additionally, the first multi-addressable system incorporating eight different states within the same molecule is described.

Zirkadiane Rhythmen haben sich in allen Lebensbereichen aufgrund täglicher Wechselwirkungen zwischen internen Zeitgebern und Umweltreizen entwickelt. Molekulare Oszillatoren bestehen aus einer Transkriptions-Translations-Rückkopplungsschleife (TTFL), die selbsterregte Rhythmen ermöglicht. Eine verzögerte negative Rückkopplungsschleife ist zentral für dieses genregulatorische Netzwerk. Die Theorie sagt voraus, dass selbsterregte Oszillationen robuste Verzögerungen und Nichtlinearitäten (Ultrasensitivität) erfordern. Wir untersuchen die zirkadianen Rhythmen in dem filamentösen Pilz Neurospora crassa, um die zugrundeliegenden Uhrmechanismen zu studieren. Seine TTFL umfasst den aktivierenden White Collar Complex (WCC) und den hemmenden FFCKomplex, der aus FRQ (Frequency), FRH (FRQ-interacting RNA Helicase) und CK1a (Caseinkinase 1a) besteht. Darüber hinaus gibt es mehrere Phosphorylierungsstellen auf FRQ (~100) und WCC (~ 95). FRQ wird durch CK1a phosphoryliert. Während wir die zeitliche Dynamik dieser Proteine erforschen, untersuchen wir: 1) wie multiple, langsame und zufällige Phosphorylierungen die Verzögerung und Nichtlinearität in der negativen Rückkopplungsschleife bestimmen. 2) wie Grenzzyklus-Oszillationen entstehen und wie molekulare Schalter selbsterregte Rhythmen unterstützen. In der ersten Veröffentlichung simulieren wir FRQ-Multisite-Phosphorylierungen mit Hilfe gewöhnlicher Differentialgleichungen. Das Modell zeigt zeitliche und stationäre Schalter für die freie Kinase und das phosphorylierte Protein. In der zweiten Veröffentlichung haben wir ein mathematisches Modell von 10 Variablen mit 26 Parametern entwickelt. Unser Modell offenbarte einen Wechsel zwischen WC1-induzierter Transkription und FFC-unterstützter Inaktivierung von WC1. Zusammenfassend wurde die Kernuhr von Neurospora untersucht und dabei die Mechanismen, die den molekularen Schaltern zugrunde liegen, aufgedeckt. / Circadian rhythms have evolved across the kingdoms of life due to daily interactions between internal timing and environmental cues. Molecular oscillators consist of a transcription-translation feedback loop (TTFL) allowing self-sustained rhythms. A delayed negative feedback loop is central to this gene regulatory network. Theory predicts that self-sustained oscillations require robust delays and nonlinearities (ultrasensitivity). We study the circadian rhythms in the filamentous fungi Neurospora crassa to investigate the underlying clock mechanisms. Its TTFL includes the activator White Collar Complex (WCC) (heterodimer of WC1 and WC2) and the inhibitory FFC complex, which is made of FRQ (Frequency protein), FRH (Frequency interacting RNA Helicase) and CK1a (Casein kinase 1a). Moreover, there are multiple phosphorylation sites on FRQ (~ 100) and WCC (~ 95). FRQ is phosphorylated by CK1a. While exploring the temporal dynamics of these proteins, we investigate: 1) how multiple, slow and random phosphorylations govern delay and nonlinearity in the negative feedback loop. 2) how limit cycle oscillations arise and how molecular switches support selfsustained rhythms. In the first publication, we simulate FRQ multisite phosphorylations using ordinary differential equations. The model shows temporal and steady state switches for the free kinase and the phosphorylated protein. In the second publication, we developed a mathematical model of 10 variables with 26 parameters consisting of WC1 and FFC elements in nuclear and cytoplasmic compartments. Control and bifurcation analysis showed that the model produces robust oscillations. Our model revealed a switch between WC1-induced transcription and FFC-assisted inactivation of WC1. Using this model, we also studied possible mechanisms of glucose compensation. In summary, the core clock of Neurospora was examined and mechanisms underlying molecular switches were revealed.

Die molekulare Elektronik setzt sich zum Ziel, passive und aktive Bausteine in integrierten Schaltkreisen auf molekularer Ebene zu realisieren. Dabei ist entscheidend, dass sich der elektrische Leitwert der molekularen Bauelemente hinreichend regulieren lässt. Um zu belegen, dass dies möglich ist, wird in dieser Dissertation die gezielte Leitwertkontrolle einzelner über Nanoelektroden kontaktierter Moleküle nachgewiesen. Die erzielten Ergebnisse ergänzen dabei nahtlos aktuellste Studien. Zum einen werden kontaktierte molekulare Schalter durch Bestrahlung mit Licht einer bestimmten Wellenlänge in-situ von einem nicht-leitenden in einen leitenden Zustand geschaltet, wobei der Einfluss unterschiedlicher Seitengruppen für eine zusätzliche Modifikation des Leitwerts sorgt. Ausschlaggebend ist hierbei die elektronische Anbindung des Moleküls an die Elektroden. Zum anderen werden Molekül-Metall-Komplexe durch die Einbindung eines Übergangsmetallions von einem isolierenden in einen leitenden Zustand versetzt. In diesem Fall lässt sich der leitende Zustand durch die Wahl des Ions innerhalb einer Größenordnung variieren, was eine völlig neue Möglichkeit der Leitwertkontrolle in molekularen Bausteinen darstellt. Das Ion bestimmt dabei sowohl die mechanische Stabilität als auch die elektronische Struktur des Moleküls. Für die Kontaktierung einzelner Moleküle kommt die Technik des mechanisch kontrollierten Bruchkontakts zum Einsatz. So lassen sich feine Goldnanoelektroden herstellen, an die Moleküle anbinden. Um eine präzise Analyse durchzuführen, werden über zwei unabhängige Messstrategien Informationen über das elektrische Transportverhalten sowie über die elektronische Struktur der Moleküle erworben. In dieser Arbeit sind echte Neuentwicklungen auf dem Gebiet der molekularen Elektronik gelungen, die einen wesentlichen Beitrag für die Umsetzung integrierter molekularer Schaltkreise leisten.

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